Inmunodeficiencias Primarias. Grupo de Inmunodeficiencias Primarias Facultad de Medicina Universidad de Antioquia Medellín - Colombia 2015

Transcripción

1 Inmunodeficiencias Primarias Grupo de Inmunodeficiencias Primarias Facultad de Medicina Universidad de Antioquia Medellín - Colombia 2015

2 Respuesta Inmune Normal Retos antigénicos Inmunidad innata Barreras físicas Inmunidad adaptativa Equilibrio dinámico: el estímulo antigéncio es esencial para una adecuada inmunidad

3 La inmunidad innata depende de un gran número de células y moléculas

4 Otro ejemplo: Desarrollo y Mantenimiento de los niveles séricos de Inmunoglobulinas Ann Rev Immunol, 23: , 2005

5 Síndrome de Infección Recurrente (SIR) Interacción repetida del hospedero con agentes infecciosos en el medio ambiente SIRN: episodios infecciosos recurrentes leves corta duración controlados por los mecanismos de defensa Edad (años) Infecciones respiratorias/año Máximo número de IRA <1 6.1 ± ± ± ± ± Pediatrics, 79(1), 1987: 55-60

6 Síndrome de Infección Recurrente Anormal (SIRA) Recurrencia: repetición en un mismo individuo de dos o más infecciones diferentes, separadas entre sí por periodos libres de signos y síntomas Recaída: reactivación o exacerbación clínica de una enfermedad infecciosa en un paciente que venía mejorando de la misma Persistencia de la infección: estado asintomático en el que un microorganismo permanece indefinidamente en el hospedero una vez ha concluido el período agudo de infección. La persistencia puede dar origen a recurrencias o a recaídas. SIRA: Expresión de trastornos inmunológicos o no inmunológicos caracterizados en función de la frecuencia inusual de su aparición, la severidad de sus manifestaciones clínicas y la etiología

7 Síndrome de Infección Recurrente Anormal (SIRA) Aumento en la frecuencia para la edad de las infecciones/año (3 x año/últimos 12 meses) Mayor recurrencia: < 2 meses Hospitalizaciones frecuentes Gérmenes oportunistas o inusuales Infección sistémica grave Complicaciones y secuelas Compromiso del sistema hematopoyético Respuesta inadecuada a tratamientos farmacológicos y quirúrgicos Retraso pondoestatural o compromiso psiconeurológico Reacciones anormales a vacunas vivas Antecedentes de SIRA, inmunodeficiencias 1 a o consideradas secundarias, neoplasias hematológicas, autoinmunidad, muerte a temprana edad, consanguinidad Enfermedad de Injerto vs Hospedero (post-transfusional o por quimerismo m-f)

8 ENFOQUE INICIAL DEL PACIENTE CON SOSPECHA DE IDP Factores Predisponentes: Iatrogénicos: Cuerpo Extraño, Derivación Cardíaca, Catéter Venoso Central, Válvulas Artificiales Enfermedades Pulmonares con Deformidad de la Vía Aérea Enfermedades Pulmonares Obstructivas o del Aparato Mucociliar Enfermedades Neurológicas, Cardíacas, Gastrointestinales y Cutáneas SIRA No Inmunológico Criterios de Anormalidad Síndrome de Infección Recurrente Anormal (SIRA) SIRA Inmunológico Inmunodeficiencias Primarias 1. ALERGIAS 2. Inmunodeficiencias Secundarias: Malnutrición, prematurez Enfermedades infecciosas: VIH, Herpesvirus, Tuberculosis, Sarampión Enfermedades genéticas, metabólicas y sistémicas: diabetes, falla renal y hepática Enfermedades infiltrativas MO: neoplasias hematológicas, Mielodisplasia, Histiocitosis Enfermedades autoinmunes: LES, sarcoidosis Traumas, quemaduras, esplenectomía Inmunomoduladores: radiación, esteroides, drogas citotóxicas Franco JL y cols. Síndrome de Infección Recurrente. En Fundamentos de Pediatría, 3a Ed, CIB, 2007:

9 SIRA no Inmunológico Factores externos o defectos anatómicos y funcionales que predisponen a la aparición de episodios infecciosos en el hospedero Localizado: generalmente afecta un mismo órgano y su presencia sugiere una anormalidad anatómica y/o fisiológica. iatrogénico: cuerpo extraño reflujo gastroesofágico estenosis bronquial fístula traqueoesofágica Extensivo: en cavidades y afecta principalmente epitelios y espacios de los tractos digestivo, respiratorio y urogenital. Diseminado: diferentes órganos son blanco de los agentes infecciosos debido a su diseminación hematógena o linfática. fibrosis quística síndrome de la cilia inmóvil alergias Factores predisponentes: defectos cardíacos congénitos, derivaciones cardíacas, catéteres venosos centrales válvulas artificiales Otros: Alta exposición en la guardería, escuela, fumadores activos y pasivos

10 SIRA Inmunológico: Inmunodeficiencias Secundarias Afección Descripción y/o características asociadas Malnutrición (# 1) Infecciones congénitas Rubeola, Sarampión, CMV, Toxoplasmosis, EBV Prematurez e inmadurez Enfermedades infecciosas Enfermedades metabólicas sistémicas Enfermedades infiltrativas de la médula ósea Agentes moduladores de la respuesta inmune Fármacos Enfermedades autoinmunes Otras VIH, CMV, EBV, Sarampión, otros herpesvirus, TB Diabetes, falla renal y hepática Neoplasias hematológicas: LLC, Linfoma no-hodgkin, otros linfomas de B Mielofibrosis Síndrome mielodisplásico en niños: pancitopenia, anemia, hipogamaglobulinemia con disminución de LB, Ac específicos normales Radiación Glucocorticoides Drogas citotóxicas (Azatioprina, Metrotexate, Ciclofosfamida, Bisulfan, Micofenolato, Ciclosporina Captopril, Carbamazepina, Fenclofenac, Sales de oro, Penicilamina, Fenitoína, Sulfazalazina LES, sarcoidosis Traumas, quemaduras, esplenectomía

11 Inmunodeficiencias Primarias (IDP) Son enfermedades congénitas (o adquiridas) que resultan de mutaciones en genes que afectan la producción y/o función de MOLÉCULAS críticas para el DESARROLLO, MANTENIMIENTO Y REGULACIÓN del sistema inmune y de la respuesta inmune Franco JL y cols. Síndrome de Infección Recurrente Anormal, CIB, 16a ed

12 Inmunodeficiencias Primarias (IDP) Franco JL y cols. Síndrome de Infección Recurrente Anormal, CIB, 16a ed

13 Inmunodeficiencias Primarias (IDP) Más de 1000 genes asociados a respuesta inmune Más de 160 defectos genéticos definidos como IDP Más de 200 síndromes genéticos con manifestaciones clínicas de Inmunodeficiencia Población pediátrica: niños>niñas; adultos 1:1 Frecuencia: 1:2000 nacidos vivos Prevalencia mundial: 1: Franco JL y cols. Síndrome de Infección Recurrente Anormal, CIB, 16a ed

14 IDP que Afectan la Producción de Anticuerpos Alteraciones en producción cuantitativa y/o cualitativa de Anticuerpos de todos los isotipos Nat Rev Immunol, 2005 (5): 880

15 IDP que Afectan la Producción de Anticuerpos: Hallazgos Característica Microorganismos más comunes Microorganismos menos comunes Aparición de las manifestaciones Infecciones recurrentes del tracto respiratorio Síntomas gastrointestinales Músculo Sistema Nervioso Central Otras Descripción Staphylococci, Streptococci. Haemóphilus Enterovirus, Polio, ECHO, Salmonella, Campylobacter, Mycoplasma Variable: Desaparecen los anticuerpos maternos (XLA, HIGM) Más tarde: IDCV Otitis media, mastoiditis, sinusitis crónica, bronconeumonía y neumonía lobar, bronquiectasias, infiltrados pulmonares y granulomas (IDCV), neumonías oportunistas -PJP- (HIGM) Malabsorción (G. lamblia, Cryptosporidium, Campylobacter), Colangitis (HIGM I & III), Esplenomegalia (IDCV, HIGM) Hiperplasia nodular linfoide, ileitis, colitis Artritis (bacteriana, micoplasma, no infecciosa) Dermatomiositis/fascitis por enterovirus (XLA) Meningoencefalitis por enterovirus (XLA) Linfadenopatías abdominales y torácicas (CVID) Micoplasma e ITU Mayor incidencia de Cáncer Modificado de: Primary Immunodeficiency Diseases, Oxford, 2007

