Nuevo consenso Her2 y otros avances en cáncer de mama. Belén Pérez Mies

Transcripción

1 Nuevo consenso Her2 y otros avances en cáncer de mama. Belén Pérez Mies

2 Hacía un nuevo consenso en HER Nuevas guías esperemos

3 INTRODUCCIÓN Fenotipo más agresivo / Peor pronóstico HIS IHQ

4 INTRODUCCIÓN 1998: Aprobado Trastuzumab por FDA en ca. metástasico. 2006: Aprobado en adyuvancia para estadios precoces. 2007: Lapatinib (Inhibe factor de crecimiento epidérmico y HER2) 2012: Pertuzumab (Inhibe dimerización de HER2-HER3) 2013 TDM1 (Trastuzumab+DM1) (Actúa en el interior de la célula)

5 INTRODUCCIÓN La determinación de HER2 en todos los tumores de mama y en su progresión tiene como objetivo identificar pacientes que se beneficiarán de las terapias anti-her2. Minimizar los Falsos Positivos y los Falsos negativos. Vinod Shah M et al. J Clin Oncol Oct 2016

6 INTRODUCCIÓN ASCO-CAP guía en 2007 enfocada a limitar los Falsos- Positivos de la técnica. Preanalítica (Concordancia IHQ-HIS 95%) Tiempos controlados de isquemía fría y fijación. Uso de sistema de detección validados por FDA o por laboratorios. Guía de interpretación de resultados Control externo de calidad. Mejoría notable en los resultados y las concordancias con los laboratorios centrales Dabb. Breast Pathology pp Vinod Shah M et al. J Clin Oncol Oct 2016 Wolf et al. Arch Lab Pathol 2014

7 INTRODUCCIÓN 2013 revisión: Evitar los Falsos Negativos. Se prima la sensibilidad frente a la especificidad. (Concordancia IHQ-HIS 90%) Cambio definición 3+ > 10% (antes >30%) Cambio en la definición de positivo por HIS 2 (antes 2,2) Definición Compleja de 2+ : Hibridamos casi todo. Repetimos en pieza todos los casos Grado 3 negativos en BAG Dabb. Breast Pathology pp Vinod Shah M et al. J Clin Oncol Oct 2016 Wolf et al. Arch Lab Pathol 2014

8 Critica severa a la repetición en los Grados 3. No hay evidencia de la nueva definición de 2+. Diseñada para evitar falsos negativos.

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10 INTRODUCCIÓN NECESIDAD CONSTANTE DE MODIFICAR LAS GUÍAS Uso de la guía: Feedback de los usuarios y expertos tras un tiempo de uso: fallos o criterios confusos. Se podía opinar en el ASCO-CAP Actualización: Nuevas publicaciones y avances científicos pueden hacer que una guía se quede obsoleta. Nuevas opciones de diagnóstico o tratamiento.

11 MODIFICACIONES PREVISTAS EN LA NUEVA GUÍA DE INTERPRETACIÓN DEL HER2 CAMBIO EN LA DEFINICIÓN DE 2+ MODIFICACIONES EN CUANTO A LAS REPETICIONES DE LOS CASOS NEGATIVOS O DISCORDANTES CON HISTOLOGÍA CONTROVERSIAS EN LA VALORACIÓN DE LA HIBRIDACIÓN IN SITU. OTROS PUNTOS DE INTERÉS

12 CAMBIOS EN LA DEFINICIÓN DE 2+ Tinción circunferencial que es incompleta y/o débil/moderada en > 10% células. Tinción de membrana completa e intensa 10% de las células. *Se tiene que ver desde pequeño aumento

13 Tumores formadores de glándulas y tumores micropapilares pueden tener tinciones débiles

14 CAMBIOS EN LA DEFINICIÓN DE 2+ Tinción débil a moderada completa en > 10% de las células tumorales. Misma 2007 Subtipos especiales como ca. micropapilar pueden mostrar tinciones incompletas basolaterales o laterales. Pueden clasificarse como 1+ y tener amplificación. Recomendable testar con HIS. Wolff et al. J Clin Oncol 2015 (correspondence) Hammond et al. Arch Lab Med 2015

15 45 casos HIS a todos RARA si equívocos 47% amplificados

16 CAMBIOS EN LA DEFINICIÓN DE 2+ Tinción débil a moderada completa en > 10% de las células tumorales.

17 CAMBIOS EN LA DEFINICIÓN DE 2+ Parece que la definición de 2+ es la más problemática. Práctica diaria más peligrosas son las interpretaciones de 1+ y 3+ (no llevan HIS), porque pueden tener consecuencias clínicas Prudentes a la hora de dar 3+ y 1+. Dudas Hibridar.

