Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular y cáncer.

Transcripción

1 Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular y cáncer. A.Nubiola. Unitat d Endocrinologia i Nutrició (No conflicto de intereses) Fundació Hospital Universitari de L Esperit Sant. Sta Coloma de Gramenet. Barcelona

2 Hipótesis de Neel (1962) (Neel JV: Diabetes Mellitus: A thrifty genotype rendered detrimental by progress?. Am J Hum Genet 1962,14:353-2) Gen económico (hiperinsulinémico) El gen que permitió al ser humano sobrevivir en un medio adverso, se convierte en su asesino ante la abundancia

3 Diabetes Mellitus de tipo 2 :? Fenotipar Fisiopatología Comorbilidades Tratamiento Glucemia 126 HbA1 6,5%

4 Phenotypes in type 2 diabetes. BecK-Nielsen.EASD/2013

5 DM tipo 2: subtipos 1.- DM2 clásica: Insulinresistente + insulinopénia relativa IMC 30,5 2.- DM2 insulinopénica Insulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopénia IMC 26,9 3.- DM2 hiperinsulinémica Insulinresisténcia severa+ hiperinsulinémia IMC 33, % DM2 Sobrepeso/obesidad Phenotypes in type 2 diabetes, based on a National Survey Beck-Nielsen, Denmark. Bardelona,EASD,2013

6 INSULINA: ANABOLISMO + INSULINA Hepatoesteatosis IDL, LDL, VLDL IGF-1 Retención Na Via adrenérgica Renina-Angiot Obesidad Musculación Dislipémia aterogénica HTA Neoplasias fisiología (2º Medicina)

7 DM tipo2 Dislipémia aterogénica obesidad HTA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR INSULINORRESISTENCIA HIPERINSULINEMIA

8 Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular Promueve factores clásicos Obesidad HTA Dislipémia aterogénica Promueve factores no clásicos IGF-1 (factor de crecimiento endotelial) LDL pequeñas y densas (+ aterogénicas) Procoagulante (FIP) Factores de inflamación, disfunción endotelial.. Circ J Jan;68(1): Nutr Metab Cardiovasc Dis Nov;18(9): A.Nubiola.Hipertension y riesgo vascular.2014 (in press)

9 Diabetes Mellitus 2 / insulinorresistente Que tratar principalmente? (Glucocentrismo vs Adipocentrismo) Hiperglucémia Microangiopatía (30%, si debut DM2 < 60a) Retinopatía, Nefropatía, Polineuropatía Hiperinsulinemia Macroangiopatía IAM, AVC isquémico, Arteriopatía obliterante) 50%, presentan ateromatosis ya en el diagnóstico DM 75% Causa de Muerte Reaven G. Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(8):1754-9

10 DM2: del glucocentrismo al adipocentrismo Los grandes estudios de intervención centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reducción de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos. Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparición de hipoglucemias graves* ACCORD, ADVANCE, VADT Los consensos y guías clínicas publicadas por diversas sociedades científicas: el algoritmo de decisión se basa en la HbA1c** ADA, EASD, AACE/ACE En muchos casos, las estrategias de intensificación terapéutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardiológicos o ancianos frágiles, cifras entre 7-9% serían aceptables, evitando las hipoglucemias. JJ.Gorgojo. Dial Traspl. 2011;32: vol.32 núm 04.

11 Diagnóstico de hiperinsulinemia /IR científico Clamp euglicémico/hiperinsulinémico Test de Matsuda Test de HOMA-IR (>3-4) FPG(mmol/L) x FPI (mu/l) /22,5 Insulina basal > 75% Síndrome metabólico (NCEP/ATPIII) Tgcd/HDL-Col: >3.0 IMC >30 práctico DeFronzo.Am J Cardiol2011:108(Suppl):3B-24B

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13 Sdme Metabólico: Causas Predisposición genètica Estilo de vida Sedentarismo Dietas ricas en glúcidos Depresión-ansiedad (eating carber)

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15 Prevalencia de Sind. Metabólico

16 Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular : Primeras evidencias científicas Insulin and cardiovascular disease. Paris Prospective Study. The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large population of working men. The baseline cohort included 7028 men, 6093 who had a 75-g oral glucose tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known non-insulin-treated diabetic patients. After a mean follow-up of 11 yr, 126 deaths ascribed to CHD were reported. Major independent predictors of CHD death were blood pressure, smoking, plasma cholesterol level, and fasting and 2-h postload plasma insulin level. Impairment of glucose tolerance, including overt diabetes, did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for. Diabetes Care Jun;14(6): Fontbonne AM, Eschwège EM.