16 Agamaglobulinemia Ligada al Cromosoma X Examen HLC Resultado Linfocitos normales Examen Igs suero (mg/dl) Resultado IgG: 33 ( ) IgA: 6 (80-428) IgM: 4.4 (66-250) Agamaglobulinemia: Los niveles de IgG suelen estar por debajo de los 200 mg% y los de IgM e IgA son inferiores a los 20 mg%. Fuente: Grupo Inmunodeficiencias Primarias, UDEA

17 Síndrome de Hiperinmunoglobulinemia M (HIGM) Control Paciente No estimulo PMA+ Ionomicina Fuente: Grupo Inmunodeficiencias Primarias, UDEA

18 IDP Combinadas de Linfocitos T y B Nat Rev Immunol, 2005 (5): 880

19 IDP Combinadas de Linfocitos T y B: Hallazgos Característica Microorganismos más comunes Microorganismos menos comunes Aparición de las manifestaciones Infecciones recurrentes del tracto respiratorio Síntomas gastrointestinales Infecciones sistémicas Otras Descripción Intracelulares: CMV, HSV, Adenovirus, Sarampión Bacterias piógenas Hongos:Candida, Aspergillus, P. jiroveci Protozoos:Cryptosporidium Bacterias: Campylobacter, Mycobacteria, Listeria Aparición temprana, falla en el medro, candidiasis oral, rash, pelo escaso Infecciones por oportunistas -PCP-, CMV, EBV y otros herpesvirus Otitis media, mastoiditis, sinusitis crónica, bronconeumonía y neumonía lobar, bronquiectasias, Diarrea prolongada e intratable Posvacunación por BCG Candidiasis extensa Enfermedad de injerto contra hospedero: Injerto materno fetal, transfusiones de GR no irradiados Anormalidades óseas (metabólicas) Hepatoesplenomegalia (Omenn) Malignidad menos común Modificado de: Primary Immunodeficiency Diseases, Oxford, 2

20 IDCS: Hipogamaglobulinemia, ausencia de timo y linfopenia Paciente Control Examen Resultado HLC Linfopenia severa Ig sericas IgG: 248 ( ) IgM: 73 (33-258) IgA: 34 (7-222) Fuente: Grupo Inmunodeficiencias Primarias, UDEA

21 Inmunodeficiencias Combinadas No Severas (T - B +/- NK + ) Designación Deficiencia de CMH-I Deficiencia de la subunidad RFXANK del RFX Deficiencia de proteína transactivadora del CMH- II Deficiencia del factor 5 regulador de la caja X del promotor CMH-II Deficiencia de proteína asociada al factor regulador X Herencia, gen, proteína y función AR, TAP1 y TAP2 TAP1 y TAP-2 Proteína transportadora TAP2 para el CMH-I AR, RFXANK RFXANK Subunidad de RFX AR, MHC2TA CIITA: Proteína de la región promotora (no se une al ADN) AR, RFX5 RFX5: Proteína de unión al promotor AR, RFXAP RFXAP: Proteína de unión al promotor Fenotipo Ausencia de expresión de CMH-I Linfocitos T CD8+ bajos o ausentes Función linfocitaria baja Ig disminuidas Ausencia respuesta anticuerpos a antigenos TD y TI Infecciones severas TR y TGI: virus, hongos, oportunistas Autoinmunidad Ausencia expresión CMH-II Linfocitos T CD4+ bajos o ausentes Linfocitos B bajos o ausentes Función linfocitaria baja Inmunoglobulinas disminuidas Ausencia respuesta anticuerpos a antígenos TD y TI Infecciones severas TR y TGI: virus, hongos, oportunistas Autoinmunidad

