El papel de las hormonas locales.

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Isabel Juárez Quintero
hace 6 años
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1 Barcelona 21 Marzo 2017 El papel de las hormonas locales. M.J. Cancelo Hidalgo Hospital Universitario de Guadalajara Universidad de Alcalá

2 Vagina Funciones fisiológicas limitadas Problemas Funcionales Problemas Orgánicos Síntomas Sexualidad. Disfunción sexual por dolor Calidad de vida percibida Nelson HD. Lancet. 2008;371(9614):760-7

3 Salud vulvovaginal Mantenimiento ecosistema y otros mecanismos defensa Falta de síntomas y signos de enfermedad Es>mulo estrogénico

4 Funciones de los estrógenos Histológicos Funcionales Estrógenos Epitelio Glucógeno ph Microbiota

5 Cambios histológicos Efectos sistémicos Es>mulo estrogénico Efectos locales Asulares Modificaciones citológicas. Aumento parabasales Proliferación de tejido conjuntivo Fragmentación de la elastina Hialinización del colágeno Disminucion de la vasculatización

6 Epitelio. Sintomas Trasudado y secrecion endocervical Histología Vagina

7 Manifestaciones clínicas Síndrome genitourinario de la menopausia Disminución de la lubricación Fisuras, equimosis, ulceraciones Síntomas (ardor, picor, escozor ) Aumento del ph Sobreinfección Disuria. ITUs Sexualidad Calidad de vida

8 N= 768 Situación en España. REVIVE. Inicio de los síntomas S. Palacios, M. J. Cancelo, C. Castelo Branco, P. Llaneza, F. Molero. R. Sanchez Borrego. Climacteric Feb;20(1):55-61

9 Premenopausia. Vulvovaginitis atrófica Ø Postparto y lactancia Ø AHCs Ø AnPestrógenos Medroxiprogesterona Tamoxifeno Danazol Análogos GnRH Ø Radioterapia Ø Quimioterapia Ø Enfermedades autoinmunes Varras. Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24:

superficiales) Aumento flujo vascular. Trasudado.

10 Efecto de los estrógenos Descenso ph vaginal Cambios en la microbiota (aumento lactobacilos) Cambios en la citología (aumento de superficiales) Aumento flujo vascular. Trasudado. Lubricación 19 EC: Mejora de los síntomas Reduce riesgo de ITUs Vejiga hiperacpva Cochrane Reafirmado 2010

11 Efectos adversos. Seguridad Tratadas: Niveles séricos Estradiol Anillo vaginal (7,5 µg) : 5-10 pg/ml Tabletas 10 µg : 3-11 pg/ml ECE Crema 0,3 mg: No cambio No incremento de tromboembolismo venoso No hiperplasia endometrial Lethaby A, Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women Cochrane Database Syst Rev Aug 31;(8):CD

12 Situación en España. REVIVE Interferencia de los síntomas. S. Palacios, M. J. Cancelo, C. Castelo Branco, P. Llaneza, F. Molero. R. Sanchez Borrego. Climacteric Feb;20(1):55-61

13 Objetivo del tratamiento Mejorar los síntomas Recuperar una condición saludable de la vagina Palacios S., Cancelo MJ Prog Obstet Ginecol. 2012;55(8):408

14 Recomendaciones SEGO ü La primera línea de tratamiento serán los hidratantes vaginales (evidencia I-A) I-A ü Si no proporcionan una adecuada mejoría de los síntomas, o ante síntomas moderados-intensos, se utilizarán estrógenos (evidencia I-A) I-A

15 Estrógenos locales Local, mas efecpvo que sistémico (80-90% vs 75%). Asociar local al sistémico Palacios S, Castelo-Branco C, Cancelo MJ. Maturitas. 2005;50(2): Anillo 7,5 µg estradiol diarios de estradiol durante un período de 90 días

Promestrieno Es un dietil-éter de estradiol disponible como crema vaginal. Revisión de estudios: Aumenta el % de células intermedias Valores de ph Efecto totalmente local.

