Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso

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1 Viajando por el mundo de la Genética Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso 1 Yohana Moyano 1, Alina Ruffini 2, María Laura Gubiani 3, María Pía Boldrini 3 y Beatriz A. Pinardi 4 RESUMEN El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome del carcinoma basocelular nevoide (SCBCN) es un trastorno hereditario infrecuente, de carácter autosómico dominante, asociado a la mutación en el gen PTCH1, ubicado en el cromosoma 9. Se caracteriza por presentar múltiples carcinomas basocelulares, alteraciones esqueléticas y quistes odontógenos mandibulares. Presentamos un paciente con múltiples carcinomas basocelulares localizados exclusivamente en cabeza y cuello, de comportamiento agresivo, asociados a tumores neurológicos de gran tamaño que deterioran su calidad de vida. Destacamos la importancia del diagnóstico temprano y el tratamiento multidisciplinario en esta enfermedad, ya que reduce la severidad de las lesiones y las secuelas a largo plazo. Palabras clave: síndrome de Gorlin-Goltz, carcinomas basocelulares, acitretin ABSTRACT Gorlin-Goltz syndrome: a case report Gorlin-Goltz syndrome or nevoid basal cell carcinoma syndrome is a rare autosomal dominant inherited disorder associated with PTCH1 mutations, located in chromosome 9. It is characterized by multiple basal cell carcinomas, skeletal abnormalities and odontogenic cysts of the jaw. We describe a patient with multiple and aggressive basal cell carcinomas localized exclusively in the head and neck, associated with large neurological tumors that impair the quality of life. We emphasize on the importance of early diagnosis and multidisciplinary treatment of this disease, as it reduces the severity of lesions and long-term sequelae. Key words: Gorlin-Goltz syndrome, basal cell carcinomas, acitretin INTRODUCCIÓN El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome del carcinoma basocelular nevoide (SCBCN) es un trastorno hereditario infrecuente, de carácter autosómico dominante, con alta penetrancia y expresividad variable, asociado a la mutación del gen PTCH1. Se caracteriza por mayor predisposición cancerígena y alteraciones en el desarrollo. CASO CLÍNICO Paciente femenina de 35 años de edad, derivada por servicio de neurocirugía por presentar lesiones tumorales ulceradas, no dolorosas, localizadas en cuero cabelludo, de años de evolución. Como antecedentes personales patológicos presentaba: exéresis de meduloblastoma al año de edad con 1 Residente de 1 año de Servicio de Dermatología. 2 Concurrente de 3 año de Servicio de Dermatología. 3 Médicas dermatólogas de Servicio de Dermatología. 4 Jefa de Servicio de Dermatología Servicio de Dermatología, Hospital San Roque. Bajada Pucará 1900, Córdoba, Argentina Los autores declaran no tener conflictos de interés Correo electrónico: yohana_m85@hotmail.com Recibido: Aceptado para publicación:

2 2 Viajando por el mundo de la Genética Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso paraplejía secuelar; hidrocefalia triventricular crónica; convulsiones tónico clónicas parciales en hemicuerpo derecho secundario a meningioma diagnosticado en 1998, en tratamiento con carbamazepina; agenesia parcial del sector posterior del cuerpo calloso, diagnosticado mediante RMN en 2004; coeficiente intelectual disminuido; múltiples carcinomas basocelulares en cuero cabelludo, cara y cuello, de años de evolución. Como antecedentes heredofamiliares se destaca madre con carcinomas basocelulares (CBC) en párpado y pierna derecha. Examen físico: macrocefalia; prominencia frontal; cejas fusionadas; hipertelorismo; puente nasal ancho y orejas de implantación baja. Ausencia de piezas dentarias (Fig. 1). En cuero cabelludo, a nivel fronto-parietal derecha, se observa lesión tumoral ulcerada irregular, con costras necróticas en sus bordes, fondo sanioso y pulsátil, de 12 cm de diámetro (Fig. 2) y similar lesión de menor tamaño en región fronto-temporal izquierda (Fig. 3). Múltiples carcinomas basocelulares pigmentados de aspecto bowenoide de distintos diámetros distribuidos en cara y cuello (Fig. 4). Estudios complementarios: radiografía de tórax: asimetría torácica. Radiografía de columna cervical y dorso-lumbar: cifoescoliosis. TAC de cerebro: imagen heterogénea de aspecto lobulado, bordes definidos, frontotemporal izquierda, que infiltra calota craneana con desviación de línea media. Hidrocefalia crónica. Osteólisis frontoparietal izquierda. Examen oftalmológico: sin particularidades. Se realizó biopsia de lesión de cuero cabelludo cuyo informe fue carcinoma basocelular pigmentado (Fig. 5). Con los hallazgos clínicos, de imágenes e histopatológicos, se realiza el diagnóstico de Síndrome de Gorlin- Goltz (Tabla I). Fig. 1: Ausencia de piezas dentarias. Fig. 3: Carcinomas basocelulares en región fronto-temporal izquierda pigmentadas y ulceradas. Fig. 2: Carcinoma basocelular en región fronto-parietal derecha. Fig. 4: Carcinomas basocelulares pigmentados en cuello.

