Modelos pronósticos clínicos y moleculares en tratamiento adyuvante

Transcripción

1 Diciembre 2015 Modelos pronósticos clínicos y moleculares en tratamiento adyuvante Fundación Jiménez Díaz Yann Izarzugaza Peron

2 MEJORAS DIAGNÓSTICAS MEJORAS TERAPÉUTICAS Mortalidad por Ca de mama La adyuvancia es necesaria en muchos casos para tratar la enfermedad micrometastásica. Para ello contamos con: Terapia hormonal Terapia biológica Quimioterapia Factores PREDICTIVOS Factores pronósticos Factores PRONÓSTICOS Factores predicitvos

3 Lancet 2012; 379:

4 Lancet 2012; 379: Sin embargo, muchas pacientes no se tratan correctamente: -Bien por sobretratamiento Esto provoca toxicidad y yatrogenia -Bien por infratratamiento (no tratadas erroneamente o con tratamientos ineficaces). Esto provoca muerte.

5 Qué es un factor pronóstico? Nos da información referente al desenlace clínico desde el diagnostico, independientemente de las terapias posteriores. Por lo general son indicadores de crecimiento, invasión, y potencial metastásico. Pueden coincidir con factores predictivos, lo ideal sería aplicar una terapia en base a factores predictivos a aquellas pacientes con factores pronósticos adversos. Debe presentar Validez analítica Validez clínica Utilidad clínica Fácil realización e interpretación sin agotar muestra no excesivamente costoso

6 Factor pronóstico (FP) Edad/Raza Detección TNM Histología Grado histológico Invasión linfo/vascular peritumoral Receptores hormonales HER2 Ki67 Descripción < 35 años y > 65 años Negra Screening mejor que clínico. La densidad mamográfica no es factor FP Ganglionar 0 96% % >4 66% Ductal/lobulillar varía con el tiempo Micropapilares/metaplásicos Nottingham Histological score 3-9. Variabilidad interobsevador valor FP independiente? Utilidad clínica controvertida RE y RP. Varía con el tiempo. FP negativo, especialmente en ausencia de terapia dirigida. Metaanálisis pacs Mala validez analítica

7 Se han identificado muchos factores pronósticos a lo largo de los años, mediante el estudio de una/dos poteinas con técnicas principalmente de IHQ La mayoría no se han implementado en práctica clínica Falta de confirmación en otros estudios Las diferencias obtenidas no eran los suficientemente grandes para utilidad clínica Dificultad técnicas: ej: upa /PAI-1

8 Los TILs parecen tener valor pronóstico especialmente en TN y HER2 positivos. Habría una correlación linear: a mayor % detils (estromales), mejor pronóstico Utilidad clínica?

9 A qué paciente añado QT? EXPERIENCIA ONCÓLOGO 1. Guías clínicas/ recomendaciones de paneles de expertos St. Gallen s Recommendations/Guidelines ASCO guidelines ESMO guidelines SEOM NCCN 2. Intento de aproximación más matemático Nottingham prognostic index Adjuvantonline Predict tool 3. Modelos pronósticos moleculares Test genómico Oncotype/Mamaprint PAM50/Endopredict GGI/BCI/IHC4

10 Nottingham Prognostic Index Primer modelo, descrito en 1982 (Haybittle/Blamey) Fórmula: NPI = (0,2 x S) + N + G Aunque fue estudiado en mujeres sin terapia adyuvante, se ha validado más recientemente (EJC Blamey 2007 ) , Good (GPG) 2.42 to <3.4; Moderate I (MPG I) 3.42 to <4.4, Moderate II (MPG II) 4.42 to <5.4, Poor (PPG) 5.42 to <6.4 and very poor (VPG) Cálculo de Riesgo individual: x NPI x NPI

11 inpi Esta reclasificación incrementa en un 10% a los pacientes de los grupos más extremos, menos dudas para el clínico

12 inpi Esta reclasificación incrementa en un 10% a los pacientes de los grupos más extremos, menos dudas para el clínico NPI+: trata de integrar información clinico/patológica (TNM, LVI, PgR,Mit) con las diferentes biologías moleculares del CM. -Clasifica el CM con 10 biomarcadores IHQ en 7 grupos diferentes (3 luminales, 2 basales/p53, 2 HER2/ER). -Validación en curso

13 AdjuvantOnline Se basa en los datos de mortalidad recogidos por el SEER (surveillance, Epidemiology and End Results ) El programa estima la mortalidad anual por cáncer de mama correspondiente a los factores pronósticos introducidos. Los datos resultantes provienen de la base del SEER para pacientes con las mismas caracterísitcas. La versión (Version 8) estima la supervivencia a 10 años con la combinación del registro SEER y teniendo en cuenta el beneficio esperado del tratamiento administrado (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 2005).

