Fernando Arranz Complejo Asistencial Universitario de Palencia (CAUPA)

Transcripción

1 SESIÓN IV. ABORDAJE INDIVIDUALIZADO DEL CÁNCER DE MAMA ENFERMEDAD TRIPLE NEGATIVA Fernando Arranz Complejo Asistencial Universitario de Palencia (CAUPA)

2 DIAGNOSTICO FACIL? Cinco marcadores IHQ: RE, RP, Her-2, CK 5-6, EGFR pacientes (12 estudios) Blows FM et al. PLOS Med 2010

3 Distinta epidemiología y factores de riesgo BRCA Alto IMC o ratio cadera/cintura Multiparidad y escaso T lactancia Distinta agresividad clínica e histológica d Menor edad de aparición No relación T/N Mayor % de G3 < Sens. mamografías > Tamaño en dgno < Sens. Ecografía > Tasa de recurrencia precoz < Tasa recurrencia tardía Distinta tasa de respuestas y supervivencia Distinto abordaje terapéutico?

4 Son pocos 10-20% No tenemos diana Enfermedad heterogénea: inter e intratumoral Con presentaciones histológicas, ductal Con alts moleculares: TP53, BRCA, PI3CA pronóstico Leydy J, et al. APLM, 2014

5 Y desde el punto de vista molecular Estudio molecular de casi 100 genes Análisis de agrupamiento sobre 587 casos triple negativo Identifican 6 grupos (+ uno inestable) Lehman BD, et al. J. Clin Invest, 2012

6 Correlación Fenotipo Molecular con Intrínseco Quizás dividir en basales y no basales es SIMPLIFICAR demasiado SI BIEN ESTA PROPIA HETEROGENEIDAD NOS PODRÍA SEVIR COMO PUNTO DE PARTIDA PARA BUSQUEDA DE UN TRATAMIENTO MAS PRECISO A Prat, A. Lluch, J Albanell et al British Journal of Cancer (2014) 111,

7 SUBTIPOS MOLECULARES- Implicaciones para el tratamiento BASAL % Histología: Ca ductal Fenotipo intrínseco: basal Alt. de la respuesta al daño de DNA y división celular Der. de platino, Inh PARP. BASAL-2 10% Histología: Ca ductal Fenotipo intrínseco: basal, her2 Alt. de la señal de factores de crecimiento (EGF-R, MET, Wnt ) Inh. mtor, Inh fact. de crecimiento

8 SUBTIPOS MOLECULARES- Implicaciones para el tratamiento INMUNOMODULADOR 20% Histología: Ca rasgos medulares, ductal. Fenotipo intrínseco: basal, her 2, luminal Alt. de las vías de señalización de la respuesta inmune Inh PD-1/PDL-1. MESENQUIMAL 20% Histología: Ca metaplásicos Claudin low Alt. motilidad, transición epitelio-mesénquima, matriz EC Inh. mtor, Inh scr.

9 SUBTIPOS MOLECULARES- Implicaciones para el tratamiento MESENQUIMAL STEM CELL 10% Histología: Ca metaplásico Fenotipo intrínseco: 50% basal, resto otros Similar a M pero con bajos niveles de proliferación Inh PI3K, Inh mtor, Inh MEK, Inh GF. LUMINAL RECEPTOR ANDROGENICO 10-15% Ca apocrinos Fenotipo intrínseco: Her 2 enriquecido Alt. Metabolismo hormonal y receptor androgénico Antiandrógenos, Inh PI3K

10 BRCA- INESTABILIDAD GENÓMICA En la mayor parte de los ensayos, no existe grupo control por lo que sus resultados deben ser tomados con cierta precaución

11 TRATAMIENTO NEOADYUVANTE Antiangiogénicos Der. de Platino Inh. PARP Linfocitos infiltrando el tumor Células Circulantes

12 Conclusiones: en conjunto con los datos de otros ensayos clínicos en neo y adyuvancia: Bevacizumab: Alta tasa de RCp sin haber demostrado beneficio a largo plazo, no justifica su uso rutinario en estadios II y III, dado además sus riesgos y costes Carboplatino: Eleva la tasa de RCp, pero a la espera de que se traslade a beneficio a largo plazo, está por definir su papel, dosis, esquema y subgrupo biológico de aplicación.

13 Conclusiones Generales: Alta tasa de fenotipos basales (87%) Misma tasa de RCp en basales y no basales (54 vs 52%) Mayor tasa de RCp en firmas inmunes (TIL) pero que No específico de basales No asociado a tipo tto Bevacizumab: > RCp en basales (64 vs 45%) Mayor tasa de RCp en: Carboplatino: > RCp en basales y no basales No relacionada con ninguna firma firmas de alta tasa proliferativa mut TP53 menor tasa de RE

14 Inconvenientes: No cambia la pauta habitual de tratamiento, estudio fase II, 93 pacientes No especifica la utilidad de Iniparib Similares tasas de RCp a otros esquemas con Taxanos y Antraciclinas Fortalezas Alcanza tasas de RCP elevadas en subgrupos moleculares definidos (> 65%), lo que apoya la naturaleza dirigida del tratamiento, tumores con cicatriz génica s Con un tratamiento no alopeciante, menos neuropático y con menos alts. reproductivas. Valida el Score de la pérdida de heterocigosidad de la recombinación homóloga J Clin Oncol 33:

15 Ensayo complejo: Se confirma la riqueza de TILs como factor predictor de respuesta a QTx Con una especial correlación con el uso de Carboplatino La validación de la evaluación de TILs sobre H-E, frente al uso de marcadores más complejos como marcadores mrna. Abre nuevos caminos hacía nuevas dianas como PD1, PDL1,

