Identificación de las lesiones, su clasificación y diagnóstico diferencial. Toma de decisiones

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1 Módulo 3 Identificación de las lesiones, su clasificación y diagnóstico diferencial. Toma de decisiones Unidad 3 PATRONES DE CRIPTAS (CLASIFICACIÓN DE KUDO) Dr. Takahisa Matsuda National Cancer Center Hospital Tokio Japón Dr. Yutaka Saito National Cancer Center Hospital Tokio Japón Dr. Takahiro Fujii TF Clinic Tokio Japón Dra. Akiko Ono Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca Murcia España

2 Página 2 Introducción El cáncer colorrectal es la tercera causa más prevalente de mortalidad por cáncer en Japón y la incidencia de cáncer submucoso está en aumento. Durante el periodo correspondiente a , la población de pacientes del National Cancer Center que presentaron un cáncer confinado a la submucosa constituyo el 6.9% (162/2,337) de todos los cánceres invasivos tratados quirúrgicamente. Entre 1991 y 2009 la población de pacientes con cáncer submucoso se incrementó hasta en un 17.5% (974/ 5,572). Las causas más probables de este aumento en la incidencia incluyen un mayor reconocimiento de lesiones en estadio precoz por los endoscopistas japoneses y la introducción en el año 1992 del test de sangre oculta en heces inmunológico (i-fobt) como método diagnóstico en Japón. Sin embargo, para disminuir la mortalidad por cáncer colorrectal, no solo es necesaria la detección en estadio precoz, sino que es preciso realizar una apropiada toma de decisiones (es decir, el diagnóstico en profundidad). Históricamente se ha considerado que las neoplasias colorrectales de pequeño tamano tienen un bajo potencial de malignidad en comparación a neoplasias de mayor tamano. Varios autores han reportado que el potencial de malignidad se incrementa con el tamaño [1-3]. Sin embargo, la estimación de la invasión en profundidad en la submucosa requiere de algo más que la medición del tamaño de la lesión. Si bien esta observación es real para las lesiones adenomatosas, los datos relacionados a cánceres que invaden la submucosa son conflictivos. Los endoscopios actuales permiten obtener imágenes de alta resolución que reproducen en forma clara y vívida las características detalladas de las lesiones detectadas. En particular, cuando se combina con imagen mejorada o image enhance, la endoscopia de magnificación permite un análisis detallado de la arquitectura morfológica de los orificios de las criptas en la mucosa (es decir, el patrón de criptas) y de la arquitectura microvascular (patrón capilar o capillary pattern: CP) en una forma simple y rápida [4-6]. Como tal, la cromoendoscopia de magnificación y la imagen en banda estrecha o narrow band imaging (NBI) con magnificación han demostrado ser eficaces para la diferenciación entre lesiones neoplásicas y no neoplásicas del colon, así como también para la determinación del diagnóstico en profundidad de los cánceres colorrectales [7-11]. Destacamos los métodos para evaluar la invasión en profundidad de los cánceres colorrectales en estadio precoz basándonos en una revisión de la literatura junto con imágenes endoscópicas. Importancia de la estimación del grado de invasión submucosa La resección mucosa endoscópica o endoscopic mucosal resection (EMR) está indicada para el tratamiento de cánceres colorrectales intramucosos, porque el riesgo de metástasis linfo-