17 Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular : Evidencia científica QUEBEC STUDY (1996) Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. CONCLUSIONS: High fasting insulin concentrations appear to be an independent predictor of ischemic heart disease in men. N Engl J Med Sep 26;335(13):976-7.Després JP, Lamarche B, Mauriège P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani S, Lupien

18 Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular : Evidencia científica Helsinki Policemen Study. (1998) Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study CONCLUSIONS: Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22- year follow-up, and to a large extent independently of other CHD risk factors *SAN ANTONIO HEART STUDY Pyorala M. Circulation Aug 4;98(5): *Diabetologia.1994: 34;

19 Hiperinsulinemia y rcv: conclusiones de los principales estudios El estudio de Bressler et al. fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente hiperinsulinémicos, en comparación con los participantes con tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias sanas. * Posteriormente, Reaven et al. corroboraban estos hallazgos ** *Bressler P, Bailey SR, Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin resistance and coronary artery disease. Diabetologia 1996, **Reaven G. Insulin resistance, hypertension and coronary heart disease. J Clin Hypertens 2003;5:

20 Hiperinsulinemia y RCV Se han detallado observaciones similares en los estudios de Bruneck*, Verona Diabetes** y el Insulin Resistance Atherosclerosis (IRAS) *** *Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Meigd JB, et al. Insulin resistance as estimated by homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects from the general population: the Bruneck study. Diabetes Care 2007;30: **Bonora E, Formentini G,Calcaterra F, Lombardi S, Marini F, Zenari L, et al. HOMA-stimated insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects: prospective data from the Verona diabetes Complicatios Study. Diabetes Care 2002;25: ***Howard G, O Learly DH, Zaccaro D, Haffner S, Rewers M, Hamman, et al. for the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation 1996;93:

21 Hiperinsulinemia y RCV Múltiples estudios prospectivos, incluyendo el San Antonio Heart study (SAHS)* y el estudio Botnia**, han demostrado que la insulinoresistencia en sujetos con TNG, predice futura enfermedad cardiovascular (ECV), aún después de ajustar para los diferentes factores de riesgo. De ese modo, se estima que estos pacientes doblarían la incidencia de ECV, de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2 *Hanley AJ, Williams K, Stern MP, Haffner SM. Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care 2002;25: **Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B,Lahti K, Nissen M, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes CARE 2001;24:683-89

22 Hiperinsulinemia y cardiopatía isquémica Yanase M. Circ J.2004;68(1): Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance. Reaven G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(8): Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals. Xun P, Wu Y, He Q. Am J Clin Nutr. 2013;98(6): Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies

23 Ticking Clock Hypothesis For Microvascular complications Macrovascular complications The clock starts ticking At onset of hyperglycemia Before the diagnosis of hyperglycemia WHO. Diabetologia 1985;28: ; Haffner SM et al. JAMA 1990;263:

24 Hiperinsulinemia y DM2 Los individuos con IR, pueden mantener la normoglucemia durante muchos años de su vida, a expensas de una respuesta compensadora hiperinsulinémica por parte de las células beta pancreáticas. Sin embargo, poseen cinco veces más posibilidades de desarrollar DM2 que los individuos normales. Incremento progresivo de la IR fracaso relativo de las células beta pancreáticas Weir GC, Bonner-Weir S. Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes. Diabetes 2004;53(12 suppl 3). S16-S21

25 Hiperinsulinemia:Factor de riesgo CV Consecuencias en la práctica clínica diaria Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia (?) Obesidad central Sdme metabólico Pre-DM2 SOPQ Hepatoesteatosis no alcohólica Psoriasis Cáncer?

26 Hiperinsulinemia: Factor de riesgo CV Consecuencias en la práctica clínica diaria Es necesario tratar la hiperinsulinemia? Dieta (?) Ejercicio (?) Fármacos (?) Acarbosa Metformina GLP-1 Glitazonas

27 Hiperinsulinemia y cáncer En los últimos años, numerosos estudios clínicos y epidemiológicos han relacionado hiperinsulinemia y cáncer. El mecanismo de esta asociación, no se ha dilucidado por completo, aunque se relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1 Arcidiacono B, Liritiano S, Nocera A, Posidente K, Nevolo M, Ventura V. et al. Insulin resistance and cancer risk: An overview of the pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res. 2012: doi: /2012/ Braun S, Bitton-Worms K, LeRoith D. The link between the metabolic syndrome and cancer. Int J Biol Sci. 2011;7(7):

28 Hiperinsulinemia y cáncer El Aerobic Center Longitudinal Study incluyó varones, libres de cáncer, que fueron seguidos durante 14 años, demostrando un aumento en el riesgo de muerte por cáncer superior al 56% en pacientes con SM Jagger JR. Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men. Eur J Cancer. 2009;45: Un meta-análisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en DM2, no reduciría el riesgo de cáncer, considerando que probablemente no sería la hiperglucémia la principal responsable, sino la hiperinsulinemia de estos pacientes. Johnson JA. Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes: a meta-analysis of major trials. Diabetologia 2011;54:25-31 El documento de consenso de 2010, presentado por la American Diabetes Association y la American Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podría estimular la carcinogénesis mediante la estimulación de los receptores celulares IGF-insulina, al modo como lo hacen los estrógenos con el cáncer de mama Giovannucci E. Diabetes and Cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010;33:

29 Hiperinsulinemia y cáncer: Mecanismo La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1, aumentando su síntesis hepática por un lado y reduciendo las proteínas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por otro. Así, aunque la hiperinsulinemia puede, por si misma inducir crecimiento tumoral, la mayoría de efectos mitogénicos y antiapoptósicos, son mediados por IGF-1 Arcidiacono B. Insulin resistance and cancer risk: An overview of the pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res. 2012: doi: /2012/ Otro mecanismo propuesto consistiría en la reducción de proteína transportadora de hormonas sexuales, mediado principalmente por insulina, que incrementaría los niveles de estrógenos, facilitando el crecimiento del cáncer de mama Draznin B. Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia. Diabetology&Metabolic Syndrome. 2011;3:10 El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM, con una producción excesiva de ácidos grasos libres, interleukina-6, leptina, factor de necrosis tumoral-alfa y PAI, permitiría un medio ideal para el desarrollo y crecimiento tumoral Cohen DH. Obesity, type 2 diabetes and cancer: the insulin and IGF connection. Endocr Relat Cancer. 2012;19(5):19-45

30 Hiperinsulinemia y cáncer: Mecanismo Sistema IGF-1 : Insulina, IGF-1, IGF-2 IGFBP (3) (rhgh) Reducción de la apoptosis Incremento de la mitogénesis, proliferación celular IL-6 TNF-Alfa Int J Biol Sci. 2011; 7(7): S.Braun

31 Cancer y metformina Disminución de la incidencia de cáncer en pacientes con DM2 que recibían tratamiento con metformina Evans JMM. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330: Notable reducción en el riesgo de cáncer en pacientes que recibían metformina, en comparación a aquellos que recibían sulfonilureas o insulina Libby G. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32: Un reciente meta-análisis observa una reducción del 31% en el riesgo de cáncer en pacientes con DM2 que recibían metformina, en comparación a otros tratamientos Decensi A. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and metaanalysis. Cancer Prev Res (Phila) 2010;3: Se han publicado varios estudios con metformina, que han podido demostrar notables beneficios, tanto en el control del crecimiento tumoral, como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia Stevens RJ. Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin: systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetologia 2012;55: Noto H. Cancer risk in diabetic patients treated with metformin: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012;7(3):e33411

32 Cancer y metformina: mecanismo Metformina inhibiría el crecimiento tumoral mediante la activación de la kinasa activa por monofosfato de adenina (AMPK), o bien directamente, reduciendo niveles de insulinemia. En este sentido destacan sendos meta-análisis que observan una reducción significativa, tanto de cáncer colo-rectal, como cáncer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina Col NF. Metformin and breast cancer risk, a meta-analysis and critical literature review. Breast cancer Res Trat. 2012;135(3): Rattan R. Metformin: an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis. J Oncol 2012;2012: Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2, con un aumento en la incidencia de cáncer en estos pacientes Mamtani R. Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer: a cohort study. J Natl Cancer Inst 2012;104: Chang CH. Oral insulin secretagogues, insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab Jul;97(7):170-7 Currie CJ. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(9):1176-7

33 Hiperinsulinemia y cáncer: estudio Origin pacientes (DM2)// 6,2años. Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mg/dl Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la normoglucemia en pacientes con DM2, no empeora el riesgo cardiovascular ni la incidencia de cáncer, pero tampoco los reduce en relación al grupo control. Pero.. En el grupo tratado con glargina, el 50% recibían también metformina,y el 20% discontinuaron la insulina, lo que dificulta la interpretación de los resultados. Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (0,2-0,3 u/kg), en comparación a las que requieren habitualmente en clínica real los pacientes con insulinorresistencia (>2u/Kg). Por supuesto, se observó un aumento de peso y de hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina.

34 Hiperinsulinemia, RCV y Cáncer Conclusiones Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulinémico, antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y, por supuesto, antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2. Probablemente, obtendríamos un beneficio adicional en la reducción de determinados tipos de cáncer en estos pacientes En el momento de indicar un tratamiento farmacológico adecuado, deberemos intentar normalizar la glucémia, sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes. Por tanto, aquellos fármacos que puedan condicionar incremento ponderal, fundamentalmente sulfonilureas e insulina, deberían precribirse con precaución en estos pacientes. Sin duda, la mejor opción sería la combinación de metformina con buenos hábitos higiénico-dietéticos

35 MUCHAS GRACIAS