22 Defectos en la activación de los Linfocitos T NEJM, 2000, 342 (23): 1703

23 Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA CASO CLÍNICO 10 m, natural y residente en Tolima MC y EA: 8 m: hospitalizado x 2 s de evolución fiebre alta y síntomas respiratorios y abscesos cutáneos (cara, tórax, cara y abdomen) Evolución tórpida y deterioro clínico: sepsis 2 a a neumonía necrotizante superior derecha, endoftalmitis izquierda, abscesos cerebrales Dx: inmunodeficiencia primaria? Antibióticos + Gamaglobulina Humana IV + Varitec por contacto con varicela Remiten 16 d después a Barranquilla

24 Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA CASO CLÍNICO AP y F: Embarazo normal, PVE a término sin complicaciones, caída del cordón a los 7 d, PAI completo Lactancia materna exclusiva x 5 m Sostén cefálico (3 m), sedestación (7 m) Cirugías: enucleación ojo izquierdo, drenaje absceso cerebral Transfusiones # 3 glóbulos rojos empacados EF (HUSVP-Medellín): Eritema y lesiones costrosas pabellón auricular derecho Murmullo vesicular disminuído en ápice derecho, soplo tubárico y roncus en ACP Adenopatías inguinales y axilares, lesiones eritematosas 2 x 3 cm en tórax, nodulaciones en pared abdominal Hemiparesia del hemicuerpo derecho

25 CASO CLÍNICO Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA

26 Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA CASO CLÍNICO Edad Diagnóstico Etiología Manejo 20 días Bronquiolitis NI 3 días. No antibióticos 3 meses ITU (Eco renal normal) NI 9 días. Antibióticos IV 6 meses Neumonía NI 8 días. Antibióticos IV 8 meses Abscesos cutáneos Neumonía necrotizante 9 meses Endoftalmitis* Abscesos cerebrales Bacteremia asociada a CVC** NI Cocos Gram+* K. pneumonie** Antibióticos IV Antibióticos IV Enucleación Drenaje Cx

27 CASO CLÍNICO Fecha 9/6/10 16/6/10 22/6/10 Leucocitos PMN (x ul) Linfocitos (x ul) Hb (g/dl) Hto (%) Plaquetas (x ul) PCR (mg/dl) AST (U/L) ALT (U/L BT (mg/dl) BD (mg/dl) Creatinina (mg/dl) BUN (mg/dl) IgA (mg/dl) IgG (mg/dl) IgM (mg/dl) IgE (UI/ml) 26/04/ /05/ /05/ /6/ Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA

28 CASO CLÍNICO Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA

29 Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA CASO CLÍNICO MADRE CONTROL NO ESTÍMULO PMA NO ESTÍMULO PMA PACIENTE NO ESTÍMULO PMA

30 Defectos en número y/o función de fagocitos NEJM, 2000, 342 (23): 1703

31 Clasificación de las IDP International Union of Immunological Societies (IUIS) PIDD Expert Committee

32 IDP Clásicas Grupos II. Predominante de Anticuerpos I. Combinadas de Linfocitos T y B Designación Agamaglobulinemias e Hipogamaglobulinemias: Agamaglobulinemias AR y XL Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV) y deficiencia de IgA (SIgAD) Deficiencia de Subclases de IgG y de Cadenas Livianas Deficiencia de Anticuerpos Específicos Hipogamaglobulinemia Prolongada de la Infancia Defectos de Hipermutación S & cambio de isotipo que afectan LB Síndrome de Good Inmunodeficiencia Combinada Severa (IDCS) incluyendo defectos en enzimas de reparación del ADN Inmunodeficiencias Combinadas Defectos de Señalización de LT Defectos de Hipermutación S & cambio de isotipo que afectan LT V. Número y/o Función de Células Fagocíticas VIII. Complemento Enfermedad Granulomatosa Crónica Defectos de Adhesión Leucocitaria Neutropenias Congénitas Periodontitis Juvenil Localizada, Proteinosis Alveolar Pulmonar, Disqueratoris Congénita Síndrome de Hiper IgE (AD y AR) Enfermedad por Depósito de Glicógeno Tipo Ib Síndrome de Schwachman-Bodian Diamond IFNgRc, IL12/IL23, IL12Rc, STAT1 (MSMD) Vía Clásica y Alterna Proteínas Reguladoras IUIS PID Expert Committee, J Allergy and Clin Immunol, : 1161-

