Inhibidores Tirosin- Quinasa frente a EGFR

Transcripción

1 Inhibidores Tirosin- Quinasa frente a EGFR Montse Sanchez-Cespedes Cancer Epigenetics & Biology Program-PEBC Bellvitge Biomedical Research Institute-IDIBELL mscespedes@idibell.cat

2 Primera causa de fallecimiento debida a cáncer: o Ausencia de terapias plenamente efectivas + difícil diagnóstico temprano o Tasa de supervivencia a 5 años: 5-15% (Global Cancer, Facts & Figures 2011, American Cancer Society,

3 HISTOGENESIS OF LUNG CARCINOMAS SMALL CELL LUNG CANCER (SCLC) 20% OF THE LUNG TUMORS Highly associated with smoking habit Non resectable NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) 80% OF THE LUNG TUMORS SQUAMOUS CELL CARCINOMA (SCC)

4 ADENOCARCINOMA (AC) Subtypes: Acinar AC Papillary AC Bronchiloalveolar carcinoma (BAC) Solid AC with mucin AC mixed subtype

5 YEAR 2000 MYCL MYCN CDKN2A KRAS PTEN MYC Green=oncogenes NRAS Red: Tumor suppressor genes TP53 RB YEAR 2000

6 YEAR 2012 MYCL ARID1A MYCN ALK CTNNB1 EPHA3 KIT/ PDGFRA PIK3R1 EPHA7 EGFR FGFR1 CDKN2A PTPRD RET PARD3 PTEN ATM KRAS ARID2 MLL2 SLIT2 APC ROS CMET MYC LRP1B BRAF MLL3 PIK3CA DDR2 PARD3B Green:Oncogenes Red:Tumor suppressor genes Grey: to be confirmed NRAS RBM10 RB MAX CREBBP TP53 NF1 ERBB2 SMAD4 LKB1 BRG1 KEAP1 MLL4 U2AF1 NF2 EP300 NTRK3

7 GENES ALTERADOS EN CANCER DE PULMON SEGUN LA HISTOPATOLOGIA SCC SCLC RB MAX CREBBP EP300 PTEN TP53 MYC PARD3 FGFR1 DDR2 KEAP1 PIK3CA CDKN2A BRG1 Others* -ATM -BRAF -CMET -CTNNB1 -NF1/2 -SMAD4 EGFR, ERBB2 ALK,ROS,RET KRAS,NRAS LKB1 AC Actualizado de Sanchez-Cespedes. Clin Tras Oncol.2009

8 PUNTOS A TRATAR: ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA) FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR. OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

9 ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA) FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR. OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

10 EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) INDEPENDENCE OF MITOGENIC STIMULI Adapted from Vogelstein and Kinzler, Nat Med, 2004

11 EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) MUTATIONS IN NSCLC

12 PROFILE OF EGFR MUTACIONS IN LUNG CANCER Pao, W. et al. J Clin Oncol; 23:

13 Exon Change Effect Frequency del GGAATTAAGAGAAGC E746-A750del 4/ del AATTAAGAGAAGCAA E746-A750del 1/ del TAAGAGAAGCAA L747-T751del 1/ del TTAAGAGAA, 2248G>C L747-E749del, A750P 1/ T>G L858R 4/86 Total 11/86 (13%) Conde et al. Clin Cancer Res, 2006

14 ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA) FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR. OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

15 CÁNCER DE PULMON:RESPUESTA A ERLOTINIB Erlotinib Gazdar, Oncogene 2009

16 RESPUESTA A ERLOTINIB: CANCER DE PULMON CON MUTACIONES EN EGFR Caicun Zhou, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study The Lancet Oncology Volume 12, , Rafael Rosell, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology 13, , 2012.

17 RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA A TKIs (TYROSINE KINASE INHIBITORS) DE EGFR Niederst et al. Sci Sig 2013

18 EL CASO DE LA MUTACION T790M Ma et al. J Thorac Dis. 2011; 3:

19 ADENOCARCINOMAS DE PULMON NO FUMADORES O BAC/PAPILAR FUMADORES O TUMORES NO BAC-NO PP NO MUTACIONES EN EGFR MUTACIONES EN EGFR MUTACION T790M ACTIVACION OTROS RECEPTORES/VIAS NO MUTACION T790M U OTROS RECEPTORES OTROS INHIBIDORES EGFR COMBINATORIO: ERLOTINIB + OTROS ERLOTINIB

20 ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA) FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR. OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

21 ACQUIRED RESISTANCE MUTATIONS CML, chronic myelogenous leukemia HES, hypereosinophilic syndrome GIST, gastrointestinal stromal tumor

22 2005 EGFR RESISTANT MUTATIONS: THE CASE OF THE T790M

23 EGFR RESISTANT MUTATIONS: THE CASE OF MET AMPLIFICATION

24 DISTINTOS MECANISMOS RESPONSABLES DE LA RESISTENCIA ADQUIRIDA A ERLOTINIB

25 AFATINIB, UN INHIBIDIBOR IRREVERSIBLE DE EGFR Waterfall plot of percent change from baseline in measurable tumor at the time of best response Katakami N et al. JCO 2013;31: Of the two patients with T790M mutations in the originas tumor: one patient harboring an L858R + T790M mutation had durable SD for 9 months, and the other patient with a del19 + T790M mutation had SD for 1 month. Progression-free survival for afatinib in patients with and without T790. Jong-Mu Sun, et al. Lung Cancer 2013

26 COMBINED TREATMENTS: MET INHIBIDIBORS

27 ACTUALIZACION DE LA GENETICA /BIOLOGIA DEL EGFR EN EL CÁNCER DE PULMÓN ALTERACIONES GENETICAS DE EGFR COMO MARCADOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (RESISTENCIA INTRINSECA O PRIMARIA) FACTORES DETERMINANTES DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA O ADQUIRIDA A INHIBIDORES DE EGFR. OTROS RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA, COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN EL CÁNCER DE PULMON

28 GFR PATHWAYS ARE ALTERED IN CANCER

29 DETERMINATION OF ONCOGENIC ACTIVATION OF GROWTH FACTOR RECEPTORS IN LUNG CANCER -300 lung tumors (NSCLC) disposed in tissue microarrays (TMAs) -Gene copy No (FISH) ERBB2, MET, KIT/PDGFRA, FGFR1, FGFR2, FGFR3, IGF1R, ALK -IHC or qpcrs

30 Gene amplification Normal copy No. Only four regions (MET, KIT/PDGFRA, FGFR1, ERBB2) of the GFR carried gene amplification MET KIT PDGFRA FGFR1

31 NC, normal copy for <4 copies; MI, minimally increased for 4-6 copies; HI, highly increased, for 7-12 copies; GA, gene amplification for >12 copies. Pros et al. Int J cancer, 2013

32 Immunostaining of the GFRs MET KIT FGFR3 IGF1R FGFR1

33 FGFR1 levels of expression relative to IPO8 PDGFRA levels of expression relative to IPO8 Number of samples FGFR NC MI HI GA IGF1R NC *** (N versus S) KIT MET *** (N versus S) * (N versus S) * (N versus S) *** (N versus M) 250 MI NC MI HI GA 250 S NC MI GA M/W N 12.0 ** * NC MI HI GA 0 NC MI HI GA

34 CONCLUSIONS LUNG CANCER HAVE MUTATIONS / ALTERATIONS IN MULTIPLE ONCOGENES AND TUMOR SUPPRESSOR GENES WHICH IS THE GENETIC PROFILE OF EACH TUMOR. THE GENETIC PROFILE OF EACH LUNG TUMOR IS CLOSELY RELATED TO THE HISTOPATHOLOGIC TYPE. EGFR MUTATIONS ARE RELATIVELY COMMON IN NONSMOKERS PATIENTS WITH ADENOCARCINOMAS. THESE MUTATIONS CONFER SENTITIVITY TO TYROSINE KINASE INHBITORS. SENSITIVITY/RESISTANCE INTRINSIC (PRIMARY): THE PRESENCE OF THE EGFR MUTATION IS NECESSARY BUT NOT SUFFICIENT. ALTERATIONS IN OTHER TK RECEPTORS ACTING IN PARALEL SIGNALLING MAY CONFER RESISTANCE. ACQUIRED RESISTANCE (SECONDARY): ACQUIRED RESISTANCE TO A GIVEN DRUG. EITHER GENETIC CHANGES IN THE MOLECULE THAT IS THE TARGET OF THE DRUG: T790M, OR ALTERATIONS IN OTHER TK RECEPTORS ACTING IN PARALEL SIGNALLING.

35 Collaborators Genes and Cancer Group-IDIBELL Octavio A. Romero Ester Bonastre Manuel Torres-Diz Carolina Pereira Eva Pros Patricia Cabral Rossana Gonçalves Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid) Immunohistochemistry Unit: Lydia Sanchez-Verde Cytogenetics Unit: Juan C Cigudosa Centro de Investigaciones Médicas Aplicadas (Pamplona) Luis Montuenga Ruben Pio Centro Integral Oncológico Clara Campal (Madrid) Fernando Lopez-Rios Ana Suarez-Gauthier Esther Conde Vall d Hebron (Barcelona) Santiago Ramon y Cajal Josep Castellvi National Cancer Center Research Institute (Tokyo, Japan) Jun Yokota Takashi Kohno Département d'anatomie et Cytologie Pathologiques (Grenoble, France) Elisabeth Brambilla Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale Tumori (Milano, Italy) Dr. Luca Roz