El vocabulario de la bioequivalencia

Transcripción

1 El vocabulario de la bioequivalencia Dr. Alberto Fica C. Servicio de Infectología Hospital Militar de Santiago Profesor Asociado de Medicina Universidad de Chile

2 De importancia Agradecimientos y créditos QF Ruth Rosales, Hospital Barros Luco Trudeau: apoyo en conceptos sobre bioexención, bioequivalencia y calidad Biol MSc Leonardo Gaete, Programa de Farmacología molecular y genética, ICBM, Facultad de Medicina U de Chile: Material sobre bioequivalencia in vivo Dr. Carlos Pérez, Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica: material sobre bioequivalencia de ceftriaxona QF Claudia Valenzuela, Hospital Militar de Stgo: varios aportes sobre el tema Conflicto de interés Charlas a honorarios Laboratorios Saval para médicos atención primaria Apoyo para asistir a curso terapia antiretroviral Laboratorios Gilead Participación en proceso de adjudicación de antimicrobianos del Hospital Militar de Santiago donde no han participado ni laboratorios Saval ni Gilead.

3 PRESENTACIÓN PROBLEMA Múltiples copias del mismo producto en el mercado Decisión médica basada en el segmento económico con dualidad marca en sector alto vs el más barato en sector bajo Mitos y leyendas abundantes que incluyen desprestigio de las copias y economía de estas sobre las drogas originales Posible contribución de la canela Decisión compra por el usuario basada en el costo Frecuente traspaso productos a casas que comercian con copias Muchas veces una casa vende varias copias con diferente nombre Reciente preocupación del médico sobre equivalencia de medicamentos Marco regulatorio progresivo Atraso respecto a la regulación sobre el tema en países desarrollados

4 Concepto droga original genérica y similar o copia Original o innovador: Molécula de investigación, presentada en cierta formulación, vía de administración y de calidad certificada Patente asociada con tiempo de expiración Genérico Copia disponible en la misma formulación que la molécula original, en igual dosis, similar seguridad y potencia, uso y desempeño Permite acceso a tratamiento a un menor costo Sólo pueden ser registradas al expirar patente Copia o similar Molécula que no ha sido validada como droga genérica En Chile se ha establecido que su registro expira luego de que se inicia el período de vigencia del bioequivalente Ello implica la desaparición progresiva de ellos En Chile, actualmente existen las 3 condiciones

5 Definiciones ISP en Chile La bioequivalencia es un atributo de un medicamento respecto de un referente, en donde ambos poseen diferentes orígenes de fabricación, contienen igual principio activo y cantidad y son similares en cantidad y velocidad de fármaco absorbido, al ser administrados por la vía oral, dentro de límites razonables, establecidos por procedimientos estadísticos El propósito de la bioequivalencia es demostrar que dos medicamentos que contengan el mismo fármaco en la misma dosis, son equivalentes en términos de calidad, eficacia y seguridad en el paciente receptor. Llevan un sello específico Los estudios se desarrollan en centros autorizados nacionales o extranjeros sea para bioequivalencia o bioexención con pruebas de solubilidad-disolución

6 Datos hacia el 2002 en EUA Aplicadas en cerca del 44% de todas las prescripciones entregadas Representaban en promedio un ahorro de US$45.50 por cada prescripción cursada Representaban un ahorro de US$56.7 billones al año Implican un ahorro adicional para los consumidores de US$1.32 billones por año por cada un 1% de aumento en su uso Source: National Association of Pharmaceutical Manufacturers, December 15, 2000

7 Number of Applications Office of Generic Drugs FDA Approvals and Tentative Approvals Tentative Approvals Approvals (237) (314) (265) (242) (305) (307) (353) Projected Total 8/31/02 Calendar Year