3 Yohana Moyano y colaboradores 3 Fig. 5: Anatomía patológica de carcinoma basocelular ulcerado (Hematoxilina/Eosina 100x). Tratamiento: se propone, en consenso con el comité de tumores de nuestro hospital y el hospital Oncológico de Córdoba, radioterapia para reducción de masa tumoral interna, acitretin 25 mg/día e imiquimod 5% tópico. Debido a que familiares de la paciente deciden alta hospitalaria, no se puede concluir con el tratamiento sugerido. DISCUSIÓN El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome de carcinoma basocelular nevoide fue descripto por primera vez por Gorlin y Goltz en Se caracteriza por la tríada de carcinomas basocelulares múltiples, queratoquistes odontogénicos mandibulares y alteraciones esqueléticas 1. La prevalencia estimada es de 1: Se manifiesta generalmente durante la primera infancia o en la adolescencia, en individuos de raza blanca 2, y afecta de manera similar a hombres y mujeres 2. La etiopatogenia no es bien conocida, pero la mutación está identificada en el brazo corto del cromosoma 9, gen PTCH1, el cual influye en el desarrollo de las 3 capas embrionarias, siendo el responsable de las múltiples malformaciones 2. Dicho gen codifica para una glucoproteína de transmembrana que participa en la vía de señalización Sonic Hedgehog (SHH). Esta vía regula una gran variedad de procesos, entre ellos la embriogénesis, carcinogénesis, reparación de los tejidos durante procesos inflamatorios crónicos y mantenimiento de la homeostasis en los mismos 1. La principal manifestación cutánea son los carcinomas basocelulares que aparecen, en promedio, a partir de los dos años de edad. Los mismos pueden variar en cantidad y en tamaño. Se localizan principalmente en la cara, la espalda, el tórax, rara vez debajo de la cintura, pero pueden aparecer en las piernas y antebrazos 3. H a - bitualmente son de variedad nodular en cara y superficial en tronco, con distribución bilateral y simétrica. Si bien su crecimiento es lento, pueden tener un comportamiento agresivo con ulceración y destrucción del área afectada. Se ha descripto diseminación metastásica, especialmente en pulmón 2. Otra manifestación cutánea que ayuda al diagnóstico es la presencia de pits palmoplantares, ausentes en nuestro caso, aunque habitualmente se encuentra en el 66% de los pacientes 2. La facies es típica, con frente prominente, arcos supraciliares excesivos con cejas fusionadas, hipertelorismo, base nasal ancha y prognatismo 2. Los quistes odontogénicos se presentan en el 80% de pacientes mayores de 20 años 4. Suelen ser la manifestación más precoz del Síndrome de Gorlin-Goltz 2. En el caso de nuestra paciente presentaba ausencia de múltiples piezas dentarias de causa desconocida. En el 45 al 60% de los casos se ha encontrado costillas bífidas y, en el 40%, cifosis y pectum excavatum 4. El compromiso del sistema nervioso central se manifiesta por la aparición de neoplasias, en especial meduloblastomas. Ha sido propuesto que ante su diagnóstico deben buscarse signos de síndrome de Gorlin, en especial si el paciente es menor de 5 años. Otras manifestaciones neurológicas son la agenesia del cuerpo calloso, hidrocefalia, epilepsia, retraso mental, calcificación de la hoz del cerebro y cerebelo 2. La paciente presentada tenía un meduloblastoma, agenesia parcial del cuerpo calloso y un coeficiente intelectual disminuido. Entre el 10 al 25% de los pacientes sufre diversos problemas oculares, como