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19 CAMBIOS REPETICIÓN HER2 NEGATIVO Asco 2013: Repetir en pieza de resección en todos los casos de alto grado donde el resultado de HER2 fue negativo. 1/3 de los casos. La concordancia entre core biopsy y pieza es muy buena (97-98%). Discordancias más por heterogeneidad o casos de positividad límite Cambiar should por may (may be repeated). Patólogo decide. Aronould et al. Modern Pathology Wolff et al. J Clin Oncol 2015 (correspondence) Hammond et al. Arch Lab Med 2015

20 CAMBIOS REPETICIÓN HER2 NEGATIVO Repetiremos en la pieza si.. Opcional en los grados 3. Poca representación en la BAG Nuevo tumor o zona de alto grado no presentes en la BAG Resultados Equívoco tras IHC e HIS No repetiremos en la pieza si. Tumores Grado 1 Tumores con alta positividad para receptores hormonales > 90%Tubular, mucinoso, cribiforme o adenoide quístico Dudas en cuanto al procesamiento de la muestra Wolff. J Clin Oncol 2015.

21 HIS: INTRODUCCIÓN FISH: Fácil técnica. Difícil seleccionar en muestras de CI pequeñas. Microscopio especializado. No archivable SISH, CISH: Difícil técnica. Alguna ventajas en la lectura. Permanece en el tiempo Concordancia del 95% (Jacqueimer et al. BMC cancer 2013)

22 HIS: INTRODUCCIÓN Conocer el color de la señal del centrómero y de HER2 Contar un mínimo de 20 células.

23 HIS: INTRODUCCIÓN Sólo valorar zonas infiltrantes. Seleccionar las zonas más teñidas por HER2 Ventaja del campo claro. Hicks et al. Human Pathol 2005

24 Ratio 1,34. Not amplified Media de señales de HER2 =62/20=3,1 Media de señales de Cr17 =46/20= 2,3

25 Sondas alternativas (RARA o TP53) PREOCUPACIONES EN HIS

26 PREOCUPACIONES EN HIS Es el algoritmo de HIS correcto? Hay beneficio en el tto de polisomías y monosomías? Hay demasiados casos finalmente equívocos? TRASTUZUMAB APROBADO CON CRITERIOS FDA 2

27 PREOCUPACIONES EN HIS RESULTADO EQUÍVOCO IHQ HIBRIDACIÓN SONDA DUAL COCIENTE HER2/CR 17 2 MEDIA HER 2 < 4 POSITIVO AMPLIFICA. MONOSOMIA HER2/Cr17 > 2, HER 2,4; CR 17 1,1 Monosomía Cromosoma 17 1,4%-2,6% (Starczynsky et al)

28 PREOCUPACIONES EN HIS

29 PREOCUPACIONES EN HIS RESULTADO EQUÍVOCO IHQ POLISOMÍAS HIBRIDACIÓN SONDA DUAL COCIENTE HER2/CR 17 < 2 MEDIA HER 2 6 AMPLIFICA. POLISOMIA HER2/Cr17 < 2, copias de HER 6,8 Copias cr17 4,3 POSITIVO Polisomía 17 0,8-2 % en distintas publicaciones.