3 Página 3 ganglionar es cero [12,13]. Como contrapartida, la cirugía es el tratamiento indicado cuando el cáncer invade en la submucosal, dado que el riesgo de metástasis linfoganglionar aumenta en aproximadamente 6%-12% [14-17]. Entre 1998 y 2004, un total de 378 cánceres submucosos (a excepción de lesiones de tipo pediculadas) fueron tratadas quirúrgicamente en el National Cancer Center Hospital. Hemos analizado en forma retrospectiva las características clinicopatológicas, la incidencia de metástasis linfoganglionar, así como los factores de riesgo para desarrollar metástasis linfoganglionar, como el grado de invasión en la submucosa ( 1,000 µm/ <1,000 µm), la presencia de invasión linfovascular, de adenoma pobremente diferenciado, el tamaño tumoral y el patrón de crecimiento (crecimiento polipoideo: tipo polipoide o PG type/ tipo no polipoideo o non-polypoid growth: NPG type [18] ) en todos los casos (Tabla 1). TABLA 1 Factores de riesgo para metástasis linfoganglionar en pacientes con cáncer submucoso Imagen protegida por copyrigth. Prohibida su reproducción. La incidencia global de metástasis linfoganglionar fue del 11.9% (45/378) y el análisis univariado identificó una fuerte relación entre la metástasis linfoganglionar y los siguientes tres factores: (1) grado de invasión en profundidad, (2) invasión linfovascular y (3) adenocarcinoma pobremente diferenciado. Por lo tanto, el hallazgo de una invasión profunda en la submucosa ( 1,000 µm) y/o invasión linfovascular, y/o presencia de un adenocarcinoma pobremente diferenciado en la histología de una pieza de resección mucosa endoscópica o EMR indica la necesidad de considerar cirugía adicional con vaciamiento ganglionar [19].

4 Página 4 A pesar de que tanto la invasión linfovascular como la presencia de un adenocarcinoma pobremente diferenciado son elementos imposibles de predecir antes de la resección endoscópica, el nivel de invasión vertical de los cánceres submucosos puede estimarse basándose en la apariencia morfológica durante la endoscopia. Estimación de la invasión submucosa mediante la utilización de colonoscopio convencional y de magnificación 1. Colonoscopia convencional ( cromoendoscopia incluida) Cómo diferenciar entre un cáncer M/SM superficial y un cáncer invasivo SM profundo? Las nuevas modalidades diagnósticas, como la ecoendoscopia o endoscopic ultrasonography (EUS) mediante la utilización de mini sondas o mini-probe y la cromoendoscopia de mangificación han sido reportadas como eficaces para el diagnóstico en profundidad de cánceres colorrectales en estadio precoz. Sin embargo, estas modalidades diagnósticas son relativamente costosas y consumen mucho tiempo. Por lo tanto, si la invasión en profundidad puede ser diagnosticada solamente con el uso de un colonsocopio convencional, sería más coste eficaz y conveniente. Saitoh y cols. reportaron que hallazgos característicos durante la colonoscopia obtenidos mediante la combinación de la videocolonoscopia y la cromoendoscopia son clínicamente útiles para determinar el grado de invasión en profundidad de cánceres colorrectales de tipo deprimido [20]. En este estudio, hallazgos endoscópicos característicos como (1) una apariencia expansiva, (2) la presencia de una superficie con una marcada depresión, (3) una base irregular de la superficie deprimida, y (4) pliegues que convergen hacia el tumor, indican la necesidad de una resección quirúrgica. De acuerdo a los resultados de este estudio, la invasión en profundidad de los cánceres colorrectales de tipo deprimido pudo ser correctamente determinada en 58 de las 64 lesiones (91%). En nuestro propio estudio que incluye una serie de 379 lesiones (179 cánceres intramucosos, 200 cánceres submucosos), analizamos las características endoscópicas de la invasión submucosa profunda utilizando colonoscopios de alta definición [21]. Las lesiones fueron divididas en tres subtipos macroscópicos (tipo pediculado, tipo sesil y tipo superficial) basados en hallazgos endoscópicos. Ocho factores endoscópicos [(1) tamaño tumoral, (2) pérdida de la lobulación, (3) excavación, (4) área deprimida delimitada, (5) edema de pedículo, (6) distensión, (7) convergencia de pliegues y (8) patrón de criptas] fueron evaluados en forma retrospectiva para su asociación con la invasión submucosa y posteriormente comparados con los resultados histopatológicos. En este estudio, el tipo superficial presentaba una frecuencia significativamente mayor de invasión submucosa profunda [52.4% (77/ 147) vs 24.6% (14/ 57) y 39.4% (69/ 175), valor P <0.05, respectivamente, para tipo pedunculado y sesil]. Además la «distensión»: una apa-