33 IDP no Clásicas Grupos III. Síndromes bien definidos VI. Desregulación Inmune V. Inmunidad Innata VII. Síndromes Autoinflamatorios Designación Wiskott-Aldrich Syndrome Ataxia-Telangiectasia Síndromes de Nijmegen y Bloom ICF, PMS2 Síndromes 22q11.2 y DiGeorge Displasias inmuno-óseas Síndrome de Comel-Netherton Síndrome de Hiper IgE (AD y AR) Candidiasis Mucocutánea Crónica Enfermedad veno-oclusiva hepática con inmunodeficiencia Disqueratosis congénita ligada al X Inmunodeficiencia con hipopigmentación (Chediak-Higashi, Griscelli, HP-tipo 2 Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF) Síndromes linfoproliferativos (X-LP) Síndromes linfoproliferativos autoinmunes (ALPS) Síndromes poliglandulares: APECED, IPEX, Deficiencia de CD25 Displasias Ectodérmicas con Inmunodeficiencia MyD88, IRAK-4 WHIM Epidermodisplasia verruciforme Encefalitis por H. simplex (UNC93 y TLR3) Tripanosomiasis (APOL-1) Candidiasis Mucocutánea Crónica (Dectin-1 y CARD9) Fiebre Mediterránea Familiar TRAPS Síndrome de Hiper IgD Síndrome de Muckle-Wells, FCAS, NOMID o SIMCA Síndrome de PAPA Síndrome de Blau Osteomielitis Focal Recurrente Crónica y Anemia Diseritropoyética Congénita Deficiencia del antagonista del Rc de IL-1 (Sindrome DIRA) IUIS PID Expert Committee, J Allergy and Clin Immunol, : 1161-

34 IDP no Clásicas Modificado de: Ochs H et al. Primary Immunodeficiency Diseases, 2nd Ed, Oxford Press, 2007

35 Evaluación del Sistema Inmune en las IDP por Etapas Primera Etapa Hemoleucograma con diferencial, Identificación de gérmenes, Electroforesis de proteínas, Estudios imagenológicos, Modo de Herencia (Familiograma) Segunda Etapa Producción Anticuerpos Ig séricas Subclases de IgG Ac específicos: Ag TD y TI Isohemaglutininas en suero Subpoblaciones de linfocitos totales Subpoblaciones de Linfocitos B: vírgenes inmaduros, maduros, transicionales, post GC, plasmablastos, de memoria Linfoproliferación LB mitógenos y antígenos Ac in vitro en respuesta a estímulos de LB Combinadas Linfocitos Subpoblaciones linfocitos totales (T, B, NK) NKT, TCR, TCR, CD45RA y CD45RO, L- selectina Marcadores de activación celular: CD69, CD40L, HLA-DR, CD40 Expresión de HLA Clase I y II Linfoproliferación LT mitógenos y antígenos Ca++ intracelular DTH: PPD, TT, candidina, Ig séricas Ac específicos Ag TD y TI Enzimas: ADA, PP (ácido úrico) Citoquinas Células Fagocíticas Explosión respiratoria: NBT, citometría con DHR Integrinas leucocitarias: CD11b/CD18 Sialil-Lewis X Quimiotaxis de PMN bajo agarosa Monocitos y moléculas de activación Complemento CH50 y CA50 C3 y C4 Inhibidor del C1 esterasa Medición específica de componentes Rtas a ligandos TLRs Citoquinas Complementarias Receptores Inmunohistoquimica Inmunidad innata Quimioquinas Regulación inmune, Resuesta inflamatoria y apoptosis TCR, TCR doble (- ) TNF IgD en suero Tregs, CD25 Apoptosis/IL-2 Tercera Etapa: Diagnóstico Molecular Western blotting, SSCP, Secuenciamiento del ADN, Cariotipo y FISH (síndromes por delección)