16 Ensayo con escaso nº de pacientes (57), pero: 1º en demostrar relación entre CTC con SLR y SG en enf. precoz No encuentra relación entre presencia de CTC y: Tamaño tumoral Grado tumoral Afectación axilar Posible dato para investigar nuevas opciones terapéuticas tras la neoadyuvancia

17 TRATAMIENTO NEOADYUVANTE CONCLUSIONES Bevacizumab: al menos dos ensayos fase III demuestran un beneficio en tasa de RCp, sin efecto en práctica diaria Sales de Platino: Son activas en TNBC en especial en pacientes con alts. de la recombinación homóloga y el tumores ricos en TIL Está por definir el esquema, si añadidos o en vez de esquemas tradicionales y si influyen sobre la SLR y SG TILs: Se fortalece su papel como factor pronóstico Posible factor predictor de respuesta (CBDCA, antraciclinas..) Presencia de CTCs: Posible factor pronóstico independiente

18 TRATAMIENTO ADYUVANTE Mejor dosis y esquema Papel de los taxanos Bevacizumab Inh. PARP Linfocitos infiltrando el tumor Estilo de vida

19 2716 pac. gg + alto riesgo años mediana de seguimiento TNBC JCO January 1, 2015 vol. 33 no

20 Published Ahead of Print on June 15, 2015 J Clin Oncol Casi 5000 pac TN

21 2600 pacientes

22 CONCLUSION: Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients With Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA)

23 LINFOCITOS INFILTRANDO EL TUMOR: ADYUVANTE Aproximadamente por cada 10% de incremento en stils, disminuye 15-17% riesgo recurrencia/muerte. Independiente de otros factores pronósticos (pn) Todas fueron tratadas con antraciclinas, por tanto sólo validado en pacientes que vayan a recibir tratamiento adyuvante.

24 LINFOCITOS INFILTRANDO EL TUMOR: ADYUVANTE RIESGO DE MUERTE y RECURRENCIA DISMINUYE ENTRE 15 y 18% POR CADA 10% DE INCREMENTO DE LINFOCITOS. SIN EMBARGO NO SE CONFIRMA LA MAYOR ACTIVIDAD DE ANTRACICLINAS POR LA SUPUESTA INDUCCIÓN DE RESPUESTA INMUNOLÓGICA, PROBLEMA DE DOSIS? Es tiempo por tanto de introducirlo en la estratificación de las pacientes Triple Negativas?

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26 GRADO INMUNOLÓGICO

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28 TRATAMIENTO ADYUVANTE UN RESPIRO

29 15 años seguimiento

30 TRATAMIENTO ADYUVANTE CONCLUSIONES Mejor dosis y esquema Taxanos y antraciclinas siguen siendo estándar Papel del taxol semanal vs docetaxel cada 3 sem? Bevacizumab Parece fuera de juego en adyuvancia Inh. PARP Futuro prometedor sobre todo en BRCA mutados Linfocitos infiltrando el tumor Confirmados como factor pronóstico No claro factor predictor Incorporados a estratificación habitual? Estilo de vida Intervención activa sobre dieta y ejercicio

31 ENFERMEDAD AVANZADA Platino vs Taxano Inmunoterapia Papel de antiandrógenos Papel de las céls circulantes

32 86 pac. (69 en 1ª linea) CDDP 75 ó CBDCA 6 Inestabilidad genómica: BRCA Fenotipo BRCA-like HRD large-scale state transition (HRD-LST) assay HRD loss of heterozygosity (HRD-LOH) assay Mayor tasa de RG en mbrca (Mayor para CDDP) También BRCA-like Menor tasa en resto No modifica: SLP SG J Clin Oncol 2015;33:

33 Población asiática, Esquema/3sem Sin mantenimiento IHQ sin revisión central.

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35 INMUNOTERAPIA 32 pacientes PD-L1 positivas (58% de las testadas) Bien tolerado (artralgias, fatiga, prurito, hipott), 1 muerte tóxica (CID) En pacientes pretratados (hasta 5 líneas) RG 18,5% Respuestas de larga duración (mediana no alcanzada) En marcha fase II Combinación MPDL3280A: AcMb anti PD-L1. Dra. Emens: Rs similares

36 ITT (IHQ> 0%): 118 pac. Evaluables (IHQ> 10%): 75 pac. Evaluable n=75 Dx+ n=56 Dxn=62 CBR16, % (95% CI) 35 (24-46) 39 (27-53) 11 (5-21) CBR24, % (95% CI) 29 (20-41) 36 (24-49) 7 (2-16) mpfs, wks (95% CI) 14 (8-19) 16 (10-32) 8 (7-13)

37 Pero mientras que CTC parece confirmarse como valor pronóstico, no así ctdna, que quizás si pueda servir para identificar dianas terapéuticas. El ctdna se detecta con mayor frecuencia Se correlaciona bien con la detección CTC

38 ENFERMEDAD AVANZADA CONCLUSIONES Platino vs Taxano Superiores en inestabilidad genómica? Inmunoterapia Por desarrollar Papel de antiandrógenos Tratamiento con diana terapéutica Papel de las céls circulantes Como factor pronóstico

39 Estos datos, no específicos de TN, sugieren que la presencia de CTC a las 3-4 semanas del primer ciclo de quimioterapia, no modifican su historia natural por un cambio de tratamiento; pueden dar origen a un subgrupo de pacientes ideal para entrar en ensayos con terapias dirigidas, quizás basadas en DNA circulante.

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