5 Página 5 ricencia de rebosamiento debido al crecimiento expansivo del tumor había sido considerado como un factor de riesgo independiente para la invasión submucosa profunda en el tipo superficial (odds ratio = 9.25). No hubo factores de riesgo independientes para la invasión submucosa profunda en el tipo pediculado. Hallazgos típicos de un cáncer invasivo en la submucosa Para clarificar las características colonoscópicas clínicamente importantes, los autores revisaron todas las imágenes de colonoscopia convencional de los cánceres colorrectales invasores que fueron tratados por vía endoscópica o quirúrgicamente. En esta revisión retrospectiva, las siguientes diez características colonoscópicas fueron reconocidas como indicadoras de riesgo incrementado para invasión submucosal: (a) depresión profunda, (b) convergencia de pliegues, (c) base irregular en la superficie de la depresión, (d) puntos blancos (apariencia en piel de pollo), (e) enrojecimiento, (f) expansión, (g) consistencia firme, (h) superficie irregular, (i) perdida de lobulación, y (j) engrosamiento del pedículo (Figuras 1-A, 1-B). FIGURA 1-A Hallazgos típicos de un cáncer submucoso invasivo Imagen protegida por copyrigth. Prohibida su reproducción. a: Depresión profunda. b:convergencia pliegues. c: Base irregular de la superficie deprimida. d: Puntos blancos (Aspecto en piel de pollo). e: Enrojecimiento

6 Página 6 FIGURA 1-B Hallazgos típicos de un cáncer submucoso invasivo Imagen protegida por copyrigth. Prohibida su reproducción. f: Expansión. g: Consistencia firme. h: Superficie irregular. i: Pérdida de lobulaciones. j: Engrosamiento pedículo 2. Colonoscopia de Magnificación (cromoendoscopia de magnificación y NBI con magnificación) La cromoendoscopia de magnificación es un método estandarizado validado que facilita un análisis detallado de la arquitectura morfológica de los orificios de las criptas de la mucosa colónica (patrón de criptas o pit pattern) de una forma simple y eficaz. Sin embargo, los colonoscopios de magnficiación aun son raramente utilizados en las unidades de Endoscopia. Esto puede deberse a una necesidad aun no reconocida, así como a la falta de estudios randomizados que validen la eficacia de la cromoendoscopia de magnificación. Creemos que la cromoendoscopia de magnificación es una herramienta esencial en toda unidad de endoscopia digestiva, siendo su significado clínico principal el diagnóstico in vivo de la naturaleza de las lesiones colorrectales para así poder determinar la modalidad terapéutica más apropiada. Recientemente surgida, la imagen de banda estrecha o narrow band imaging (NBI), una técnica modificada que provee una imagen característica donde se enfatiza o remarca el patrón capilar, así como el patrón de superficie, se encuentra ampliamente disponible. El efecto visual es similar a la cromoendoscopia. Debido a la naturaleza en capas de la mucosa gastrointestinal, la evaluación del patrón capilar es crucial a la hora de realizar el diagnóstico