16 Promestrieno Es un dietil-éter de estradiol disponible como crema vaginal. Revisión de estudios: Aumenta el % de células intermedias Valores de ph Efecto totalmente local. No atraviesa capa epitelial Falta de efecto sistémico No modificación de niveles sistémicos de E1y E2, FSH, LH tras su aplicación días dosis diaria de 10 mg. Ni cuando se utiliza dosis 2-9 veces superiores a la recomendada durante dos semanas Ca mama: 10 mg /1 mes: sin cambios en los niveles de sulfato de estrona 40 años de experiencia.. Santos I. Gynecol Endocrinol 2010;26: Del Pup. Anticancer Drugs 2013;24:

Estradiol 25 µg 1988 10 µg 2009 Mecanismo de acción Comprimidos hidrofílicos que se

En contacto con la mucosa vaginal, se forma un gel sobre la superficie Estradiol se

17 Estradiol 25 µg µg 2009 Mecanismo de acción Comprimidos hidrofílicos que se adhieren a la mucosa vaginal Liberación controlada de estrógeno en 24h Comprimido seco En contacto con la mucosa vaginal, se forma un gel sobre la superficie Estradiol se difunde fuera del gel formado Development report Vagifem.Novo Nordisk Inc. Princeton, NJ.

18 Tabletas de Estradiol vaginal 25 µg N=1612 aleatorizadas estradiol 25 µg o placebo, 1vez/ día, 2 semanas, luego 2 veces en semana un año. Score Index. Atrofia vaginal Simunić V, Int J Gynaecol Obstet. 2003;82(2):

19 Notelovitz.Estradiol Absorption. Obstet Gynecol Absorción de estradiol N=58. Durante 12 sem. Concentraciones séricas de estradiol. Semana Concentraciones séricas de estradiol. S µg 10 µg Absorción sistémica baja y estable en el Aempo

Notelovitz.Estradiol Absorption. Obstet Gynecol 2002.

20 Notelovitz.Estradiol Absorption. Obstet Gynecol Resultados clínicos 25 y 10 µg Sin diferencias entre los grupos

21 Tabletas de Estradiol vaginal 25, 10 µg y placebo N= sem. 25 y 10 µg E2 mejoraron sintomas vaginales, descenso de ph y aumento de maduración en epitelio vaginal y uretral

22 Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg Estudio de referencia Duración del tratamiento: 52 semanas Diseño: Doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico, 49 centros en EE.UU y Canadá, grupo paralelo. N= µg 17β-estradiol (E2) 205 Placebo 104 Simon JA et al. Obstetrics & Gynecology 2008; 12(5):

23 Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg Índice de madurez vaginal Placebo 10µg E2 100% 100% * * * * * 80% 60% 80% 60% ** * * * * 40% 40% 20% 20% 0% Baseline (LOC F) Weeks 52 (LOC F) 0% * * * * * Baseline (LOC F) Weeks 52 (LOC F) Parabasales Intermedias Superficiales p<0.001; 10µg estradiol vs. placebo; ** p=0,007; 10µg estradiol vs. placebo LOCF- Last observation carried forward Simon JA et al. Obstetrics & Gynecology 2008; 12(5): 1053

24 Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg ph vaginal Visit Vaginal ph 10µg E2 n=204 (%) Placebo n=102 (%) Baseline < (14%) 9 (9%) (86%) 93 (91%) Week 12 (LOCF) < (72%) 37 (36%) (28%) 65 (64%) Week 52 (LOCF) < (65%) 30 (29%) (35%) 72 (71%) Después de 12 semanas hay una clara diferencia en el numero de pacientes con ph vaginal más acido: en el grupo placebo solo 37 (36%) presentaban ph inferior a 5.5 comparado con las 145 (72%) pacientes tratadas con Vagifem 10µg. Simon JA et al. Obstetrics & Gynecology 2008; 12(5): 1053

25 Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg Grado de salud vaginal 2,5 Mean Score Vaginal Health 2,0 1,5 1,0 0,5 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p< ,0 Baseline (LOCF) 52 (LOCF) Weeks Placebo n 10µg E2 0= no atrófica 1=leve 2= moderada 3= severa Simon JA et al. Obstetrics & Gynecology 2008; 12(5):

Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg Evaluación de la frecuencia de los síntomas más incómodos: sequedad vaginal, molestia vaginal, irritación/prurito vaginal/vulvar, disuria, dispareunia y hemorragia

26 Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg Evaluación de la frecuencia de los síntomas más incómodos: sequedad vaginal, molestia vaginal, irritación/prurito vaginal/vulvar, disuria, dispareunia y hemorragia vaginal asociada a la actividad sexual. Disminución en la media de la puntuación del síntoma más molesto (p=0.003), tendencia en la semana 4, significativo en semana 8. Simon JA et al. Obstetrics & Gynecology 2008; 12 (5):

