TRATAMIENTO COMBINADO CON INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA DE UNA PACIENTE CON ADENOCARCINOMA PULMONAR

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1 TRATAMIENTO COMBINADO CON INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA DE UNA PACIENTE CON ADENOCARCINOMA PULMONAR AUTOR PRINCIPAL JUAN ANTONIO MARÍN JIMÉNEZ ICO L HOSPITALET. BARCELONA COLABORADORES FLORIAN CASTET SUPERVISIÓN ERNEST NADAL ALFORJA CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico Los inhibidores de la interacción PD-1/PD-L1 han demostrado una actividad antitumoral significativa en el tratamiento del cáncer de pulmón no célula pequeña (CPNCP) avanzado, con un perfil de seguridad más aceptable que la quimioterapia, pero con efectos inmunorrelacionados todavía difícilmente predecibles. El siguiente caso clínico ilustra la complejidad en el manejo de pacientes tratados con inmunoterapia, en esta ocasión en una paciente con adenocarcinoma pulmonar tratada con quimioterapia y atezolizumab (anti-pd-l1) como primera línea de tratamiento dentro de un ensayo clínico. Anamnesis Presentamos el caso de una mujer de 72 años, sin alergias conocidas y nunca fumadora, que realiza tratamiento de forma habitual con una estatina para la hipercolesterolemia y con un inhibidor selectivo de la serotonina para un síndrome depresivo. No cuenta con antecedentes oncológicos en su familia, y realiza una vida activa y saludable con su marido, con el que convive. La enfermedad oncológica de nuestra paciente debuta en forma de disnea secundaria a derrame pleural izquierdo masivo, que precisó toracocentesis y pleurodesis química; siendo diagnosticada (tras TC tórax, PET-TC y biopsia pleural) de un adenocarcinoma de lóbulo superior izquierdo T2aN2M1a estadio IV por implantes pleurales, y sin evidencia de enfermedad a otro nivel (resonancia magnética [RM] cerebral negativa). El estudio molecular fue negativo para mutación de EGFR y translocación de Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 1

2 ALK; por lo que se consideró a la paciente candidata a primera línea de quimioterapia paliativa dentro del ensayo clínico GO29436, siendo asignada al brazo de tratamiento combinado con inmunoterapia (atezolizumab mg/iv) y quimioterapia (carboplatino 6AUCs + paclitaxel 200mg/m 2 ) en ciclos de 21 días. Tras 4 ciclos de tratamiento combinado, se observó una respuesta parcial con una reducción de la enfermedad medible de un 71 %, y la paciente había presentado como toxicidad más relevante astenia grado 3 de unos días de duración, anemia y plaquetopenia grado 1 e hipotiroidismo subclínico también grado 1, siendo el resto del estudio hormonal correcto. Posteriormente, la paciente continuó tratamiento de mantenimiento, ya sin quimioterapia, llegando a una reducción de hasta el 77 % como mejor respuesta tras 4 ciclos de atezolizumab de mantenimiento. A los 6 meses de iniciar el tratamiento, la paciente presenta clínica de "inestabilidad y enlentecimiento global". Durante la exploración neurológica, destaca mínima dismetría en extremidad superior izquierda, y marcha con discreta lateralización a la izquierda. Se realizó una RM cerebral que objetivaba progresión a dicho nivel con aparición de 5 metástasis cerebrales. Dada la progresión sintomática a nivel del sistema nervioso central, cuando la paciente llevaba 6 ciclos de mantenimiento y manteniendo la respuesta parcial obtenida a nivel torácico, se decide interrumpir atezolizumab para realizar radioterapia holocraneal 30Gy a 3 Gy/fracción durante 10 días. Dos semanas después del fin de la radioterapia, la paciente acepta continuar con el tratamiento más allá de la progresión, por lo que se administra el 7º ciclo de atezolizumab. Tres semanas tras la administración de dicho ciclo, se realiza valoración de respuesta con TC torácica, que objetiva discreto aumento de la lesión pulmonar sin llegar a cumplir criterios de progresión por RECIST; y con RM cerebral, que pone de manifiesto una respuesta parcial muy importante, con disminución de todas las lesiones. Sin embargo, desde ese mismo momento, la paciente presenta un deterioro clínico rápidamente progresivo que indican el ingreso hospitalario. A su llegada a planta, la paciente refería empeoramiento del estado general a expensas de astenia y anorexia grado 3, náuseas y vómitos grado 1, y empeoramiento de los síntomas neurológicos (cefalea, desorientación temporo espacial, alteración de la memoria reciente e inestabilidad de la marcha); por lo que la paciente había quedado postrada y con necesidad de silla de ruedas. Exploración física Durante la exploración física, la auscultación cardiaca y pulmonar resultaron normales. La exploración abdominal tampoco puso de manifiesto hallazgos patológicos relevantes. Sí llamaba la atención la exploración neurológica, en la que destacaba una somnolencia y bradipsiquia muy importante; desorientación temporo-espacial, apraxia, acalculia y disartria que fluctuaban a lo largo del día sin un patrón definido, y sin déficit motor ni sensitivo, pero sí mioclonías en las cuatro extremidades e inestabilidad de la marcha. Pruebas complementarias» Estudio radiológico simple sin alteraciones destacables.» Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 2