14 Ha sido validado con éxito en poblaciones independientes : -Estudio Canadiense (Olivotto JCO 2005) -Paises Bajos (Mook et al, 2009) y Reino Unido (Campbell et al, 2009) Especialmente eficaz en SG -No tanto en recaídas puesto que el SEER no las recoge -Pierde efectividad en pacientes jóvenes <35a o con factores adversos (LVI) J Clin Oncol 23:

15 PREDICT El modelo proviene de un registro de tumores de 5694 mujeres tratadas en East Anglia entre Los modelos de mortalidad en CM para RE positivos o negativos se originan usando riesgos proporcionales de Cox ajustando para factores pronósticos y modo de detección. Las estimaciones de supervivencia para una paciente individual se basan en la media de comorbilidad de las mujeres con CM de edad similar. Registro West Midlands Cancer Intelligence Unit >5000 pacs PREDICT VALIDACIÓN Registro British Columbia (validación Adjuvant!) Predict: tan bueno como adjuvant! En SG y específica por CM (BCSS) Predict+ añade HER2: mejora la estimación en BCSS por CM vs Adjuvant y predict

16 EJEMPLO: Mujer de 57 años T1cN0M0 RE+,HER2 neg, grado 3, Ki67 30% Predict NPI: 0,2 x S(1,6) + N(1) + G(3) = 4,32 MPG1 Riesgo individual: 81% Adjuvantonline

17 Modelos moleculares Plataformas genómicas: estudio mediante diferentes técnicas (microarrays, RT-PCR, NanoString..), de la expresión de genes que se correlacionan con el pronóstico Expresión de GENES PROLIFERACIÓN RE

18 Test genómico Oncotype DX Mamma Print PAM50 Endo predict BCI GGI Rotterdam signature Genes /8 76 Tipo muestra Análisis FFPE central Congelado FFPE central FFPE FFPE FFPE local local Congelado FFPE Congelado central central central Resultado RS Continuo Bajo/alto ROR Continuo Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto

19 Test genómico Oncotype DX Mamma Print PAM50 Endo predict BCI GGI Rotterdam signature Genes /8 76 Tipo muestra Análisis FFPE central Congelado FFPE central FFPE FFPE FFPE local local Congelado FFPE Congelado central central central Resultado RS Continuo Bajo/alto ROR Continuo Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto Nivel de evidencia Guía SEOM 2015 Pronóstico recidiva a 5 años Pronóstico riesgo recidiva a 10 años Predicción beneficio a quimioterapia Oncotype DX Prosigna Mammaprint Endopredict IA: bajo RS* IB: resto RS* IB IB IB IB IB - IB IA: bajo RS IB: resto RS - - -

20 Test genómico Oncotype DX Mamma Print PAM50 Endo predict BCI GGI Rotterdam signature Genes /8 76 Tipo muestra Análisis FFPE central Congelado FFPE central FFPE FFPE FFPE local local Congelado FFPE Congelado central central central Resultado RS Continuo Bajo/alto ROR Continuo Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.

21 Test genómico Oncotype DX Mamma Print PAM50 Endo predict BCI GGI Rotterdam signature Genes /8 76 Tipo muestra Análisis FFPE central Congelado FFPE central FFPE FFPE FFPE local local Congelado FFPE Congelado central central central Resultado RS Continuo Bajo/alto ROR Continuo Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.

22 Test genómico Oncotype DX Mamma Print PAM50 Endo predict BCI GGI Rotterdam signature Genes /8 76 Importante selección de pacientes FFPE candidatas a terapia Análisis central endocrina extendida Tipo muestra Resultado RS Continuo Congelado FFPE central Bajo/alto FFPE FFPE FFPE local ROR Continuo Subgrupos local Congelado FFPE Congelado central central central Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.

23 Todavía necesitamos los datos de los estudios prospectivos en marcha Resultados preliminares rama bajo riesgo de TAILORx Sparano et al, New England 2015

24 No se podría obtener una información similar con los datos de un estudio AP rutinario? Cuzick et al, JCO 2011 Score inmunohistoquímio IHC4 (RE, RP, HER2 y ki67) Modelo matemático integra información cuantitativa de un laboratorio central. No es reproducible a nivel local

25 Las plataformas genómicas complementan la información anatomo-patológica, no la sustituyen. De hecho, las plataformas están intentando incorporar información clinicopatológica para mejorar su capacidad pronóstica: RSCP Epclin ROR

26 Presentado en SABCS Dowsett M

27 COMBINAR INFORMACIÓN CLINICO- PATOLÓGICA + MOLECULAR Presentado en SABCS Dowsett M

28 Cuál es el futuro? Es un marcador pronóstico no sólo en CMM sino también CM precoz. Creciente interés no sólo en el contaje de CTCs, sino como fuente de estudio de expresión protéica, ARN y mutaciones de ADN. Análisis funcionales exvivo CTCs Todavía quedan muchas cuestiones por dilucidar, -El principal problema es su escaso número (1-10 cel/ml), Vm 1-2,4h -Gran variabilidad interobservador -Selección de células EMT? -Significado de mutaciones encontradas (no hay dos CTCs iguales)

29 ADN tumoral circulante Parece más sensible que CTCs. Se ha relacionado con carga tumoral. Valor pronóstico Se podría monitorizar la aparición de mutaciones resistentes. valor predictivo Se necesita validación analítica, clínica y utilidad clínica.

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32 Los autores detectan cambios genéticos en la enfermedad residual con respecto al tumor primario y que se confirman en el estudio de la metástasis Se pueden detectar mutaciones resistentes en ctdna meses antes de la recaída. No es válido para pacientes con enfermedad cerebral.

33 Desgraciadamente la complejidad genómica va más alla de la mutación de los genes..

34 Conclusiones No existe El Modelo Pronóstico Como clínicos debemos ser capaces de incorporar la información clínico/patológica y molecular a la hora de tomar decisiones: Ya somos capaces de identificar un grupo de pacientes de tan bajo riesgo, que no se justifican los riesgos de la quimioterapia Sin embargo, debemos tener claro que la información molecular debe interpretarse con precaución en aquellas pacientes con factores de mal pronóstico clínicos. Esperando los resultados de los estudios prospectivos que añadirán además información predictiva de respuesta..