8 APPROVED DRUG PRODUCTS WITH THERAPEUTIC EQUIVALENCE EVALUATIONS 22nd EDITION THE PRODUCTS IN THIS LIST HAVE BEEN APPROVED UNDER SECTION 505 OF THE FEDERAL FOOD, DRUG, AND COSMETIC ACT. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES PUBLIC HEALTH SERVICE FOOD AND DRUG ADMINISTRATION CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH OFFICE OF INFORMATION TECHNOLOGY DIVISION OF DATA MANAGEMENT & SERVICES 2002 Electronic Orange Book -

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10 entonces Los medicamentos genéricos Son una necesidad para permitir un acceso al tratamiento Representan alternativas de calidad Se comercializan luego de la expiración de una patente farmacéutica y por lo tanto no destruyen el desarrollo de nuevas moléculas innovadoras No son sinónimos de medicamentos copia o similares Requieren un riguroso proceso de validación y certificación Representan una política oficial y mundial y como tal son respaldadas en términos regulatorios y publicitarios

11 Porqué son necesarios los estudios de bioequivalencia? INDUSTRIA FARMACÉUTICA NECESIDADES PÚBLICAS INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE NUEVAS MOLÉCULAS APLICACIÓN PÚBLICA DE MEDICAMENTOS EFICACES FINANCIAMIENTO POSIBLE PRESUPUESTO LIMITADO PARA INVESTIGACIÓN RECUPERACIÓN DE LA INVERSIÓN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA DESARROLLO DE NUEVAS MOLÉCULAS UNIVERSIDADES EMPRESAS PRIVADAS Y/O CASAS FARMACÉUTICAS ESPECIALIZADAS EN GÉNÉRICOS

12 Manejo de compuestos genéricos en Canadá decisión médica prescriptability producto innovador marca compuesto farmacológico recepción por QF recepción por QF entrega del compuesto búsqueda de compuesto bioequivalente switchtability selección y entrega del compuesto genérico más económico en ese momento

13 Reemplazo de productos farmacéuticos Uso de criterios técnicos y no económicos Bioequivalencia en seres humanos Pruebas de solubilidad-disolución in vitro (bioexención) Solicitados en nuestro país para ciertas moléculas Mercado progresivo Sistema estandarizado Regulado por la OMS e instancias reguladoras nacionales en varios países Aplicable después del período de protección de patentes

14 Equivalencia entre productos A. Química B. Biológica (bioequivalencia) C. Terapéutica o clínica (asumida si se cumple b)

15 A.- Equivalencia química Productos Farmacéuticos Químicamente Equivalentes: Son aquellos que contienen los mismos componentes químicamente activos, con la misma formulación y que cumplen estándares de Farmacopea. Un Producto Farmacéutico Similar es Químicamente Equivalente al Producto Farmacéutico Innovador, sólo con respecto a sus componentes activos. Los diluyentes y excipientes utilizados en la formulación, así como el proceso de manufactura, pueden variar ampliamente

16 B.- Equivalencia biológica Productos Farmacéuticos Bioequivalentes: Son productos químicamente equivalentes que, al ser administrados a los mismos individuos en igual dosis, muestran una Biodisponibilidad comparable. Equivalencia Química no necesariamente implica Bioequivalencia, ya que las diferencias en excipientes y proceso de manufactura, pueden llevar a una disolución más lenta o más rápida y aún más, a ausencia de disolución.

17 Equivalencia química no es sinónimo de compuesto bioequivalente La absorción es un proceso complejo que depende de muchas variables que afectan la biodisponibilidad de un principio activo Solubilidad Permeabilidad Formulación ph Enzimas o sustancias luminales o en mucosa Motilidad intestinal Etc.