3 En el análisis de sangre la función renal y hepática, el hemograma, la coagulación y los iones en sangre resultaron normales. El perfil tiroideo y la determinación de cortisol resultaron alterados (cortisol 63 nmol/l [ ], y TSH 0,10 mui/l [0,48-4,36]). Por dicho motivo, se amplió el estudio hormonal, obteniendo niveles de gonadotropinas disminuidos para la edad de la paciente: FSH 1,9 UI/l [25,8-134,8] y LH < 0,1 [7,7-59].» El EEG resultó ser anormal, con un enlentecimiento global de la actividad cerebral compatible con disfunción neuronal difusa inespecífica.» El análisis de LCR obtenido mediante punción lumbar era muy sugestivo de diseminación leptomeníngea, dados los hallazgos de hipoglucorraquia (0,6 mmol/l [2,2-4]), hiperproteinorraquia (2,83 g/l [0,15-0,45]), y presencia de células (leucocitos 0,026 x 10E9/l, con 93 % de linfocitos y 6 % de histiocitos). El análisis anatomopatológico final puso de manifiesto la presencia de células malignas.» Se completó el estudio con una RM hipofisaria, que objetivó un aumento del tamaño glandular, engrosamiento del tallo hipofisario y aumento de la captación de contraste en secuencia de difusión; todos estos hallazgos compatibles con hipofisitis. Diagnóstico 1) Adenocarcinoma pulmonar estadio IV tratado en primera línea con quimioterapia e inmunoterapia, con muy buena respuesta a nivel torácico, pero progresión a nivel del SNC en primer lugar, con buena respuesta a radioterapia holocraneal; y leptomeníngea posteriormente. 2) Encefalopatía subaguda y deterioro neurológico rápidamente progresivo secundario a carcinomatosis meníngea, sin poder descartar componente añadido de toxicidad neurológica por la inmunoterapia y/o la radioterapia holocraneal. 3) Hipopituitarismo secundario a hipofisitis. probablemente inmunorrelacionada con el tratamiento sistémico con inhibidor de PD-L1. Tratamiento Tras establecer el diagnóstico de carcinomatosis leptomeníngea e hipofisitis relacionada con el atezolizumab, se instauró tratamiento con corticoides a dosis altas. A pesar de dicho tratamiento, la paciente presentó un deterioro clínico rápidamente progresivo y, de acuerdo con la familia de la paciente, se desestimó realizar tratamiento oncoespecífico sistémico o intratecal. Evolución Una vez tomada dicha decisión, la paciente presentó mala evolución clínica con deterioro neurológico irreversible, falleciendo finalmente a los pocos días. Discusión Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 3