27 Vagifem 10µg- Estudio Clínico de Eficacia Conclusiones: A las 12 semanas de tratamiento con Vagifem 10µg se produjo una mejoría significativa en: Valor e Índice de Madurez Vaginales, empezando en la semana 2 (p<0.001) ph vaginal, empezando en la semana 2 (p<0.001) Disminución en la media del puntaje del síntoma mas molesto (p=0.003), tendencia en la semana 4, significativo en semana 8. Grado de salud vaginal (p<0.001), empezando en semana 2. Todos estos cambios siguen siendo significativos a la semana 52 Simon 27 JA et al. Obstetrics & Gynecology 2008; 12(5):

VAG-1748 2 : abierto y multicéntrico Número de pacientes 10µg E2: VAG-2195 1 205 Biopsia VAG-1748 2 336 Ecografía Centros: VAG-2195 1 49 entre EE.

28 Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg. Seguridad endometrial Duración del tratamiento: 52 semanas Diseño: VAG : doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico, grupo paralelo. VAG : abierto y multicéntrico Número de pacientes 10µg E2: VAG Biopsia VAG Ecografía Centros: VAG entre EE.UU y Canada VAG sitios en 7 países europeos (CZ, DK, FIN, F, H, N, SWE) Simon JA et al. Obstetrics & Gynecology 2008; 12(5): L. S. G. Ulrich, T. Naessen, D. Elia, J. A. Goldstein and M. Eugster-Hausmann. Endometrial safety of ultra-low-dose Vagifem 10 mg in postmenopausal women with vaginal atrophy. CLIMACTERIC 2010;13:

29 Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg. Seguridad endometrial Después de 1 año de tratamiento con estradiol tabletas vaginales 10 µg: No aumento el riesgo de hiperplasia/carcinoma de endometrio L. S. G. Ulrich, T. Naessen, D. Elia, J. A. Goldstein and M. Eugster-Hausmann. Endometrial safety of ultra-low-dose Vagifem 10 mg in postmenopausal women with vaginal atrophy. CLIMACTERIC 2010;13:

30 Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg. Seguridad endometrial Después de 1 año de tratamiento: No hubo estimulación del endometrio - El grosor endometrial era de 2,04 mm al inicio del estudio y 1,94 mm tras 52 semanas de tratamiento 2,04 mm 1,94 mm No es preciso añadir un gestágeno (End of treatment) L. S. G. Ulrich, T. Naessen, D. Elia, J. A. Goldstein and M. Eugster-Hausmann. Endometrial safety of ultra-low-dose Vagifem 10 mg in postmenopausal women with vaginal atrophy. CLIMACTERIC 2010;13:

promestrieno y ospemifeno Preocupación por la absorción sistémica: Inicial pico: 5.5 a 60 pg/ml a las 2 8 h después de la colocación, dependiendo del preparado.

31 promestrieno y ospemifeno Preocupación por la absorción sistémica: Inicial pico: 5.5 a 60 pg/ml a las 2 8 h después de la colocación, dependiendo del preparado. Rápido descenso que se mantiene < 20 pg/ml No demostrado un efecto negapvo Santen RJ. Climacteric 2015;18: Dew LE. Climacteric 2003;6: Kendall. Ann Oncol 2006;17: Le Ray Breast Cancer Res Treat 2012;135:603 9.

32 Cuentas DOSIS Tabletas de Estradiol vaginal 10 µg. Un año 1.140mcg =1,14mg E 2 /año

33 Cuentas Coste/Tratamiento / 18 comprimidos= 1.26 / comprimido Dosis de mantenimiento= 2 comprimidos/ semana= 2.51 /semana / mes

34 Cumplimiento Bajo: > 10% al año de inicio Crema vaginal ECE > abandono que tabletas 50% a los 30 días 50% a los 142 días (p<0,001) Rioux 17beta-estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis. Menopause May-Jun;7(3):

35 Elección personalizada Contacto con genitales Residuos Comodidad para la mujer Cumplimiento Adaptación personal del tratamiento

36 Futuro biomarkers of oxidative stress and tissue remodeling.

38 CONCLUSIONES Tratamiento hormonal local: eficaz y seguro Fijarse en ello Tratar

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