7 Página 7 de lesiones superficiales. De otra forma, este sistema puede ser instalado mediante un cambio en los filtros ópticos, de un tipo convencional en banda ancha a otro de banda estrecha, disponible en los endoscopios ya existentes, incluido el endoscopio de magnificación [11,22-24]. Cómo diferenciar entre un cáncer superficial M/ SM y uno invasivo SM profundo? 1) Cromoendoscopia de Magnificación (diagnósitico del patrón de criptas o Pit pattern) La clasificación clínica de los patrones de cripta del colon (invasivo y no-invasivo) utilizando la cromoendoscopia de magnificación fue originalmente descrita por Fujii en 1998 con el objetivo de diferenciar la invasión intramucosa-submucosa superficial de la invasión submucosal profunda [7]. Contrariamente a la clasificación anatómica de Kudo y cols., el rationale o la razón fundamental para la clasificación clínica está basada en la identificación de criptas irregulares o tortuosas en un área delimitada, lo cual es altamente sugestivo de que la lesión cancerosa ya invade la capa submucosa profundamente. Algunos estudios han reportado la utilidad clínica de una determinación detallada del patrón de criptas V, utilizando la cromoendoscopia de magnificación para predecir el grado de invasión en los cánceres submucosos [5,9,25]. Recientemente hemos realizado un estudio prospectivo de una serie de 4,215 lesiones en 3,029 pacientes consecutivos en el periodo 1998 al Todas las lesiones han sido detectadas mediante la observación en endoscopia convencional y evaluadas mediante la utilización de cromoendoscopia de magnficación para evidenciar características invasivas de acuerdo a la evaluación del patrón de criptas. FIGURA 2-A Definicion del patrón invasivo/no-invasivo Imagen protegida por copyrigth. Prohibida su reproducción.

8 Colonoscopia diagnóstica y terapéutica Módulo 3 Unidad 3 Página 8 1. Patrón no-neoplásico: mucosa normal y criptas en forma estrellada, como se observan en los patrones de Kudo tipo I o II respectivamente (e.g. hiperplástico, hamartomatoso y polipos inflamatorios). 2. Patrón no-invasivo: criptas regulares con o sin un área delimitada o demarcada o criptas irregulares sin un área delimitada o demarcada. Generalmente se observa en el patrón de Kudo tipo IIIS, IIIL, IV y algunos casos seleccionados de VI (e.g. pólipos adenomatosos, cánceres superficiales intramucosos y submucosos), donde la resección endoscópica es apropiada. 3. Patrón Invasivo: criptas irregulares y tortuosas en un área delimitada o demarcada, como se observa en el patrón de Kudo tipo VN y algunos casos seleccionados de VI (e.g. cánceres submucosos con invasión profunda), donde la resección quirúrgica es el tratamiento más apropiado. El patrón de Kudo tipo VI se observa tanto en el patrón no-invasivo como en el patrón invasivo (Figura 2-B). FIGURA 2-B Imagen protegida por copyrigth. Prohibida su reproducción. Patrón Invasivo: Criptas irregulares/ distorsionadas en un area delimitada Patrón No-invasivo: Criptas regulares con o sin un area delimitada o criptas cripta irregulares sin un area delimitada Gestiona: Avala: Patrocinado por:

9 Página 9 Nuestros resultados han mostrado que el 99.4% de las lesiones diagnosticadas como con un «patrón non-invasivo» correspondían a adenoma, cáncer intramucoso o invasión submucosa inferior a 1,000 µm. Entre las lesiones diagnosticadas como con un «patrón invasivo», 87% correspondieron a cánceres con invasión profunda en la submucosa. Según la apariencia macroscópica, la sensibilidad diagnóstica del patrón de criptas clínico para determinar el grado de invasión de las lesiones polipoideas, planas y deprimidas fue del 75.8%, 85.7% y 98.6%, respectivamente [10]. 2) Magnificación con NBI Según las características de la superficie de la red capilar o CP (patrón capilar o capillary pattern) el tipo III se define como presentando un patrón irregular y desarreglado en la arquitectura microvascular en forma de red, y exhibiendo por lo menos una de las siguientes características: tamaño irregular, bifurcaciones complejas, capilares con tortuosidad irregular e interrumpidas, en comparación a los capilares pequeños y regulares que se observan en los pólipos adenomatosos, (patrón capilar o CP tipo II). Además, las lesiones con un patrón capilar o CP tipo III han sido clasificadas en dos subgrupos: tipos IIIA o IIIB. Patrón capilar tipo IIIA Las lesiones con un patrón capilar o capillary pattern CP tipo IIIA muestran claramente una arquitectura microvascular visible y una alta densidad de microvenillas con pérdida de la uniformidad, terminaciones ciegas, bifurcaciones y acortamientos irregulares. Patrón capilar tipo IIIB Las lesiones con un patrón capilar o capillary pattern CP tipo IIIB muestran una clara distinción entre el área de mucosa normal y el área cancerosa en la superficie (área demarcada o delimitada), junto con la presencia de un área prácticamente avascular o área de microvasculatura poco definida (Figura 3). La sensibilidad, especificidad y precisión diagnóstica de los patrones capilares o capillary pattern CP tipo IIIA/ IIIB para diferenciar un cáncer intramucoso o submucoso con invasión inferior a 1,000 µm de una invasión submucosa profunda ( 1,000 µm) fue del 84.8%, 88.7% y 87.7% respectivamente. La precisión del patrón capilar CP tipo IIIA (VPN) fue del 94.5% (86/ 91), mientras que para las lesiones con un patrón capilar CP tipo IIIB (VPP) fue del 71.8% (29/ 39) [11]. La identificación del patrón capilar tipo IIIA/ IIIB mediante magnificación con NBI es útil para estimar el diagnóstico en profundidad de los cánceres colorrectales precoces. Sin embargo, la variabilidad inter-observer o entre observadores es mayor en comparación al diagnóstico del patrón de criptas.

10 Página 10 FIGURA 3 Patrón capilar o capillary pattern (CP) tipo IIIA, IIIB CP type IIIA: Cáncer SM-superficial Imagen protegida por copyrigth. Prohibida su reproducción. CP type IIIB: Cáncer SM-profundo Conclusión La detección y el diagnóstico del cáncer colorrectal precoz presenta tanto un desafío como una oportunidad. Por encima de todo, los hallazgos característicos de la colonoscopia obtenidos mediante la combinación de la colonoscopia convencional y la cromoendoscopia de magnificación son útiles para determinar el grado de invasión en profundidad de este tipo de lesiones, un factor esencial para seleccionar la modalidad terapéutica.

11 Página 11 RESUMEN El cáncer de colon es la tercera causa más prevalente de mortalidad relacionada al cáncer en Japón, y la incidencia del cáncer colorrectal submucoso está incrementando. Sin embargo, para disminuir la mortalidad por cáncer colorrectal, la detección del mismo en etapa precoz no es suficiente, sino que es necesario realizar un adecuado diagnóstico de extensión en profundidad. Los endoscopios actuales permiten obtener imágenes de alta resolución que reproducen en forma clara y vívida las características de las lesiones detectadas. En particular, cuando se combina con imagen mejorada o image enhance, la endoscopia de magnificación puede proveer de un análisis detallado de la arquitectura morfológica de los patrones de las criptas y de los capilares en una forma muy sencilla y rápida. Los hallazgos característicos obtenidos durante la colonoscopia mediante una combinación de la colonoscopia convencional, la cromoendoscopia de magnificación y el Narrow Band Imaging o imagen en banda estrecha (NBI) junto con magnificación son útiles para determinar el grado de invasión en profundidad de un cáncer colorrectal precoz, un factor esencial para determinar la modalidad terapéutica.

12 Página 12 PUNTOS CLAVE 1. La endoscopia de magnificación permite un análisis detallado de la arquitectura morfológica de los orificios de las criptas en la mucosa y de la arquitectura microvascular en una forma simple y rápida. 2. El nivel de invasión vertical de los cánceres submucosos puede estimarse basándose en la apariencia morfológica durante la endoscopia. 3. Los hallazgos endoscópicos característicos obtenidos a través de la combinación de la colonoscopia convencional y la cromoendoscopia de magnificación son útiles para determinar el grado de invasión en profundidad de un cáncer colorrectal, un factor esencial para seleccionar la modalidad terapéutica.