4 La inmunoterapia y, en concreto, los inhibidores de PD-1/PD-L1 se han consolidado como opción terapéutica para el CPNCP avanzado en diferentes escenarios. El desarrollo de marcadores predictivos de beneficio del tratamiento o de toxicidad asociada a la inmunoterapia es clínicamente relevante. La toxicidad inmunorrelacionada puede verse potenciada por la combinación de la inmunoterapia con otros tratamientos como la quimioterapia o la radioterapia, así como podría hacerlo su efecto a nivel del sistema nervioso central. El caso clínico presentado sirve como ejemplo de la complejidad que conlleva el uso de la inmunoterapia en CPNCP y de los interrogantes que todavía quedan por responder. Pese a la respuesta de la enfermedad a nivel torácico, es interesante la forma de progresión que presenta nuestra paciente, dándose exclusivamente en el sistema nervioso central. En un ensayo fase II, se evaluó el papel de pembrolizumab en pacientes con melanoma y CPNCP avanzado con metástasis cerebrales no tratadas y se observó una tasa de respuesta de un 22 % y un 33 % respectivamente. No hay datos sobre la actividad de la inmunoterapia en pacientes con diseminación leptomeníngea. En cualquier caso, es necesario el desarrollo de ensayos clínicos en poblaciones especiales como son los pacientes con metástasis cerebrales. Por otro lado, la potencial toxicidad cerebral de la combinación, aún por caracterizar, es algo a tener muy presente si queremos asegurar la calidad de vida de nuestros pacientes. En este sentido, es prioritaria la aparición de recomendaciones y guías de práctica clínica que guíen la toma de decisiones del oncólogo médico. Por último, sabemos que la activación del sistema inmune desencadenada por la inmunoterapia conduce a efectos inmunorrelacionados que, con mayor frecuencia, se presentan en glándulas endocrinas, piel, tracto gastro-intestinal y pulmón. Sin embargo, la hipofisitis autoinmune es una complicación muy infrecuente. Un 0,2 % (1/523) pacientes con carcinoma urotelial tratados con atezolizumab presentaron hipofisitis. En los estudios pivotales POPLAR y OAK de atezolizumab versus docetaxel en 2ª-3ª línea de tratamiento de CPNCP avanzado no se reportó ningún caso de hipofisitis. En definitiva, el caso clínico ilustra el cambio de paradigma que supondrá el desarrollo de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón, una herramienta que cada día demuestra resultados más esperanzadores, pero que, al mismo tiempo, exige mayor investigación para poder manejarla con seguridad. Bibliografía 1. Malhotra J, Jabbour SK, Aisner J. Current state of immunotherapy for non-small cell lung cancer. [Prensa] Translational Lung Cancer Research. Amegroups, Tan AC, Heimberger AB, Menzies AM, Pavlakis N, Khasraw M. Immune Checkpoints Inhibitors for Brain Metastases. [Prensa] Current Oncology Reports. Springer, Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, Chiang AC, Herbst RS, Sznol M, Tsiouris AJ, Cohen J, Vortmeyer A, Jilaveanu L, Yu J, Hegde U, Speaker S, Madura. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label. [Prensa] Lancet Oncology. The Lancet, 2016 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 4

5 4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, Gadgeel SM, Hida T, Kowalski DM, Dols MC, Cortinovis DL, Leach J, Polikoff J,. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised con. [Prensa] Lancet. The Lancet, Figura 1: Figura 1. RM de hipófisis (corte sagital) con signos sugestivos de hipofisitis. 163 Figura 2: Figura 2. Respuesta radiológica a nivel pulmonar: a la izquierda, TC torácica basal; a la derecha, TC torácica tras 4ºciclo de mantenimiento con atezolizumab. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 5

6 41 Figura 3: Figura 3. Respuesta radiológica a nivel del sistema nervioso central: arriba, cortes de la RM al diagnóstico de las metástasis cerebrales; abajo, de la RM tras 5 semanas del fin de la radioterapia holocraneal. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 6