Aplicación de los ensayos de coagulación en pacientes en tratamiento con ACODs

Transcripción

1 Aplicación de los ensayos de coagulación en pacientes en tratamiento con ACODs Dra Ana Rodríguez-Huerta Sección de Hemostasia, Servicio de Hematología, HGUGM 12 de mayo 2016 J Thromb Haemost 2015; 13:

2 Mecanismo de acción de los anticoagulantes orales directos Semin Thromb Hemost 2014;40:

3 Situaciones clinicas urgentes que justifican medir el efecto anticoagulante o el nivel del fármaco Indicaciones Objetivo Características ideales de ensayo de coagulación Hemorragia grave / Hemorragia critica Cirugía urgente /procedimiento Anestesia epidural Trombolisis en ictus isquémico Eventos tromboembolicos recurrentes Sobredosis ACOD Identificar el origen del sangrado Establecer la seguridad para el procedimiento Establecer la seguridad para la trombolisis Para distinguir no adhesión de fracaso del fármaco Para detectar sobredosis, e Informar el periodo en riesgo de sangrado Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) con rápido tiempo de respuesta Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) con rápido tiempo de respuesta Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) con rápido tiempo de respuesta Ensayo cuantitativo exacto con un rápido tiempo de respuesta Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) con rápido tiempo de respuesta Expert Rev. Cardiovasc.Ther. 2015;13: Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013;11:756-60

4 Situaciones clínicas no urgentes en las que puede ser útil medir el nivel del fármaco Indicaciones Objetivo Características ideales de ensayo de coagulación Deterioro de la función renal (dabigatrán) Interacción con Fármacos Manejo perioperatorio Enfermedades interrrecurrentes Adherencia al tratamiento Confirmar que el nivel de ACOD está dentro o por encima del rango de la terapia Confirmar que el nivel de ACOD está dentro del rango de la terapia Confirmar el nivel de ACOD Confirmar el nivel de ACOD Ensayo cuantitativo exacto Ensayo cuantitativo exacto Ensayo cuantitativo exacto Ensayo cuantitativo exacto Ensayo sensible (cualitativa o cuantitativa) Expert Rev. Cardiovasc.Ther. 2015;13: Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013;11:756-60

5 INDICE 1. Ensayos del laboratorio para monitorizar los ACODs. 2. Aplicación de las pruebas de coagulación básicas y especificas en pacientes en tratamiento con ACODs. 3. Caso Clínico

6 Pruebas del laboratorio disponibles para medir la actividad anticoagulante y/o los niveles del fármaco. Br J Haematol 2016 Feb; 172 (3):

7 Test para monitorizar en el laboratorio los ACOD 1. Medición de los niveles plasmáticos del fármaco La cromatografía de masas (LC-MS / MS) 2. Concentración de fármaco en función de la actividad biológica Test coagulativos no específicos (cualitativos) Presencia/ausencia de fármacos Test coagulativos específicos (cuantitativos) Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013;11:756-60

8 Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS / MS) Concentraciones plasmáticas de los ACOD Cmin (ng/ml) valle Cmax (ng/ml) pico Drogas Dosis, mg media 5th - 95th media 5th - 95th Dabigatran 150 mg /12h Rivaroxaban 20 mg/24h Apixaban 5 mg/12h Edoxaban 60 mg/24h Dabigatran. Am J Cardiol. 2007; 100(9): Rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53(1):1-16. Apixaban. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2014;41(Suppl 1):S19. Abstract M-027. Edoxaban. Thromb Haemost. 2010;104(3):

9 Concentraciones plasmáticas de los ACOD Se define el rango "en la terapia" como el intervalo de la concentración valle del 5th percentil y la concentración máxima el 95 percentil. Hematology 2015;1:

10 Efecto del Dabigatran en los ensayos de Coagulación Pruebas de Hemostasia convencionales Tiempo de Tromplastina parcial activada (TTPa) Tiempo de Trombina (TT) Thromb Haemost 2012;107: Thromb Haemost 2010; 103:

11 Pruebas coagulación especificas: Influencia de la concentración de Dabigatran en el Tiempo de Trombina diluida (Hemoclot Thrombin Inhibitor) y en el Tiempo de Ecarina (ECA) Tiempo de Trombina diluida Tiempo de ecarina Thromb Haemost 2012;107:

12 Correlación entre LC-MS/MS y el ensayo Hemoclot en la medición de concentraciones de dabigatrán Thromb Haemost 2013; 110:

13 Efecto del Rivaroxaban en los ensayos de Coagulación Pruebas de Hemostasia convencionales Tiempo de Protrombina (TP) Ensayos anti-xa The boxes in blue and red represent the therapeutic range in AF (rivaroxaban 20 mg qd) at Ctrough and Cmax (median; 5th-95th percentile), respectively Thrombosis Research 2012;130: Thromb Haemost 2014;111(6):

14 Correlation between liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and the Biophen Direct Factor Xa Inhibitor (DiXaI) assay for the measurement of rivaroxaban concentrations in patient plasma samples Thromb Haemost 2013; 110:

15 Efecto del Apixaban en los ensayos de Coagulación Pruebas de Hemostasia convencionales Tiempo de Protrombina (TP) Ensayos anti-xa Impact of apixaban on several PT reagents Thomb J.2014 Nov 4;12:24 J Thromb Haemost 2014; 12:

16 Presentamos nuestra experiencia en una población de pacientes del mundo real, que siguen tratamiento con Dabigatran / Rivaroxaban / Apixaban para la prevención del ictus en la FA o para la ETV

17 Ensayos de Coagulación Estudios básicos de Coagulación: T. Protrombina: HemosIL RecombiPlasTin TTPa : HemosIL SynthASil Tiempo de Trombina: HemosIL Thrombin Time Actividad anti-xa: HemosIL Liquid anti-xa Heparin Concentración plasmática del fármaco: Dabigatran: TTd (HemosIL Direct Thrombin Inhibitor Assay) + calibrador específico de Dabigatran (HemosIL Dabigatran Calibrators). Rivaroxabán: anti-xa (HemosIL Liquid anti-xa Heparin) + calibrador específico Rivaroxabán (Technoview Rivaroxaban calibrator high set) Apixaban: anti-xa (HemosIL Liquid anti-xa Heparin) + calibrador específico Apixaban (Technoview Apixaban calibrator high set)

18 Influencia de la concentración de Dabigatran (ng/ml) en el Tiempo de Tromplastina parcial activada (seg) (APTT)

19 Influencia de la concentración de Dabigatran (ng/ml) en el Tiempo Protrombina (TP) y Tiempo Trombina (TT)

20 Influencia de la concentración de Rivaroxaban en las pruebas de coagulación: Características de la población a estudio 15 mg/día n=51 ETEV 45,1% n=23 n=2 20 mg/día n=21 n=9 (17,65%) Edad: 65 ±16 Sexo: 22H, 29M F. Auricular 15 mg/día n=7 n=42 (82,35%) 54,9% n=28 20 mg/día n=21

21 Influencia de la concentración de Rivaroxaban Anti Xa UI/ml TP (s) Edad 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, Peso Kg 2 horas tras la ingesta CrCL ml/min TP seg y = 0,0074x + 0,1893 R² = 0, Rivaroxaban ng/ml y = 0,0237x + 13,187 R² = 0, Rivaroxaban (2h) ng/ml 2 horas 24 horas TTPa seg Anti- Xa Riva ng/ml TP seg TTPa seg y = 0,0056x + 0,012 R² = 0,8618 Anti- Xa Riva ng/ml 65, ,28 18,8 42,3 1,95 239,7 11,7 33,4 0,18 29,22 TP (s) 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, horas tras la ingesta y = 0,0043x + 11,634 R² = 0, Rivaroxaban (24h) ng/ml

22 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Resultados según la dosis de Rivaroxaban 20 mg (2 horas) y = 0,0074x + 0,1836 R² = 0, ,5 2 1,5 1 0,5 15 mg (2 horas) y = 0,0072x + 0,2358 R² = 0, ,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, mg (24 horas) y = 0,0058x + 0,0138 R² = 0, ,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, mg (24 horas) y = 0,0044x + 0,028 R² = 0, Edad CrCL ml/mi n TP seg TTPa seg 2 horas 24 horas Anti- Xa Riva ng/ml TP seg TTPa seg Anti- Xa Riva ng/ml 15 mg/d 76,1±8,7 52,2±13,5 17,4±2,3 40,72±6,8 1,81±0,5 218,5±59, 11,5±0,3 32,6±1,9 0,17±0,07 31,8±13,6 20 mg/d 63,1±16,7 78,8±25,3 19,2±3,6 42,5±4,8 1,9±0,7 244,2±35 11,8±0,9 33,5±3,2 0,18±3,6 28,5±23,

23 Relación de la concentración de Rivaroxaban con el ensayo anti-xa: Factor de corrección 4,5 4 3,5 Anti Xa UI/ml 3 2,5 2 1,5 1 y = 0,008x 0,0131 R² = 0,9696 Rivaroxaban ng/ml = anti Xa UI/ml/0,008 1,62 0,5 0 0, Rivaroxaban ng/ml

24 Relación de la concentración de Apixaban (ng/ml) con el ensayo anti-xa (UI/ml)

25 Influencia de la concentración de Apixaban (ng/ml) en el Tiempo de protrombina (TP)

26 TP seg Cmax y Cmin de los ACODs: Influencia en los parámetros de Hemostasia Media Cmax TTPa seg/ratio T.T seg Dabiga ng/ml TP seg Media Cmin (ng/ml) TTPa seg/ratio T.T seg Dabiga ng/ml 12,3 56 / 1,80 > ,3 43 / 1, TP seg Media Cmax TTPa seg Anti-Xa UI/ml Riva ng/ml TP seg Media Cmin TTPa seg Anti-Xa UI/ml Riva ng/ml 19,2 44,5 2, ,7 33,4 0,18 30 TP seg Media Cmax TTPa seg Anti-Xa UI/ml Apixa ng/ml TP seg Media Cmin TTPa seg Anti-Xa UI/ml Apixa ng/ml 15,8 29,4 1, ,58 103

27 Presentamos un paciente con TEV severo de repetición, que ha precisado de varios anticoagulantes, incluidos los ACODs. Hemos monitorizado el ACOD utilizado, mediante los ensayos de coagulación específicos, ajustando la dosis para mantenerla en lo que se ha definido el rango "en la terapia"

28 Julio-2013: Iniciamos Rivaroxaban 15 mg/12 horas y suspendemos Enoxaparina y Adiro. ESTUDIO DE HEMOSTASIA: Con Rivaroxaban 15 mg/12 h T. de Protrombina INR TTPa Ratio TTPa A las 3 horas de Rivaroxaban 19.3 seg seg 1.22 A las 12 horas de Rivaroxaban 12.8 seg seg 1.02 Fibrinógeno 344 mg/dl 380 mg/dl Anti-Xa 1.87 U/ml 0.36 U/ml Rivaroxaban ng/ml ng/ml Media Cmax: 20 mg/24h Media Cmin 20 mg/24h TP TTPa Anti-Xa Riva TP TTPa Anti-Xa Riva 19,2 44,5 2, ,7 33,4 0,18 30

29 ESTUDIO DE HEMOSTASIA : Con Dabigatran Dosis Tiempo dosis T.P INR 150mg/12h 2h 12.8 seg mg/12h 12h 13 seg mg/12h 2h 12.8 seg mg/12h 12h 12.6 seg 1.14 TTPa Ratio 37.9 seg seg seg 1, seg mg/12h 2h 14.1 seg 43.1 seg mg/12h 12h 11.2 seg seg 1.12 TT Ratio 76 seg seg seg seg 5.40 Dabigatran 51 ng/ml 40 ng/ml >120 seg 111 ng/ml 64 seg ng/ml

30 Con Dabigatran 300 mg/12 horas ESTUDIO DE HEMOSTASIA : 29/09/2014).- A las 12 horas de Dabigatran: TIEMPO DE PROTROMBINA seg. I.N.R T.T.P.A seg. (C: 31) RATIO A.P.T.T 1.12 FIBRINOGENO mg/dl (RN: ) TIEMPO DE TROMBINA.- 64 seg (RN: ) DIMERO D ng/ml (0 250) DOSIFICACION FUNCIONAL DE FACTORES (RN: %) FACTOR II:C % FACTOR VIII:C 235% FACTOR V:C 81.8% FACTOR IX:C % FACTOR X:C % FACTOR XI:C 139.3% FACTOR VII:C 141.3% FACTOR XII:C %

31 Desde julio 2014 con Dabigatran 300 mg/12 horas Marzo-2015: TVP de MII (VFC y VFS) y TVS safena externa MID. Suspendemos Dabigatran. Alta con Enoxaparina + Adiro Abril-2015: Inicia Apixaban: 10 mg/12 horas + Adiro ESTUDIO HEMOSTASIA: Abril Con Apixaban 10 mg/12 h T. de Protrombina INR TTPa Ratio TTPa A las 3 horas de Apixaban 16 seg seg 1,18 A las 12 horas de Apixaban 11.9 seg seg 0.99 Fibrinógeno 292 mg/dl 291 mg/dl Anti-Xa 1.78 U/ml 0.28 U/ml Apixaban 275 ng/ml 66 ng/ml

32 Mayo- 2015: SPT con trombo recanalizado iliofemoral y fémoropopliteo. VCI permeable. Suspendimos Apixaban y reiniciamos Enoxaparina + Adiro Junio-2015: inicia Dabigatran 150 mg/12 horas + Apixaban 5 mg/12 h ESTUDIO HEMOSTASIA: Junio Con Dabigatran 150 mg/12 h + Apixaban 5 mg/12 horas T. de Protrombina INR TTPa Ratio TTPa A las 12 horas Junio seg seg 1.13 A las 12 horas Septiembre seg seg 1.15 Fibrinógeno 328 mg/dl 341 mg/dl Tiempo de trombina Ratio T.Trombina 30.8 seg seg 2.58 Anti-Xa 0.33 U/ml 0.23 U/ml Apixaban 76 ng/ml 51 ng/ml

33 Noviembre-2015: inicia Apixaban 10 mg/12 horas + Adiro 100 mg/d por acentuarse la dispepsia con Dabigatran ESTUDIO HEMOSTASIA: Con Apixaban 10 mg/12 horas T. de Protrombina INR TTPa Ratio TTPa A las 12 horas Abril seg seg 0.99 A las 12 horas Febrero seg seg 1.10 Fibrinógeno 291 mg/dl 356 mg/dl Anti-Xa 0.28 U/ml 0.40 U/ml Apixaban 66 ng/ml 95 ng/ml

34 TRATAMIENTO.- Apixaban (Eliquis): 10 mg/12 horas Adiro 100 mg/24 horas Tardyferon durante el período menstrual Omeprazol de 20 mg 1 comp/12h Medias de compresión fuerte hasta el muslo EVITAR REPOSO ABSOLUTO. Deambulación frecuente. Continuar con la Rehabilitación en IPR Si dolor: Paracetamol o Adolonta retard o Enantyum. NO PRECISA Crestor 5mg 1 comp/ dia Ideos 1 comp/día

35 Conclusiones Los ACOD se administran a dosis fijas sin monitorización del laboratorio, pero en algunas circunstancias clínicas, es necesaria la medición del fármaco o de su actividad anticoagulante Para interpretar resultados debe conocerse el momento de la última dosis El HPLC-MS / MS es la técnica gold estándar. Los ensayos de coagulación convencionales, ampliamente disponibles, carecen de precisión para cuantificar los niveles del fármaco. Los ensayos de coagulación específicos, son adecuados para la cuantificación de los niveles de ACOD La medición de los ACODs es necesaria en situaciones especiales, para intervenir en el manejo clínico del paciente.

36 Futuro mediato Muchas Gracias