30 PREOCUPACIONES EN HIS Polisomía 3 señales de Cromosoma 17 6 HER2: AMPLIFICADO 4-6 EQUÍVOCO Sapino et al. J Clin Oncol Bartley AN et al. JCO Hanna W et al. Current Oncology, Vol 19, No 6 (2012)

31 PREOCUPACIONES EN HIS RESULTADO EQUÍVOCO IHQ POLISOMÍAS HIBRIDACIÓN SONDA DUAL COCIENTE HER2/CR 17 < 2 MEDIA HER 2 4-< 6 EQUIVOCO Repetir test con otra sonda Dual o en otra muestra (pieza quirúrgica) EQUIVOCO. HER2/Cr17 < 2 HER 5,2 CR17 3,7

32 PREOCUPACIONES EN HIS Sapino et al. J Clin Oncol Bartley AN et al. JCO Hanna W et al. Current Oncology, Vol 19, No 6 (2012) Hanna W et al. J Clin Oncol % EQUÍVOCOS PODRÍAN PASAR A POSITIVOS

33 PREOCUPACIONES EN HIS Usando sonda alternativa 60% de los casos equívocos pasan a amplificados El comportamiento clínicos de los 137 casos equívocos, incluso sin terapia anti-her2 se parece más a casos negativos que a casos amplificados.

34 PREOCUPACIONES EN HIS

35 Equívocos (Ratio < 2, HER2 >4<6): 5,2% Casos amplificados no clásicos : 4,6% Co-amplificación (Ratio < 2, HER2 >6): 0,8%. Low-Amplification (Ratio 2, HER2 >4<6): 2,1% Monosomías (Ratio 2, HER2 < 4): 1,4% ER positivos (80,4%) GRADO 3

36 Revisión de miles de casos de hibridación in situ. Casos equívocos: Beneficio en el tto?

37 From Dabbs Breast Pathology 2º ed, 2017 PP169 PREOCUPACIONES EN HIS

38 PREOCUPACIONES EN HIS

39 HETEROGENEIDAD EN HER2 Nitta et al. Pathology International % de carcinomas invasivos

40 HETEROGENEIDAD EN HER2 Muestra representativa. 3 cilindros de tumor (Sapino et al. Front Oncology 2013) Metastasis axilar

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42 Informar de porcentaje estimado de células amplificadas >10% Valorar tratamiento 0,3% de los casos Hanna et al. Modern Pathology 2014

43 HER2 GEN-PROTEIN ASSAY Nitta et al. Pathology International 2016

44 No aumenta los positivos (15,7% versus 15,5%) Aumentan los equívocos. Aumentan los retest.

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46 2012 = 12,4% 2013 = 16,9% 2014 = 17,9% 2015 = 18,3% 2016 = 16,9% 2017 = 15,4%

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48 1. GRADO HISTOLÓGICO OTROS BIOMARCADORES 2. RECEPTORES HORMONALES 1. KI67 1. PLATAFORMAS GÉNICAS 2. TILs Indicador pronóstico que da una medida de riesgo Indicador que señala una potencial respuesta a un tratamiento. 3. PDL1/PD1 1. NUEVAS TECNOLOGÍAS 1. SECUENCIACIÓN MASIVA 2. BIOPSIA LÍQUIDA

49 GRADO HISTOLÓGICO FORMACION GLANDULAR O DUCTAL GRADO NUCLEAR. NUMERO DE MITOSIS x 10 HPF Depende del microscopio. Influenciable por fijación PUNTOS: GRADO PUNTOS: GRADO PUNTOS: GRADO 3

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51 GRADO HISTOLÓGICO

52 RECEPTORES HORMONALES 70-75% de los carcinomas de mama expresan RE y 60-70% RP. Distribución bimodal. Heterogéneos. Grado I, Lobulillar, mucinoso o tubular. Expresión < 20% de progesterona: mal pronóstico <5% ER- y PR +. Comportan igual que ER+ Guía de vigente ASCO-CAP 2010 Misma preanalítica que el HER2. Hammond et al. J Clin Oncol 2010 Allred DC Mod Pathol 2010;23.S52-9 Prat A. J Clin Oncol 2013.

