Monitorización de los ACOD

Transcripción

1 Monitorización de los ACOD III Foro Usuarios Sevilla. 6 Abril 2018 Carlos Aguilar Franco Hospital General Santa Bárbara- Soria

2 Monitorización de los ACOD Conflicto de interés: Honorarios por presentaciones: Bayer, Pfizer, Diagnostica Stago Honorarios por Advisory Board: Pfizer, Bayer

3 ACOD: un cambio de concepto La acción anticoagulante de los ACOD se produce por un efecto distinto a los AVK La relación entre concentraciones del fármaco y los tiempos de coagulación es muy variable. No existe un rango terapéutico establecido que permita valorar los niveles terapéuticos correctos de anticoagulación inducidos por el fármaco. La dosis empleada no debe modificarse en virtud de ningún resultado de laboratorio No relación entre grado de anticoagulación y tiempos de coagulación

4 ACOD- Cambios en las pruebas de coagulación Concentración-dependiente Clase-dependiente Variabilidad entre reactivos Adcock DM, Gosselin R. Thromb Res 2015; 136: 7-12 Gosselin R, Adcock DM, J Thromb Haemost 2016; 13: 1-8

5 Cuáles son los mejores tests para medir los ACODs? Cuál es el rango terapéutico (nivel diana) para cada ACOD? Puede alcanzarse este nivel diana de cada ACOD con un ajuste de dosis en la práctica clínica? Cuál es el efecto del ajuste de dosis sobre el beneficio clínico neto de los pacientes?

6 Concentraciones plasmáticas Dabigatrán 126 ng/ml (52-275) 184 ng/ml (64-440) ng/ml Cpico 110 mg/12 h 150 mg/12 h Rango terapéutico ng/ml (mediana 103 ng/ml) Pico ng/ml Valle ng/ml 65 ng/ml (28-155) 90 ng/ml (31-225) ng/ml Cvalle Reilly et al. J Am Coll Cardiol 2014; 65: Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11:

7 Concentraciones plasmáticas Rivaroxabán Apixabán Edoxabán 183 ng/ml ( ) 171 ng/ml (90-320) 170 ng/ml ( ) Cpico 20 mg/24 h 5 mg/12 h 60 mg/24 h 35 ng/ml (9-92) 107 ng/ml (56-203) 25 ng/ml (10-40) Cvalle Rango terapéutico ng/ml R. terapeutico valle 9-92 ng/ml R. terapéutico pico ng/ml Rango terapéutico ng/ml Rango terapéutico ng/ml Francart et al. Thromb Haemost 2014; 111: Leil TA et al. Clin Pharm Ther 2010; 88:

8 Concentraciones plasmáticas- Variabilidad interindividual N= 330. Bolonia, Cremona, Padua, Florencia Dabigatrán (160), rivaroxabán (71), apixabán (99) Testa S et al. Thromb Res 2016; 137:

9 Concentraciones plasmáticas- Variabilidad intraindividual Tipo ACOD Pico Valle Dabigatrán 150 mg Dabigatrán 110 mg Rivaroxabán 20 mg Rivaroxabán 15 mg Apixabán 5 mg Apixabán 2.5 mg 51% 49% 60% 59% 27% 39% 31% 35% 21% 23% 14% 15% Niveles cada mes durante 3 meses (Cremona; n=120) Testa S et al. Thromb Res 2016; 137:

10 Variabilidad interindividual: Pico 51%. Valle 64% Variabilidad intraindividual: Pico 39%. Valle 40% Dabigatran Varialbility Study. Chan NC et al. J Thromb Haemost 2015; 13:

11 Monitorización versus medición actividad biológica Monitorización: Ajustar la dosis para mantener anticoagulación en un intervalo terapéutico Medición: Cuantificar el efecto del fármaco para valorar si está en niveles infra o supraterapéuticos con el fin de tomar decisiones en determinadas situaciones clínicas

12 Medida actividad biológica de los NACOs Comprobar si niveles elevados (sobredosis, acúmulo) - I. renal (dabigatrán) - I. hepática (anti-xa) - Interacciones medicamentosas - Sobredosis Comprobar si niveles esperados - Pesos extremos (<50kg/>110 kg) - Cumplimiento - Suspensión previa cirug. programadas (alto riesgo) - Ttos. fibrinolíticos - Neutralización - Cardioversión Comprobar efecto terapéutico - Cirugía urgencia - Exploraciones invasivas urgencia - Complicaciones hemorrágicas - Trombosis

13 Características del test ideal Alto grado de relación lineal con concentraciones fármaco Relación lineal en una amplio rango de concentraciones Baja variablidad inter e intra-test Alta especificidad por el ACOD medido Disponible 24/7 con corto tiempo de respuesta Bajo precio Samuelson B, Cuker A. Blood Reviews 2016; 31: 77-84

14 HAY ACOD CIRCULANTE? Pruebas screening Cualitativas TP TTPA T. trombina

15 TTPA- Dabigatrán van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: [Dabigatrán] TTPAr 100 ng/ml ng/ml Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11:

16 TP- Rivaroxabán Samama MM et al. Thromb Haemost 2010; 103: Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107: [Rivaroxabán] TPr 120 ng/ml Carlos Aguilar Franco

17 TP- Apixabán Douxfils J et al. Thromb Haemost 2013; 110: Hillarp A et al. J Thromb Haemost 2014;12: Tripodi A et al. Clin Chem Lab Med 2014

18 TP- Edoxabán Minima [edoxabán] para prolongar significativamente TP 50 ng/ml Morishima Y ; KamisatoC. Am J Clin Pathol 2015;143:

19 J Thromb Haemost 2011: 9; Calibración Indice Sensibillidad Internacional (ISI)

20 Cuánto ACOD circulante hay? Pruebas específicas Cuantitativas Espectrometría de masas TT diluida T. Ecarina (ECA) Anti-Xa

21 Tiempo de trombina Dabigatrán van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11: Muy alta sensibilidad No estandarizado Valoración cualitativa

22 Tiempo de trombina diluida* Dabigatrán Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107: Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11: *Hemoclot Thrombin Inhibitors

23 Tiempo de ecarina van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: Gosselin R et al. Am J Clin Pathol 2014, 141: Interferencias No: HBPM HNF Fondaparinu A. lúpico Si: Fibrinógeno Protrombina

24 Test cromogénico de ecarina (ECA) Dabigatrán Gosselin RC et al. Ann Pharmacother 2013; 47: Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11: ECA (ECA-II Stago) mejor correlación que dtt y similar a dtt low a concentraciones bajas de dabigatrán

25 ECA y dtt ofrecen resultados de calidad similar. Buena correlación entre estos métodos y la LCMS* Diferencias entre laboratorios que usaban el mismo método y calibrador? *Cromatrografia líquida/espectrometria de masas Am J Clin Pathol 2014;141:

26 Anti-FXa- Rivaroxabán Asmis LM et al. Thromb Res 2012; 129: Francart SJ et al. Thromb Haemost 2014;

27 Las técnicas comerciales TP/INR pueden no ser apropiadas para valorar apixaban (escasa sensibilidad; elevada variabilidad) Mayor correlación anti-xa concentraciones plasmáticas apixaban muestras de 348 pacientes con TVP de un ensayo clínico fase II de apixabán Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:

28 Anti-Xa- Edoxabán Ruff CT et al. Lancet 2015 ;385: Douxfils J et al. Thromb Haemost 2016; 115:

29

30 Pesos corporales extremos IMC/Peso IMC 40 kg/m 2 - Peso 120 kg IMC>40 kg/m 2 - Peso >120 kg* Actitud Dosis ACOD estándar No usar ACOD O Niveles ACOD Rango esperado: Mantener Menor rango esperado: Cambio AVK *pico y valle Martin K et al. J Thromb Haemost 2016; 14:

31 Por qué motivos se solicitan niveles? Pacientes ingresados Cirugías Trombosis* Hemorragias* I. renal aguda *Estando en tratamiento con ACOD Pacientes ambulatorios Peso extremo Interacciones medicamentosas Malabsorción intestinal Pacientes ingresados (n=16) Cirugías urgentes Trombosis* Hemorragias* I. renal aguda *Estando en tratamiento con ACOD Pacientes ambulatorios (n=10) Peso extremo Interacciones medicamentosas Nuestra experiencia Wright C et al. Int J Lab Hematol 2017; 39 (Supl. 1): Martin K, Moll S. Thromb Res 2016; 143: 40-44

32 Point of care Neg. No ingesta 1-24 h previas Pos. T. Cuantitativa (suero) Harenberg J et al. Sem Thromb Haemost 2015; 41:

33 Si no tenemos tests específicos? Adcock DM, Gosselin R. Thromb Res 2015; 136: 7-12

34 Tiempos normales= No efecto anticoagulante? Rango terapéutico dabigatrán ng/ml Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11:

35 Tiempos normales= No efecto anticoagulante? Francart SJ et al. Thromb Haemost 2014; 111: % dentro rango terapéutico TP Normal 59% (41-93%) valle TP normal 4% (0-15%) pico TP normal Rango terapéutico ng/ml 47% dentro rango terapéutico TTPA Normal 78-89% valle TTPA normal 87% pico TTPA normal

36 Tiempos normales= No efecto anticoagulante? Hillarp A et al. J Thromb Haemost 2014; 12: Tripodi A et al. Clin Chem Lab Med 2014

37 Cuestiones no resueltas No rango terapéutico No clara correlación niveles del fármaco y riesgo hemorrágico/trombótico No evidencia medida ocasional de niveles/ajuste dosis mejore eficacia/ seguridad Niveles residuales seguros antes cirugía no establecidos Necesidad medida niveles antes cirugía programada alto riesgo Niveles máximos neutralización en sangrado grave riesgo vital Manejo de tratamiento fibrinolítico

38 Relación niveles-consecuencia clínica Hemorragia grave Cualquier hemorragia No hemorrag Ictus/ Embolismo No ictus/ Embolismo gmediana gcv, % Mediana P P Concentraciones valle de dabigatrán (ng/ml) según episodios ocurridos Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:

39 Monitorización esporádica : podría existir alguna indicación en potencia? - Pacientes con factores riesgo hemorrágico/trombótico - Posibles interacciones medicamentosas - Pesos extremos - Mala absorción intestinal - I. renal/hepática - Múltiples factores Douxfils J et al. J Thromb Haemost 2018,

40 Qué factores influyen en los niveles de ACOD? Edad F. renal F. hepática Peso corporal Interacciones medicamentosas

41 Niveles dabigatrán- genética SNP intrónico rs gen esterasa CES1 % C valle 1 alelo 29.4% 15% 2 alelos 3.4% 28% Paré G et al. Circulation 2013; 127:

42 Relación niveles- consecuencia clínica Eikelboom JW et al. JAMA Cardiology 2017; 2:

43 Eikelboom JW et al. JAMA Cardiology 2017; 2: [Edoxabán] Recurr. trombótica <10-20 ng/ml* Riesgo hemorragia Edoxabán 60 mg >140 ng/ml* *C. valle ENGAGE AF-TIMI 48. Ruff CT et al. Lancet 2015 ;385:

44 Umbrales ACOD ng/ml Cirugía 50 ng/ml Neutralización en sangrado grave 100 ng/ml Fibrinolisis (rivaroxabán) 10 ng/ml Fibrinolisis (apixabán)? 50 ng/ml Fibrinolisis (dabigatrán)? Levy JH et al. J Thromb Haemost 2016; 14: Steiner T et al. Clin Res Cardiol 2013; 102:

45 Cuáles son los valores hemostáticos? [Db] Mediana 84 ng/ml Media 160 ng/ml (3-641) REVERSE-AD. Pollack CV et al. N Engl J Med 2017; 377:

46 Cuáles son los valores hemostáticos? Mediana 277 ng/ml Mediana 150 ng/ml ANNEXA-4. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2016; 375:

47 Niveles preoperatorios ACOD Suspensión dabigatrán 24h antes cirugías bajo riesgo/48 h alto riesgo hemorrágico (1 día más si ClCreat ml/min) 80% casos. Niveles dabigatrán (dtt) < 20 ng/ml (84% alto riesgo) 67% TT alargado Douketis JD et al. J Thromb Haemost 2016; 14:89-97 Estudio CORIDA. Godier A et al. Eur Heart J 2017; 38:

48 - Cirugía urgente - Cirugías de muy alto riesgo hemorrágico (anestesia neuroaxial) - I. renal de reciente inicio Punto corte 30 ng/ml? PAUSE trial (ClinicalTrials.gov IdentifierNCT )

49 Actitud ACOD- fibrinolisis TT/dTT/ECA No dab. Dabigatrán TT <4x LSN* ECA/dTT <50 ng/ml TTPA normal Fibrinolisis Anti-Xa Rivaroxaban <100 ng/ml Apixabán <10 ng/ml Rivaroxaban ng/ml Fibrinolisis? Rivaroxaban >100 ng/ml No fibrinolisis *LSN: Límite superior de la normalidad Steiner T et al. Clin Res Cardiol 2013; 102:

50 Cuáles son los mejores tests para medir los ACODs? Cuál es el rango terapéutico (nivel diana) para cada ACOD? Puede alcanzarse este nivel diana de cada ACOD con un ajuste de dosis en la práctica clínica? Cuál es el efecto del ajuste de dosis sobre el beneficio clínico neto de los pacientes?

51 Thrombosis and Haemostasis 2018; 118:

52 MUCHAS GRACIAS