cataratas, microftalmia, quistes orbitales, coloboma del iris, estrabismos y nistagmos 4. Menos frecuentemente se observa alteraciones renales menores como riñón en herradura, agenesia renal, quistes renales y duplicación de la pelvis y uréteres. Entre el 5 al 10% de los hombres puede tener hipogonadismo de origen hipogonadotrófico, además de criptorquidia y ginecomastia. En las mujeres aparecen fibromas o fibrosarcomas ováricos 4. También ha sido descripto el compromiso del aparato cardiovascular, en especial fibromas de la pared o septum del ventrículo izquierdo que, al protruir sobre la cavidad, producen arritmias o alteraciones hemodinámicas 2. El diagnóstico de Síndrome de Gorlin-Goltz debe sospecharse ante la presencia de múltiples carcinomas basocelulares en una persona joven. Kimonis y col. 3-5 describieron, en 1997, criterios mayores y menores para establecer el diagnóstico. Para que un paciente sea diagnosticado debe presentar por lo menos: a) 2 criterios mayores ó b) 1 criterio mayor y dos criterios menores 1. Nuestra paciente cumple con un criterio mayor y cuatro criterios menores (Tabla I). El tratamiento de este síndrome es multidisciplinario dependiendo de las manifestaciones clínicas del paciente 1. El más importante desde el punto de vista dermatológico es el preventivo, debe aconsejarse el uso de protectores solares y de medios físicos para obtener una correcta fotoprotección 5. La exéresis de las lesiones con márgenes de seguridad es el tratamiento estándar en estos pacien-

4 4 Viajando por el mundo de la Genética Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso Tabla I. Criterios diagnósticos del SCBN Criterios mayores Criterios menores Más de 2 CBC o 1 antes de los 20 años* Queratoquistes odontógenos mandibulares comprobados histológicamente Tres o más depresiones palmares o plantares Calcificación bilaminar de la hoz del cerebro (en menores de 20 años) Costillas fusionadas, bífidas o marcadamente separadas Familiar de primer grado con SCBN Mutación del gen PTCH1 en tejido normal Macrocefalia* Malformaciones congénitas: labio leporino o paladar hendido, abombamiento frontal, hipertelorismo moderado o pronunciado* Anormalidades esqueléticas: deformidad de Sprengel, deformidad torácica o sindactilia de los dedos de las manos Anormalidades radiológicas: silla turca tabicada, anormalidades costales, anormalidades vertebrales* Fibroma ovárico Meduloblastoma* CBC: carcinoma basocelular; SCBN: síndrome del carcinoma basocelular nevoide *Criterios diagnósticos presentes en nuestra paciente tes. Sin embargo, teniendo en cuenta la multiplicidad y recurrencia de las lesiones, se han planteado diversos tratamientos alternativos como la cirugía de Mohs, el láser de CO2 y Erbium-Yag, el curetaje, la electrocoagulación y/o la criocirugía. La terapia fotodinámica constituye una técnica altamente reconocida para el tratamiento de carcinomas basocelulares nodulares o superficiales múltiples, logrando un efecto estético aceptable y con una tasa de curación que oscila entre un 85 a 98%. El uso de imiquimod al 5%, así como de 5-fluorouracilo al 5% en crema, ha demostrado una alta tasa de curación. Los retinoides orales han sido utilizados con el objetivo de inhibir la aparición y estimular la regresión parcial de las lesiones tumorales 1. Sin embargo, se hace dificultoso su manejo por la presencia de múltiples efectos adversos. Si bien la radioterapia se encuentra contraindicada, ya