53 RECEPTORES HORMONALES Punto de corte de la positividad es 1% independientemente de la intensidad. Sistema ALLRED de valoración Allred DC Mod Pathol 2010 Biomarkers Guías ASCO-CAP From Dabbs Breast Pathology 2017 pp162

54 From Dabbs Breast Pathology 2017 pp162 RECEPTORES HORMONALES

55 From DABBS, Breast Pathology 2º ed. RECEPTORES HORMONALES

56 ki67 Muy criticado por baja reproducibilidad. No se ha llegado a consenso de cifra de ki67: Luminal A/B ASCO-CAP informarlo pero no recomienda su uso para decisiones terapeúticas. St. Gallen 2017 sí, aunque con limitaciones

57 ki células!! Todas las teñidas Cualquier intensidad Tinción homogénea: Contar tres campos de 40. Tinción Heterogénea: Gradiente en la periferia o zonas hot-spot. Contar 2 HPF en la periferia: zonas activas del tumor Hot-spots: no hay acuerdo. Recomiendan media. Valor de los sistemas de medición automatizada

58 OTROS MARCADORES: p53 TP53 gen supresor frecuentemente mutado en carcinomas. Patrón mutado : el todo o el nada. Clásicamente P53 peor pronóstico, basal like. La utilidad clínica de p53 en tumores luminales no está bien estudiada. Guías ASCO-CAP no recomienda su determinación de forma rutinaria en el cáncer de mama. Dabbs. Breast Patholgy 2º ed pp174.

59 OTROS MARCADORES: R. ANDRÓGENOS Expresados en el 80% de los carcinomas de mama. Casi todos los ER+ son AR+ En ER-, reactividad en carcinomas apocrinos que pueden o no coexpresar HER2. Expresión de Andrógenos en los tumores TN puede servir de diana. 1/3 de carcinomas TN expresa AR. No está definido el punto de corte de la positividad (1% versus 10%). Recomendable valorarlo como receptores. Dabbs. Breast Patholgy 2º ed pp177.

60 PLATAFORMAS MULTIGEN Beneficio de la QT en tumores de ER+, HER2 -, pn0. Riesgo de recaída con o sin tto. Difieren en los métodos para cuantificar expresión génica, los genes testados y si incluyen o no parámetros clínicos y patológicos y lugar de realización.

61 PLATAFORMAS MULTIGEN

62 TILs La evaluación de los TILs se ha propuesto como biomarcador por su valor pronostico en los carcinomas de mama HER2 y TN. Un aumento del 10% de los linfocitos peritumorales disminuye en un 18% el riesgo de mortalidad. No consensuado su uso. Problema de reproducibilidad. SEGO Opción de reflejarlo St. Gallen 2017 No CAP: No Loi et al. J Clin Oncol 2013 Adams et al. J Clin Oncol 2014 Loi et al. Ann Ocol 2014

63 TILs

64 PD1/PDL cánceres de mama y 40 metástasis (20 ganglios y 20 a distancia) SP142 Poca expresión en los tumores de mama (12%) Expresión >50% sólo el 2% de los casos (5% de los TN) 32% TN Medulares (54%), Apocrinos (27%) Metaplásicos (40%) Se conserva la expresión en las metástasis Gran heterogeneidad intratumoral Core Biopy?

65 PD1/PDL-1 No está recomendado el uso de pdl1 de forma rutinaria en cáncer de mama. Ensayos Expresión de PDL1 en linfocitos peritumorales. >5% considerado positivo. Confiere peor pronóstico Expresión de PDL1 en distintos carcinomas. Positivo con 1% de células con tinción circunferencial Bill et al. Am J Surg Pathol 2017

66 Bidard FC et al. Mol Oncol Janni et al. Cancer Reasearch 2016 García Murillas et al. Sci Transl Med 2015 Fribbens et al. J Clin Oncol 2016 BIOPSIA LÍQUIDA Y NGS Biopsia líquida. Células epiteliales como a ácidos nucleicos derivados (ctdna, ctmirna) o exosomas que circulan por la sangre del paciente. Interés creciente: permite predecir recaídas, seguimiento del paciente sin rebiopsiar. NGS Caracterización molecular para dianas terapútica: Mutaciones ESR1 que predicen resistencias a los inhibidores de aromatasas. Mutaciones PI3K pueden ayudar a mejorar los tratamientos. No uso clínico en este momento.

67 INFORME DE BIOMARCADORES FASE PREANALÍTICA REFLEJADA Tiempo de isquemía fria Tiempos de fijación Anticuerpos y HIS utilizados FASE ANALÍTICA Guía utilizada para la interpretación Competencia: control externo de calidad

68 Programas de calidad de mama, SEAP