36 Primera Etapa Parámetros eritrocitarios Glóbulos rojos (en millones) Hemoglobina /ul g/dl Hematocrito 34-43% Promedios eritrocitarios (corpusculares de Wintrobe) Volumen corpuscular medio VMC Hemoglobina corpuscular media HCM Concentración media de la Hb corpuscular CMHC fl pg g/dl Ancho de distribución de eritrocitos % Parámetros leucocitarios Leucocitos totales Recuento diferencial absoluto leucocitos /ul Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA PMN Linfocitos eosinófilos Monocitos Parámetros plaquetarios Recuento de plaquetas Volumen medio plaquetario (VMP) /ul /ul /ul /ul /ul fl Ancho de distribución plaquetario % Morfologías eritrocitos, leucocitos, plaquetas, presencia de inclusiones, blastos, etc Agarwal et al. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2005,

37 Primera Etapa Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias,

38 Primera Etapa Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias,

39 Segunda Etapa Fuente: Immunobiology, C. A. Janeway, 6a ed, 2005

40 Segunda Etapa Antígenos T-dependientes: - Ideales: tétanos y difteria - Rubeola y hepatitis B Antígenos T-independientes: - Polisacáridos de neumococo En pacientes que reciben IVIG: Rabia fagos Fuente: Immunobiology, C. A. Janeway, 6a ed, 2005 Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias,

41 Segunda Etapa Control Paciente Fuente: Immunobiology, C. A. Janeway, 6a ed, 2005 Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias, UDEA

42 Tercera Etapa RT-PCR Western blotting Cariotipo y FISH Secuenciamiento del ADN Secuenciamiento del cadn Control ex 1 ex 2 Paciente ex 1 ex 3 YMJ, female DA, male CGG TGG R W Mamá ex 1 y 2 ex 3 Control Control ex 2 ex 3 Fuente: Grupo de Inmunodeficiencias Primarias,

43 Manejo Interdisciplinario del Paciente con IDP Identificar rápidamente el defecto inmunológico de base que explique el desarrollo de las manifestaciones clínicas Terapia convencional Prevención de infecciones y secuelas Problemas emocionales Evaluación nutricional Terapia antibiótica crónica en infecciones: TRS, TRI, TGI, piel Complicaciones infecciosas y autoinmunes, cáncer Evaluar función hepática y renal Profilaxis: gamaglobulinas, vacunas Intervención inmunológica específica Terapia de reemplazo: Gamaglobulina humana endovenosa Inmunoterapia con citoquinas: IL-2, IFNs, G-CSF Terapia de reemplazo: enzimas (PEG-ADA). Reconstitución inmunológica: Profilaxis (Antibioticoterapia): Establecer microorganismo causante, ser agresivos!! Sobretratamiento : uso frecuente de antibióticos (elección y dosis > similar a individuos sanos) Considerar todo tipo de germen aún si no es frecuente en el tipo de IDP Antivirales: útiles, modifican el curso de la enfermedad Antimicóticos: fluconazole, itraconazol, otros Antibióticos profilácticos: procedimientos quirúrgicos y dentales, ciclos cortos, amplio espectro. En ciertas IDP con infecciones que diseminan rápidamente (SHIE, WAS, SCID) Transplante de Médula Ósea: (HLA-idéntica o haploidéntica o de adulto no relacionado): completa o depletada de linfocitos T, in útero Transplante de células de cordón umbilical. Terapia génica: SCID-X1, EGC, ADA. Fuente: Grupo Inmunodeficiencias Primarias, UDEA

44 GRACIAS