18 Equivalencia química no implica igual biodisponibilidad Dokoumetzidis A, et al Int J Pharm 2006; 321:1-11

19 Dos caminos para lograr la intercambiabilidad Yu LX, et al. Pharm Res 2002; 19: In vivo Estudios en seres humanos Moléculas clases II-III-IV Mas caros In vitro Estudios solubilidaddisolución Moléculas Clase I y algunas clase III Menor variabilidad Más baratos La forma de probar la equivalencia biológica depende del principio activo Ambas formas rigen en Chile Los estudios se efectúan en centros autorizados No se aplican a moléculas que no se absorben (endovenosos)

20 Sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) Yu LX, et al. Pharm Res 2002; 19:921-5 Clasifica moléculas según solubilidad y permeabilidad Permite definir tipo de estudio para intercambiabilidad terapéutica El principio activo determina el tipo de estudio de intercambiabilidad No exime de otros aspectos de calidad como GMP, etc. BCS Permeabilidad Solubilidad Alta (>90%) Baja Alta (Mayor dosis es soluble en 250 ml medio acuoso en rango ph 1 a 7,5) Clase I Bioexención Clase III Baja Clase II Clase IV Para drogas clase I se puede optar por test de solubilidad-disolución lo que se considera una bioexención ya que implica estudios in vivo. Se demuestra intercambiabilidad o equivalencia si además de cumplir con los criterios de Clase, éstas se disuelven en forma rápida: 85% disuelto en 30 minutos en volumen 900 ml a diferentes ph (ácido-fisiológico) Para el resto se debe optar por estudios de bioequivalencia en seres humanos

21 La bioexención se aplica también en algunas moléculas de otras clases Linderberg M, et al. Eur J Pharm Biopharm 2004; 58: Yu LX, et al. Pharm Res 2002; 19:921-5 Clase III Alta solubilidad Baja permeabilidad Siempre que presenten una alta disolución Cloxacilina Eritromicina

22 Instituciones autorizadas en Chile por ISP para estudios de bioequivalencia Bioequivalencia, autorizados a marzo 2013 Laboratorio de investigaciones farmacológicas y toxicológicas (IFT) U de Chile Unidad de bioequivalencia Centro de Investigación Clínica Universidad Católica de Chile Centro de Estudios de Bioequivalencia de la Sociedad de Laboratorios del Desarrollo SA (CEBE) Laboratorio de Análisis de Medicamentos en Fluidos Biológicos de Agriquem América SA Centro de Desarrollo en Tecnología Farmacéutica (CEDETEF) de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chile Centro de Investigaciones Avanzadas en Biomedicina de la Universidad de Concepción (CIAB- UdeC) Servicios y Asesorías Innolab Limitada

23 Instituciones autorizadas en Chile por ISP para estudios de solubilidad-disolución (bioexención) Autorizados a marzo 2013 Bagó Andrómaco Chile Recalcine Saval Davis Sanitas Mintlab Garden House Laboratorios BioEq Medipharm Euromed

24 Listado de principios activos de antimicrobianos definidos en Chile para estudios de equivalencia. Decreto exento MINSAL 500/2012 In vivo Atazanavir Amoxicilina (Clase I) Abacavir Cloxacilina (Clase III) Darunavir Doxiciclina (Clase I) Didanosina In vitro (bioexención) Eritromicina (Clase III) Efavirenz Isoniazida (Clase I) Estavudina Pirazinamida (Clase I) Fosampranavir Quinina (Clase I/III) Indanavir Benznidazol (Clase I) Lamivudina Nelfinavir Nevirapina Ritonavir Saquinavir Tenofovir Zidovudina Cefadroxilo Ciprofloxacino

25 Estudios de bioequivalencia en seres humanos (in vivo) Requisitos: 1.- Voluntarios sanos 2.- Consentimiento informado 3.- Comité de Ética 4.- Participación de un Médico y Enfermero 5.- Diseño del Estudio: doble ciego, randomizado y cruzado 6.- Método analítico: droga en fluidos biológicos 7.- Análisis Estadístico

26 Diseño del estudio doble ciego randomizado cruzado dieta o ayuno estandarizado dosis y tiempo de administración estandarizados

27 Método analítico Qué medir? Droga metabolito Dónde medir? Sangre, plasma, suero LCR orina otro fluido Cómo medir? Bioensayo HPLC, cromatografía RIA, ELISA Requerimientos analíticos sensibilidad, reproducibilidad, precisión

28 CONCENTRACION Biodisponibilidad relativa Cmáx R Original o marca (R) Prueba o similar (T) Cmáx T AUC tmáx T tmáx R TIEMPO (horas) 3 parámetros a comparar: Cmax, Tmax, ABC

29 Diseño cruzado estudio de bioequivalencia grupo I grupo II droga de referencia droga en prueba washout washout droga en prueba droga de referencia

30 Análisis Estadístico. Criterio para la toma de decisiones BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO: El producto Referencia (R) y el Test (T), se administran en igual dosis a los voluntarios en forma cruzada. Se determinan las concentraciones plasmáticas en el tiempo y los parámetros farmacocinéticos, para cada producto. R T %

31 Antibiótico de marca o genérico como decidir? DIVERSIDAD PRODUCTOS ESTUDIOS BIOEQUIVALENCIA SI ES BIOEQUIVALENTE REEMPLAZA "GENÉRICO" NO ES BIOEQUIVALENTE NO REEMPLAZA "SIMILAR"

32 Biodisponibilidad absoluta de dos preparados parenterales de ceftriaxona (Hospital Clínico UC, Pérez C. et al) Protocolo: Se reclutaron al azar 10 hombres sanos entre 18 y 45 años, quienes firmaron consentimiento informado. Los 10 voluntarios recibieron en una oportunidad 1 g de Ceftriaxona Lab. Roche por vía endovenosa. Luego de 1 semana los sujetos recibieron 1 g de Ceftriaxona Lab. Roche o 1 g Ceftriaxona Lab. Chile por vía IM. Una semana después recibieron la droga no administrada en cada caso. Se obtuvo muestras de sangre sin heparina antes y a las 0.5, 2, 4, 6, 12, 24, 36 y 48 hrs de administrada la droga. El plasma se congeló a - 20 C, hasta la determinación de niveles plasmáticos. Determinación de niveles plasmáticos: Bioensayo mediante el uso de discos de papel absorbente (Whatman), que contienen los estándares de calibración y las muestras de suero a determinar en placa de agar que contiene suspensión de Micrococcus luteus.

33 Biodisponibilidad absoluta de dos preparados parenterales de ceftriaxona (Hospital Clínico UC, Pérez C. et al) Parámetro Lab. Roche Lab. Chile Significación estadística (*) C. Max (ug/ml) N.S. T. Max (ug/ml) N.S. Ke (hr 1) N.S. T ½ (hr) N.S. ABC (hr-ug/ml) N.S. F N.S. * p < 0.05

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35 Bioequivalencia entre 2 formulaciones de claritromicina oral Gaete L, et al. Rev Chilena Infectol 2003; 20: Estudio en voluntarios humanos Droga B original

36 Listado de quinolonas y otros antimicrobianos bioequivalentes registrados al 25 de octubre 2013 (ISP) Original Genérico formulación Productor Ciprofloxacino Bayer Comprimidos recubiertos 500 mg Chile Grifociprox comprimidos recubiertos 500 mg Tigina Comprimidos recubiertos 500 mg Ciproval comprimidos recubiertos 500 mg Comprimidos recubiertos 500 mg Cetraxal comprimidos recubiertos Comprimidos recubiertos 500 mg Comprimidos recubiertos 500 mg Chile Interpharma Saval Chemopharma Faes Farma Mintlab Euromed Levofloxacino Sanofi-Aventis Levoxin comprimidos recubiertos 500 mg Euromed Cefadroxilo BMS Cápsulas 500 mg Andrómaco Cefuroxime GMK Comprimidos recubiertos 500 mg Ascend Doxiciclina Pfizer Tolexine comprimidos 100 mg D&M Pharma

37 Listado de antiretrovirales bioequivalentes registrados al 25 de octubre 2013 (ISP) Original Productor Genérico formulación Productor Abacavir GSK Mesabex comprimidos recubiertos 300 mg Lafi Efavirenz MSD Efavirenz comprimidos recubiertos 600 mg Pharma Genexx Efavirenz comprimidos recubiertos 600 mg Ribotex comprimidos recubiertos 600 mg Master Care Master Care Lamivudina GSK Lamivudina comprimidos 150 mg Opko Mixovir comprimidos recubiertos 150 mg Lamivudina comprimidos 150 mg Ximavir Lamivudina comprimidos 150 mg Lamivudina comprimidos 150 mg Andrómaco Andrómaco Master Care Master Care Lamivudina-Zidovudina GSK Lamivudina-Zidovudina comp. recubiertos Opko Bivir comprimidos recubiertos Lamivudina-Zidovudina comp. recubiertos Maxivir comprimidos recubiertos Lamivudina-Zidovudina comp. recubiertos Andrómaco Andrómaco Master Care Master Care

38 Listado de antiretrovirales bioequivalentes disponibles al 25 de octubre 2013 (ISP) Continuación Original Productor Genérico formulación Productor Nevirapina Boehringer Ingelheim Nevirapina comprimidos 200 mg Opko Nevirapina comprimidos 200 mg Nevirapina comprimidos 200 mg Neravir comprimidos 200 mg Andrómaco Master Care Master Care Zidovudina GSK Mantaviral comprimidos recubiertos 300 mg Andrómaco Zidovudina comprimidos recubiertos 300 mg Andrómaco Zidovudina comprimidos recubiertos 300 mg Azaviral comprimidos recubiertos 300 mg Master Care Master Care

39 Los productos bioequivalentes son más económicos? Situación hacia el Costoglobal deadquisiciónparael tratamiento deunaitubajaconciprofloxacinopor7días original BioEq 9498 pesoschilenos 0 Baycip250x10 Baycip500x10 Lafi 250x12 Lafi 500x6 Lafi 500x12 L. Chile250x6 L. Chile500x6 Mintlab250x6 Mintlab500x6 Chemopharma250x10 Chemopharma500x10 Benguerel 250x6 Benguerel 500x6 Recalcine250x12 Recalcine500x6 Saval 250x14 Saval 500x10 L. Chile* 500x10 SMBPharma500x10

40 Precio neto para un tratamiento con ciprofloxacino oral por 7 días según información obtenida en el 13 nov 2013 Genéricos precio neto en pesos Original Baycip-Bayer Grifociprox-Chile Ciproval-Saval Ciprofloxacino-Chemopharma Tigina-Interpharma Ciprofloxacino-Chile Cetraxal-Faes Farma Ciprofloxacino-Mintlab Ciprofloxacino-Euromed Cifloxin-Recalcine Ciprofloxacino-Andromaco Ciproxino-Andromaco Ciprofloxacino-Mintlab Ciprofloxacino-Opko Ciriax-Roemmers Similares sin información

41 Conclusiones Chile ha avanzado en los últimos años hacia la intercambiabilidad de medicamentos Los estudios de equivalencia se pueden efectuar por estudios in vivo o in vitro con pruebas de solubilidad-disolución según la naturaleza del principio activo y luego de expirar el período de patente Estos estudios permiten intercambiar productos asegurando su adecuada absorción y eficacia terapéutica y con el mismo perfil de seguridad que un producto original Actualmente, co-existen en Chile para el mismo principio activo, el compuesto original, genéricos y similares, a pesar de que existe una fecha de extinción de estos últimos Las pruebas de intercambiabilidad no reemplazan otros aspectos básicos inherentes a la calidad de las drogas Aseguran calidad y en algunos casos, un menor precio aunque por ahora no se demuestra una distribución esperada en sus precios La bioequivalencia o las pruebas de solubilidad-disolución no son aplicables a productos parenterales endovenosos