que predispone a la aparición de nuevos carcinomas basocelulares 1, en nuestra paciente se decidió realizar dicho tratamiento con el objetivo de reducir el tamaño del meningioma. La mutación en el brazo corto del cromosoma 9, que codifica la proteína PTCH1 en los pacientes con Síndrome de Gorlin-Goltz, permite identificar la importancia de esta vía en la carcinogénesis humana. La PTCH1 es parte de un complejo receptor de la superficie celular que está formado por dos proteínas transmembrana, PTCH1 y Smoothened, las cuales intervienen en la vía de señalización de Hedgehog 6. Las mutaciones del PTCH1 dan como resultado la falta de inhibición de la Smoothened, dando lugar a cambios en la transcripción y posterior tumorogénesis. Se ha demostrado que la ciclopamina bloquea la vía de señalización de Hedgehog. Debido a los efectos teratogénicos de la misma, se desarrollaron análogos de la ciclopamina llamados Inhibidores de la Smoothened (IS), como el vismodegib, única droga aprobada hasta la fecha por la FDA, que demostró una tasa de respuesta en pacientes con carcinomas basocelulares con metástasis del 30%, y del 43% en pacientes con carcinomas basocelulares localmente avanzados 7. Además la FDA aprobó drogas existentes que han mostrado actividad en contra de la vía de señalización de Hedgehod. Estos son ketoconazol e itraconazol oral y trióxido de arsénico intravenoso, los cuales están siendo probados con resultados no publicados hasta el momento 7. CONCLUSIONES Presentamos el caso de un paciente con síndrome de Gorlin-Goltz, destacando la importancia del tratamiento multidisciplinario que requieren estos pacientes, debido a las múltiples alteraciones que manifiestan. El manejo de los carcinomas basocelulares plantea un gran desafío, ya que existen diversas alternativas terapéuticas, quirúrgicas y no quirúrgicas, las que pueden realizarse solas o combinadas. Las terapias modernas, como los IS, no detienen la carcinogénesis en el 100%; por lo que deben considerarse otras modalidades de tratamiento, como la quimioterapia tradicional o la escisión quirúrgica para lograr resultados óptimos en estos pacientes. Nuevas líneas de investigación con drogas, como ketoconazol, itraconazol y trióxido de arsénico, se están desarrollando para los tumores SHH-dependientes o para aquellos que han adquirido resistencia a los IS. BIBLIOGRAFÍA 1. Samela, P.C.; Tosi, V.; Cervini, A.B.; Bocian, M.; Buján, M.M.; Pierini, A.M.: Síndrome del nevo basocelular: experiencia en un hospital pediátrico. Actas Dermosifiliogr 2013; 104: Carbia, S.G.; Marrero, M.; Glorio, R.; Etchart, C.; La Forgia, M.: Síndrome del carcinoma basocelular nevoide (síndrome de Gorlin).

5 Yohana Moyano y colaboradores 5 Dermatol Argent 2009; 15: De-Domingo, B.; González, F.; Lorenzo, P.: Síndrome de Gorlin (Síndrome nevoide basocelular). Arch Soc Esp Oftalmol 2008; 83: Méndez, S.I.; Torres, S.; Medina, A.; Alcalá, D.: Síndrome de Gorlin. Comunicación de un caso y revisión bibliográfica. Dermatología RevMex 2009; 53: Negrín Díaz, M.L.; Arza H.; Trujillo, B.: Síndrome Basocelular Nevoide o Síndrome de Gorlin. Reporte de 5 casos y revisión de la literatura. Dermatol Venezol 2008; 46: Mejía, A.M.; Velásquez, M.M.: Biología e inmunopatogénesis del carcinoma espinocelular y el basocelular. Rev Asoc Colomb Dermatol 2013; 2: Mohan, S.V.; Chang, A.L.: Advanced Basal Cell Carcinoma: Epidemiology and Therapeutic Innovations. Curr Dermatol Rep 2014; 3: