2 a edición. Experience. Patología en el embarazo. Un abordaje multidisciplinar

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1 Patología en el embarazo 2 a edición

2 Patología en el embarazo. 2

3 MÓDULO 3 - EN CONTRA Cribado prenatal no invasivo universal: en contra MÓDULO 3 - EN CONTRA Cribado prenatal no invasivo universal: en contra José Sabrià Rius Especialista en Obstetricia y Ginecología. Doctor en Medicina y Cirugía. Director de la empresa SBP Soft 2007 S.L., dedicada a la producción de software para el cribado prenatal de las aneuploidías. 3

4 Patología en el embarazo. 1. Introducción Dentro del amplio espectro de las anomalías congénitas fetales, la trisomía 21 representa una patología con múltiples malformaciones y retraso mental que compromete una buena calidad de vida del individuo que la padece y de su entorno familiar. Es por ello que, a lo largo de los años, se han diseñado diversas estrategias para su detección. En la década de 1980 se introdujo el cribado de esta trisomía 1, y por extensión de las aneuploidías, que mediante la sucesiva implantación de nuevos marcadores, cada vez más específicos y más precoces, ha conseguido, en la actualidad, una detección de alrededor del 90% de dichas anomalías cromosómicas con una tasa de falsos positivos cercana al 5% 2. A pesar de la incorporación, a este tipo de cribado, de un buen número de nuevos marcadores ecográficos o de múltiples variantes metodológicas, parece poco probable que el cribado combinado del primer trimestre, o junto con el del segundo trimestre, alcance una detección teórica, que no siempre práctica, mucho más allá de este 90% 3. Con la demostración, en 1997, de la presencia de ADN libre de origen fetal en la sangre materna y de su posible identificación en fetos de sexo masculino 4, se abrió un nuevo y amplio campo a las posibilidades de nuevas técnicas de cribado prenatal no invasivo (NIPT, noninvasive prenatal testing) de las aneuploidías. En 2008 se publican las primeras confirmaciones de una correcta clasificación entre fetos aneuploides (trisomía 21) y euploides a partir de una secuenciación masiva del ADN fetal libre presente en el plasma materno 5, y a partir de 2011 están clínicamente disponibles las primeras pruebas de cribado de las aneuploidías mediante análisis del ADN fetal libre presente en suero materno, con unas tasas de detección de la trisomía 21 del 99% (algo menores para las trisomías 18 y especialmente para las 13) y una tasa de falsos positivos de alrededor del 0,2%. Este nuevo tipo de cribado de las aneuploidías, en sus diferentes variantes, habitualmente ha recibido la denominación de NIPT, pero probablemente sería más correcto denominarlo cribado de las aneuploidías fetales mediante ADN fetal libre (cfdna) para no confundirlo con el clásico y precursor cribado combinado de las aneuploidías del primer trimestre, que también es un cribado prenatal y no invasivo. La dos técnicas actualmente disponibles, y descritas, de cribado prenatal de las aneuploidías no consiguen el 100% de detección y, por esta razón, son técnicas de cribado poblacional que requieren siempre una técnica de confirmación en caso de que la prueba sea positiva, y ello únicamente se logra con la obtención del cariotipo del feto mediante una técnica invasiva, como la biopsia corial o la amniocentesis, que conllevan un riesgo de pérdida fetal pequeño, pero real, y que no siempre atañe a los fetos afectos. 2. Exposición Para poder demostrar la supremacía de una u otra técnica de cribado prenatal de las aneuploidías, entre las dos disponibles en el 4

5 MÓDULO 3 - EN CONTRA Cribado prenatal no invasivo universal: en contra momento actual, debemos valorar lo más objetivamente posible las ventajas y los inconvenientes de ambas frente a los mismos criterios, y a partir de su comparación podremos decidir cuál debería preferirse, aceptando siempre que en la decisión intervendrá un cierto grado de subjetividad. Así, vamos a comparar el cribado combinado bioquímico-ecográfico de las aneuploidías en el primer trimestre de la gestación (con sus múltiples variedades: integrado, contingente, paso a paso, etc.), que es el que ha demostrado durante muchos años una buena eficacia en la detección de las cromosomopatías, con las múltiples variaciones técnicas del cribado de las aneuploidías fetales mediante ADN fetal libre en suero materno (NIPT por secuenciación masiva en paralelo, secuenciación dirigida, polimorfismos de nucleótido único, etc.), que ofrece actualmente una mayor detección, con muchos menos falsos positivos, que su predecesora. 3. Ventajas del cribado combinado bioquímico-ecográfico de las aneuploidías Larga y amplia historia de utilización. Muy utilizado y aceptado para el cribado poblacional. Bajo coste (muy eficiente). Técnica estandarizada y generalizada. No depende de patentes. Desarrollado inicialmente en centros clínicos sin ánimo de lucro. Practicable por cualquier laboratorio o centro de cribado. Permite descartar otras malformaciones con la ecografía de las semanas. Resultado casi inmediato tras la ecografía. Confirma los óbitos fetales. Útil en gemelos y pacientes obesas. Controles de calidad muy bien establecidos. 4. Inconvenientes del cribado combinado bioquímico-ecográfico de las aneuploidías Necesidad absoluta de una ecografía de alto nivel (longitud céfalocaudal [CRL, crown-rump length] y translucencia nucal [TN]). Mucha dependencia de la medición del CRL (longitud del feto para la datación de la gestación) y de la TN. Tasa de detección (sensibilidad) y tasa de falsos positivos moderadas. Necesita confirmación diagnóstica en los casos positivos. Alrededor del 5% de técnicas invasivas y 0,5% de pérdidas fetales secundarias a la misma técnica invasiva. Dificultad de transmisión de la información del cribado a la paciente, ya que depende del nivel de corte fijado. 5

6 Patología en el embarazo. Discordancias en las repeticiones. Pocas posibilidades de mejora de los resultados de la técnica. 5. Ventajas del cribado de las aneuploidías fetales mediante ADN fetal libre en sangre materna (NIPT) Únicamente es necesaria una ecografía de datación de la gestación. Independiente de la medición de la TN. Muy alta tasa de detección y baja tasa de falsos positivos, principalmente para la trisomía 21. Escasas técnicas invasivas confirmatorias y pérdidas fetales. Facilidad para transmitir la información del cribado a la paciente, ya que existe una gran diferencia entre el riesgo, expresado numéricamente, de un caso positivo y otro negativo. Buenas posibilidades de mejora en calidad, precio y tiempo de espera. 6. Inconvenientes del cribado de las aneuploidías fetales mediante ADN fetal libre en sangre materna (NIPT) Corta historia y poca utilización en población general no seleccionada. Diversidad de técnicas e indicaciones. Alto coste, aunque progresivamente menor. Depende de patentes de la industria. Desarrollado por potentes empresas con ánimo de lucro. Solo practicable en laboratorios de alto nivel. No permite descartar precozmente anomalías morfológicas, ya que no requiere una ecografía de alta resolución (12-13 semanas). Resultado diferido en el tiempo, aunque cada vez menos. No confirma los óbitos fetales. Poco útil en pacientes obesas y menos preciso en gemelos. No se han definido controles de calidad estandarizados y sistemáticos. Necesita confirmación diagnóstica en los casos positivos. 7. Discusión En principio se trata de contraponer una técnica que ha demostrado, a lo largo de muchos años, una buena efectividad y que ha sido aplicada a grandes masas de gestantes no seleccionadas (cribado poblacional), es decir, sin criterios de alto riesgo de ser portadoras de un feto afecto de una aneuploidía, frente a unas técnicas novedosas que ofrecen una mayor efectividad, pero que la han demostrado básicamente en pacientes de alto riesgo de afectación cromosómica y que en la actualidad 6

7 MÓDULO 3 - EN CONTRA Cribado prenatal no invasivo universal: en contra tienen en curso amplios estudios en pacientes de bajo riesgo. El factor coste es claramente favorable a la primera, con una diferencia muy notable si solo se tienen en cuenta los procedimientos del laboratorio. Esta diferencia se reduce de manera significativa si se incluye el importe de la ecografía de alta resolución en el cribado combinado, y más si se considera el progresivo descenso, a lo largo de los años, del precio del NIPT. El hecho de que el NIPT solo pueda ser realizado por laboratorios con muy alto nivel tecnológico superespecializados supone un serio inconveniente, muy especialmente en los países poco desarrollados, mientras que el cribado combinado está en su fase inicial de difusión en dichos países. Además, el coste es un factor muy limitante para las pacientes con poco poder adquisitivo y en los sistemas públicos de salud. El cribado combinado bioquímico-ecográfico se realiza con una técnica estandarizada y universalmente aceptada, mientras que cada vez existen técnicas más diversas para el cribado de las aneuploidías fetales mediante el ADN fetal libre, lo que supone una mayor dificultad para la valoración de la efectividad de cada una de ellas y la comparación de resultados entre las mismas en poblaciones suficientemente amplias. La dependencia de patentes, la existencia de distintos métodos para la obtención de resultados y el hecho de haber sido promovida por potentes empresas privadas con un claro ánimo de lucro, hacen que exista una cierta sospecha de que la implantación del NIPT pueda obedecer más a intereses comerciales que a un claro objetivo de mejora de la salud pública. La necesidad, por parte del cribado combinado bioquímico-ecográfico, de una ecografía de alta resolución (mejor en las semanas 12-13) con medición precisa del CRL y la TN, ofrece el valor añadido de poder diagnosticar precozmente el óbito fetal y numerosas malformaciones fetales, y de poder sospechar determinadas cardiopatías que con una simple ecografía de datación de la gestación no serán evidentes hasta la semana 20 en el caso del NIPT. Esta ecografía de alta resolución es además el punto crítico del cribado combinado bioquímico-ecográfico, ya que de su calidad depende desmesuradamente la eficacia de este método de cribado. La inmediatez del resultado, en especial si se realizan la ecografía y la bioquímica en la misma visita de la paciente (OSCAR, one step clinic for assessment of risk), supone una disminución de la ansiedad de la gestante por conocer el resultado de la prueba en el caso del cribado combinado, mientras que en el NIPT siempre hay un intervalo de tiempo entre la obtención de la muestra de sangre y el resultado, sobre todo si esta debe enviarse, para su procesado, a un laboratorio distante. En el caso de los embarazos gemelares, ambas técnicas son algo menos precisas que en las gestaciones de feto único, especialmente en las bicoriales, y ninguna de ellas ha demostrado ser útil en las gestaciones de más de dos 7

8 Patología en el embarazo. fetos, aunque la medición de la TN de cada uno de ellos, en el cribado combinado, puede orientar sobre la presencia de una aneuploidía. En las gestantes muy obesas, el porcentaje de ADN libre de origen fetal con frecuencia es inferior al 4%, que es el límite por debajo del cual esta técnica no es informativa debido a la dilución del material genético en la sangre materna, mientras que en el cribado combinado bioquímico-ecográfico, a pesar de que los marcadores bioquímicos sufren parecida dilución, la corrección para el peso de la paciente permite mantener una capacidad de detección solo ligeramente inferior a la de las gestantes con pesos normales. La información a la embarazada por parte del personal sanitario responsable del cribado es siempre uno de los puntos críticos de los programas de cribado prenatal de las aneuploidías, y en particular en lo que se refiere a transmitir una buena comprensión del concepto de riesgo expresado numéricamente. Un determinado riesgo, por ejemplo 1 entre 250, puede ser percibido por la gestante como muy alto o muy bajo, dependiendo de su personal apreciación. En el cribado combinado bioquímico-ecográfico, los índices de riesgo ofrecidos por el programa informático para la trisomía 21 son una variable continua que varía, habitualmente, de 1 entre 10 a 1 entre , con un nivel de corte, establecido para separar los riesgos positivos de los negativos, de 1 entre (dependiendo principalmente de la tasa de falsos positivos y, en segundo lugar, de las técnicas invasivas que se esté dispuesto a aceptar). Por el contrario, las técnicas de cribado basadas en el ADN libre de origen fetal ofrecen riesgos muy separados entre los casos positivos y negativos, como 1 entre 10 para los primeros y 1 entre para los segundos, con prácticamente ausencia de riesgos intermedios, con lo que es mucho más comprensible para la gestante la positividad o la negatividad de la prueba. El porcentaje de técnicas invasivas necesarias para confirmar la positividad de una técnica de cribado (ya se ha mencionado que son imprescindibles con cualquiera de los dos métodos, ya que ninguno de ellos es diagnóstico) y de manera secundaria el porcentaje de pérdidas fetales atribuibles a las mismas es francamente más favorable al NIPT (del 0,2% frente al 5%, debido al porcentaje de casos falsamente positivos de ambas), aunque en el caso del NIPT también hay que considerar que deben realizarse en los casos no informativos (menos de un 4% de ADN fetal libre, como ocurre en las pacientes obesas, algunos casos de trisomía 18 o 13, edad gestacional insuficiente, etc.), que pueden llegar a suponer hasta el 4% de los NIPT. Además, con las técnicas de cribado basadas en el ADN libre de origen fetal, las tasas de falsos positivos para cada uno de los estudios realizados (deben considerarse independientes la detección de la trisomía 21, la trisomía 18, la trisomía 13, síndromes por microdeleciones, etc.) deben sumarse, con lo que finalmente el NIPT puede requerir tantas técnicas invasivas confirmatorias, y pérdidas fetales secundarias, como el cribado combinado bioquímicoecográfico, pues fácilmente puede llegarse a una tasa de falsos positivos semejante en ambas técnicas de cribado. 8

9 MÓDULO 3 - EN CONTRA Cribado prenatal no invasivo universal: en contra Por lo que refiere a la existencia de controles de calidad bien establecidos y muy aceptados, en este caso la superioridad está francamente a favor del cribado combinado bioquímicoecográfico, ya que en este el porcentaje de casos positivos, la mediana de los múltiplos de la mediana (MoM) para las distintas edades gestacionales y el CUSUM (cumulative sum; especialmente para la ecografía de medición de la TN), así como la existencia de controles por parte de organismos internacionales independientes, como el United Kingdom National External Quality Assessment Service (UK NEQAS) y el College of American Pathologist (CAP), son de aplicación habitual para la gran mayoría de los centros de cribado clásico, mientras que, por el contrario, todavía no se han desarrollado suficientemente para las diversas compañías que realizan el NIPT, llegando incluso algunas de ellas a no informar de un criterio tan importante como el porcentaje de ADN fetal libre en la muestra materna. Las posibilidades de mejorar en el futuro la eficacia del cribado combinado bioquímicoecográfico son bastante limitadas, aun considerando la introducción del test integrado (que combina la TN y parámetros bioquímicos del primer trimestre con los del segundo); la prueba combinada con cinco marcadores bioquímicos en el primer trimestre (añadiendo a la TN la proteína plasmática A asociada al embarazo [PAPP-A] y la fracción libre de la gonadotropina coriónica humana beta [ß-hCG], la alfa-fetoproteína y el factor de crecimiento placentario); y las pruebas contingentes, en las cuales, en los riesgos intermedios, se valoran marcadores ecográficos del primer trimestre (hueso nasal, ductus venoso, regurgitación tricuspídea, etc.) o del segundo trimestre de la gestación (ventriculomegalia, pliegue nucal, hueso nasal, ARSA [aberrant right subclavian artery], hidronefrosis, fémur corto, etc.). Con todo ello, no es posible conseguir más allá de una detección del 95% para la trisomía 21, del 85-90% para las trisomías 18 y 13 y la monosomía X, y del 50-65% para las demás trisomías (incluyendo las sexuales), con una tasa de falsos positivos del 5%. La introducción de variantes de los algoritmos de cálculo del riesgo clásicos (método Gaussiano de la verosimilitud), como el denominado mixture model, degree of extremeness, en vez de MoM, análisis de regresión múltiple, o la inteligencia artificial, no han aportado ninguna mejora significativa en la eficacia del método. El NIPT es una técnica relativamente nueva y en constante evolución, por lo que es previsible que tenga todavía unas buenas posibilidades de mejora, de las que ya se apuntan algunas (smart NIPT, microarrays más amplios, haplotipo fetal, etc.), pero actualmente debe considerarse que la determinación del sexo fetal está en alrededor del 98%, que las trisomías 21, 18 y 13 se detectan con una sensibilidad de alrededor del 99%, el 97% y el 91%, respectivamente, y las aneuploidías sexuales en el 91%, siempre con una tasa de falsos positivos inferior al 0,2-0,4%, y que no es posible detectar las triploidías ni algunas otras alteraciones cromosómicas que se sospechan mediante el cribado combinado bioquímico-ecográfico del primer trimestre y que se ponen de manifiesto al realizar el cariotipo fetal. Esta aseveración se basa en el estudio de simulación publicado por Norton et al. 6, en el que se comparan los resultados reales obtenidos 9

10 Patología en el embarazo. mediante el cribado combinado del primer trimestre o el test secuencial (una variante del test integrado) con una estimación de los resultados que se hubieran obtenido aplicando el cribado mediante NIPT, a la luz de los conocimientos actualmente publicados sobre sus posibilidades de detección de las aneuploidías, en más de gestantes con anomalías cromosómicas (se incluyen todo tipo de anormalidades cromosómicas confirmadas mediante cariotipo). Cuando se incluyen en la comparación estadística los casos no informativos del NIPT, considerándolos como casos positivos de NIPT, se obtiene, para este método de cribado, una detección de todas las anomalías cromosómicas del 77,1%, con un porcentaje de casos positivos del 3,7%, mientras que el cribado combinado clásico detectó un 81,6% con un porcentaje de casos positivos del 4,5%. Los autores concluyen que el NIPT no debe adoptarse, por el momento, para el cribado poblacional primario de las cromosomopatías sin una evaluación posterior de las implicaciones en la detección de todas las anomalías cromosómicas, ya que su detección es claramente inferior a la del cribado clásico y muy especialmente cuando no se incluyen en la comparación estadística los casos no informativos del NIPT (se consideran normales o negativos), lo que disminuye la detección al 70,7%, aunque con un porcentaje de casos positivos del 0,7%. La comparación real entre ambos métodos de cribado solo puede hacerse confrontando ambas técnicas cuando han sido realmente practicadas en las mismas pacientes, y actualmente existe como mínimo una publicación con una serie muy importante de pacientes (más de en un estudio prospectivo multicéntrico 7 ) en la que se cumple esta condición. En el 3% de las pacientes no se obtuvo resultado para el NIPT, mientras que sí se obtuvo en todos los casos de cribado combinado bioquímico-ecográfico. Para la trisomía 21, la sensibilidad fue de 100% y la tasa de falsos positivos fue del 0,1% para el NIPT, mientras que para las mismas variables fue del 78,9% y del 5,4% para el cribado combinado bioquímicoecográfico (con un nivel de corte de 1 entre 270). Cabe decir que, en nuestra experiencia con más de casos correctamente controlados posnatalmente (datos pendientes de publicación, con 429 trisomías 21), y para el mismo nivel de corte, tenemos una sensibilidad del 91% con una tasa de falsos positivos del 4%, lo que sugiere que en el estudio publicado por Norton et al. 7 el cribado combinado no se realizó muy correctamente, cuando existe una diferencia de más de 12 puntos porcentuales entre nuestros datos y los de ellos en la detección del síndrome de Down, incluso con una menor tasa de falsos positivos (1,4 puntos) en nuestro caso. Estas mismas diferencias se observan en la detección de las trisomías 18 y 13, aunque en la publicación de Norton et al. 7 el número de aneuploidías es muy pequeño para extraer conclusiones sobre el NIPT (nueve trisomías 18 y dos trisomías 13), pero para un nivel de corte de 1 entre 150 (igual en ambos conjuntos), en el cribado combinado, nuestra serie (111 trisomías 18 y 51 trisomías 13) obtiene, con una tasa de falsos positivos parecida (del 0,3-0,5%), una detección 5 puntos mayor para la trisomía 18 (80% frente a 85%) y 27 puntos mayor para la trisomía 13 (50% frente a 77%). 10

11 MÓDULO 3 - EN CONTRA Cribado prenatal no invasivo universal: en contra Esta publicación demuestra la mayor capacidad de detección del NIPT frente al cribado combinado, pero no es posible aceptar tanta diferencia en la trisomía 21, como de un 21,1% de sensibilidad y una tasa de falsos positivos del 5,3%, cuando otras series ofrecen unos resultados para el cribado combinado muy parecidos a los nuestros (el mismo grupo de Norton, en su publicación de 20166, presenta para el cribado combinado, en la trisomía 21, una detección del 92,9%, y para las trisomías 18 y 13 del 93,2% y el 80,4%, respectivamente, en pacientes), y que en todo caso no deberían ser superiores al 10% para la sensibilidad y al 0,5-0,8% para los falsos positivos, si consideramos que al 3% de los casos no informativos del NIPT se les debe practicar una técnica invasiva para confirmar el cariotipo fetal (igual que en los falsos positivos), ya que es precisamente en estos casos no informativos donde se ubican más trisomías 18 y 13. Creemos que la publicación de Norton et al. 7, muy considerada en los círculos intelectuales del diagnóstico prenatal, contiene un manifiesto sesgo a favor del cribado de las aneuploidías fetales mediante ADN fetal libre, que puede contribuir a favorecer, en la práctica, la implementación de esta técnica frente al cribado combinado clásico. 8. Conclusiones Por todo lo anteriormente expuesto, debo responder con un rotundo NO a la pregunta sobre si el NIPT debe ser, actualmente, de manera universal, practicado a todas las gestantes como parte del cribado prenatal de las aneuploidías, aunque esta respuesta debe ser matizada, que es lo que trataré de defender en las siguientes consideraciones. Como el cribado combinado bioquímicoecográfico de las aneuploidías está bien establecido, es relativamente barato y utiliza una ecografía de alto nivel que permite detectar numerosas anomalías no cromosómicas, siendo su principal inconveniente una relativamente baja capacidad de detección y un alto porcentaje de falsos positivos, por qué no mejorar estas dos últimas características, siempre que el sistema sanitario público o la paciente se lo puedan permitir, asociándole la nueva tecnología de cribado (NIPT) que, precisamente, como principales características, posee una altísima capacidad de detección y un muy bajo porcentaje de casos falsamente positivos. Esto es lo que se denomina cribado contingente, en el cual al cribado combinado bioquímicoecográfico sistemático en todas las embarazadas se asocia el NIPT en aquellas en quienes se concentran los principales fallos del cribado clásico, y que concretamente son las que presentan unos riesgos intermedios. Cuanto mayor sea el intervalo considerado como riesgo intermedio (1 entre 10 a 1 entre 500, 1 entre 10 a 1 entre 1.000, 1 entre 10 a 1 entre 2.500, etc.), mayor será la detección añadida y menor la tasa de falsos positivos, pero también será mayor el coste económico. Se han propuesto, por parte de diversos autores de reconocido prestigio internacional, diferentes algoritmos de cribado contingente combinado-nipt, entre los cuales debemos 11

12 Patología en el embarazo. citar a Nicolaides et al. 8, Cuckle et al. 9 y Borrell et al.10. En esencia, el combinado-nipt sigue el esquema mostrado en la Figura 1. Recientemente se ha publicado 11 un algoritmo que permite combinar matemáticamente el riesgo obtenido mediante el cribado combinado bioquímico-ecográfico del primer trimestre con el resultado del NIPT, basado este último en la medición de la fracción fetal de ADN libre en la sangre materna (a mayor porcentaje de ADN fetal libre, mayor seguridad de esta prueba, siempre que se supere como mínimo el 4%). Se funda en el teorema de Bayes mediante la combinación de las likelihood ratio de ambas técnicas, lo que permite ofrecer a la gestante un único índice de riesgo altamente específico y de fácil comprensión. En la Figura 2 se presenta una simulación basada en el cribado contingente combinado-nipt, sustentada en nuestra serie de más de cribados combinados del primer trimestre, con completo resultado perinatal, en la que se han utilizado, para los cálculos, los mismos criterios que en la publicación de Nicolaides et al. 8, ofreciendo la práctica de un NIPT a todas las gestantes con un nivel de riesgo, en el combinado bioquímico-ecográfico del primer trimestre, mayor de 1 entre (sin límite superior de 10 ni otro, como en la citada publicación, para mejor comparabilidad). Se han asumido, igual que en la mencionada publicación, un 5% de NIPT no informativos (sin resultado) y una capacidad de detección, para el mismo, del 99,5% en la trisomía 21 y del 96,5 en las trisomías 18 y 13. Figura 1. Cribado combinado - NIPT en la detección prenatal de las aneuploidías. 12

13 MÓDULO 3 - EN CONTRA Cribado prenatal no invasivo universal: en contra Figura 2. Simulación de cribado combinado con riesgo > 1: NIPT en la detección prenatal de las aneuploidías. (Datos propios). Partiendo de todas estas premisas, con este cribado contingente combinado-nipt sería necesario practicar un 26,92% de determinación de ADN fetal libre en sangre materna (NIPT) a la población de gestantes estudiadas, un 0,70% de técnicas invasivas confirmatorias y obtendríamos una detección del 96,97% para la trisomía 21 y del 83,33% para las trisomías 18 y 13, con una mínima tasa de falsos positivos global del 0,15%, lo que supone un evidente incremento de la eficacia del cribado prenatal de las aneuploidías con una franca disminución de las pérdidas fetales atribuibles a las técnicas invasivas confirmatorias, lo cual es muy importante, y con unos costes monetarios relativamente aceptables 12. La confirmación mediante una técnica invasiva de todos los casos en que el NIPT haya sido positivo o no informativo exigiría la práctica de un 2% de procedimientos invasivos. La diferencia en el porcentaje de detección de las trisomías 18 y 13 entre la publicación de Nicolaides et al. 8 y nuestra estimación (95,10% frente a 83,33%) se debe al hecho de que en nuestra simulación no se ha incluido la frecuencia cardiaca fetal como marcador en el cribado combinado del 13

14 Patología en el embarazo. Figura 3. Simulación de cribado combinado con riesgo > 1: NIPT en la detección prenatal de las aneuploidías. (Datos propios). primer trimestre, lo que sí hacen dichos autores. La aplicación de este mismo algoritmo únicamente a los riesgos, en el cribado combinado bioquímico-ecográfico del primer trimestre, mayores de 1 entre (simulación de la Figura 3) permitiría disminuir el porcentaje de cribados de NIPT hasta el 13,41%, con una detección de la trisomía 21 cercana al 95% y un porcentaje de casos positivos y de técnicas invasivas ligeramente inferior al de la propuesta anterior. La confirmación, mediante una técnica invasiva, de todos los casos en que el NIPT haya sido positivo o no informativo exigiría, en este escenario, la práctica de un 1,24% de procedimientos invasivos. En resumen, el cribado contingente combinado-nipt es en la actualidad, en mi opinión, el método de elección para el cribado poblacional prenatal de las aneuploidías, y la preferencia por una de sus posibles variantes (distintos niveles de corte en los riesgos intermedios del cribado combinado bioquímico-ecográfico) debe basarse fundamentalmente en el 14

15 MÓDULO 3 - EN CONTRA Cribado prenatal no invasivo universal: en contra porcentaje de NIPT que puedan financiar los distintos sistemas de salud, pero siempre muy lejos del 100%, es decir, del NIPT universal. 9. Bibliografía 1. Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet. 1984;28: Sabriá J, Cabrero D, Bach C. Aneuploidy screening: ultrasound versus biochemistry. Ultrasound Review Obstet Gynecol. 2002;2: Comas C, Rodríguez MA, Echevarria M, Nicolau J, Serra B, Bach C, et al. Impact of ductus venosus assessment in screening Down syndrome protocols: an improved strategy in a Fetal Medicine Unit. J Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;3: Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet. 1997;350: Chiu RW, Chan KC, Gao Y, Lau VY, Zheng W, Leung TY, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;23: Norton ME, Baer RJ, Wapner RJ, Kuppermann M, Jelliffe-Pawlowski LL, Currier RJ. Cell-free DNA vs sequential screening for detection of fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol. 2016;214: Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, Laurent LC, Ranzini AC, Brar H, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med. 2015;372: , 18 and 13 by biomarkers and maternal blood cellfree DNA testing. Fetal Diagn Ther. 2014;35: Cuckle H, Benn P, Pergament E. Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy as a clinical service. Clin Biochem. 2015;48: Borrell A, Armengol L, Casals E, Cirigliano V, Campo M, Chica R, et al. Recomendación para la aplicación clínica de la detección de aneuploidías en ADN fetal libre en sangre materna (documento de consenso). Prog Obstet Ginecol. 2015;58: Wright D, Wright A, Nicolaides KH. A unified approach to risk assessment for fetal aneuploidies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45: Cuckle H, Benn P, Pergament E. Maternal cfdna screening for Down syndrome - a cost sensitivity analysis. Prenatal Diagnosis. 2013;33: Lecturas obligatorias Benn P, Borrell A, Chiu R, Cuckle H, Dugoff L, Faas B, et al. Position statement from the Chromosome Abnormality Screening Committee on Behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis. International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD) Disponible en: docs/ispd/society%20statements/positionstatement_current_8apr2015.pdf Committee on Genetics Society for Maternal-Fetal Medicine. Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy. The American College of Obstetricians and Ginecologists Disponible en: acog.org/-/media/committee-opinions/committee-on-genetics/co640.pdf?dmc=1&ts= T Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC, Gil MM, Wright D. First-trimester contingent screening for trisomies 15

16 Patología en el embarazo. 16