Dra. Marisela Morales Guinart Comisión de Linfomas UCV

Transcripción

1 CAMBIANDO LAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN LINFOMAS AGRESIVOS Dra. Marisela Morales Guinart Comisión de Linfomas UCV

2 Linfomas de células grandes Representa 30% de todos los casos nuevos Dx y el 80% de todos los linfomas agresivos WHO, reconoce múltiples variedades morfológicas Presencia de anomalías genéticas y moleculares Rango variable en su presentación clínica

3 Diffuse large β-cell lymphoma: variants, subgroups and subtypes/entities Diffuse large β-cell lymphoma, not otherwise specified (NOS) Common morphologic variants Centroblastic Immunoblastic Anaplastic Rare morphologic variants Molecular subgroups Germinal centre b-cell like (GCB) Activated b-cell-like (ABC) Immunohistochemical subgroups CD5-positive DLBCL Germinal centre B-cell-like (GCB) Non-germinal centre B-cell-like (non-gcb) Diffuse large β-cell lymphoma T-cell/histiocyte-rich large b-cell lymphoma Primary DLBCL of the CNS Primary cutaneous DLBCL, leg type EBV positive DLBCL of the ederly Other lymphomas of large B cells Primary mediastinal (thymic) large B-cel lymphoma Intravascular large B cell lymphoma DLBCL associated with chronic inflammation Lymphomatoid granulomatosis ALK-positive LBCL Plasmablastic lymphoma Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease Primary effusion lymphoma Borderline cases B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B cell lymphoma and Burkitt lymphoma B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma WHO 2008

4 Interim PET-CT in the management of diffuse large B-cell lymphoma Craig H. Moskowitz Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY Paramount prognostic factors that guide therapeuthic strategies in diffuse large B-cell lymphoma Laurie H. Sehn Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of British Columbia, Vancouver, BC. Is there any role for transplantation in the rituximab eta for diffuse large B-cell lymphoma? Christian Gisselbrecht Hospital Saint Louis, Paris Diderot University, Paris, France

5 Interim PET-CT in the management of diffuse large B-cell lymphoma Craig H. Moskowitz Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

6 Es una importante herramienta para el manejo de pacientes con linfoma. Permite el estadiaje y la verificación del status al finalizar tratamiento en DCG, permitiendo la eliminación de la categoría de respuesta completa no confirmada. Su uso temprano después de 2,3 o 4 ciclos en DCG no esta claro. Un CT-PET temprano en áreas de células de alta duplicación permite confirmar entre respondedores tempranos vs no respondedores

7 Un CT-PET luego de 3 o 4 ciclos requiere la definición muy clara entre positivo y negativo. CT-PET requiere ser reproducible con mínima variabilidad intra e inter observador, con correlación de los resultados con la clínica.

8 Criterios de positividad o Se utilizan tres criterios : negatividad» Valoración visual» Método semicuantitativo» Biopsia.

9 Valoracion Visual International Harmonization Proyect desarrollo criterios de interpretación. Se concluyo que el criterio visual era adecuado para determinar resultados (+ o -) al finalizar el tratamiento. Estos criterios fueron creados para valorar remisión post Estos criterios fueron creados para valorar remisión post tratamiento, no evaluación interina

10 Valoracion semicuantitativa El grupo francés GELA ha conducido esfuerzos para el uso de métodos semi-cuantitativos para determinar el status de un CT-PET. Su interpretación se basa en la diferencia entre resultados de SUV iniciales e interinos SUV.. Este método puede ser irrelevante para pacientes con bajos valores de SUV basal

11 Biopsia Estudio realizado en el MSKCC, plantea que solo en aquellos pacientes con CT-PET i verdaderamente +, y que la Bx confirmo actividad de DCG, hubo cambio en la estrategia terapéutica a seguir.

12 La sobrevida fue del 80% a los 5 a. Pacientes CT-PET positivos sometidos a Bx, esta resulto negativa en un 85%. La SLP fue idéntica para pacientes con PETi Positivo (con una Bx negativa) comparada con PETi Negativo

13 Paramount prognostic factors that guide therapeuthic strategies in diffuse large B-cell lymphoma Laurie H. Sehn Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of British Columbia, Vancouver, BC.

14 Factores Pronósticos. Para qué? Permiten orientarnos en la elección de estrategias terapéuticas para DCG FP clínicos FP moleculares Perfil de expresión genética PEG

15 Paramount prognostic factors that guide therapeuthic strategies in diffuse large B-cell lymphoma Laurie H. Sehn Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of British Columbia, Vancouver, BC. Ya que existe un gran número de opciones terapéuticas, mejorar el pronóstico es crucial para individualizar la terapia adaptada al riesgo. Los ensayos de heterogenidad biologica junto al desarrollo de nuevos factores predictivos, favorece la elección de nuevas estrategias blanco.

16 Paramount prognostic factors that guide therapeuthic strategies in diffuse large B-cell lymphoma Laurie H. Sehn Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of British Columbia, Vancouver, BC. Tiempo para a progresión 1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1 0,0 0, Sobrevid da total 1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1 Tiempo (años) Tiempo (años) 1366 pac con DCG tratados con R-CHOP con intento curativo en BC ( ) 2011) con una tasa global de cura del 60%

17 Paramount prognostic factors that guide therapeuthic strategies in diffuse large B-cell lymphoma Laurie H. Sehn Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of British Columbia, Vancouver, BC. 10 a 15% de los pacientes son refractarios primarios, y el 20 a 25% adicional, recaen luego de lograr respuesta inicial La gran mayoría recae en los primeros 3 años HDQ y ASCT es el tto de elección es estos casos, en pacientes con recaída quimiosensible Solo la mitad de los pacientes son elegibles para esta alternativa terapéutica Solo una modesta minoría de ellos es curable

18 Optimizando el uso de Rituximab en recaídas DLBCL: estudio CORAL Recaidas / refractarios DLBCL n = 400* R A N D O M I S E Cuál es el rol del mantenimiento con Rituximab? R-ICE x 3 R-DHAP x 3 ASCT BEAM SD, PD PR, CR R A N D O M I S E Fuera de estudio R x 6 Observación GisselbrechtC, et al. J Clin Oncol 2009; 27: Abstract 8509.

19 Resultados Estudio CORAL No hubo diferencia significativas entre R-ICE y RDHAP para SLE y SG a los 3ª. Igual movilización en ambos Toxicidad similar Baja tasa de respuesta en pacientes previamente tratados con R 83 % vs 51% p<.001 EFS a los 3 a fue significativamente afectada por exposición previa a R, 21% vs 47% Pac con progresión <1ª tenían pobre pronóstico perteneciendo casi todos al grupo R, 20% vs 45% ChenYB, Leuk Lymphoma 2010; FenskeTS BBMT 2009;

20 Factores pronósticos clínicos Recientemente, factores clínicos adicionales, se han identificado que pueden contribuir con los resultados después de terapias basadas en rituximab: 1. El tamaño máximo del tumor >de 10cm, parece afectar negativamente a pacientes jóvenes con buen pronóstico. 2. Sexo masculino, puede afectar negativamente los resultados debido al rápido clearence del rituximab en comparación al sexo femenino. 3. Infiltración de la medula ósea. 4. Elevados valores de cadenas free light, las cuales fueron identificadas como un predictor independiente de resultados en DCG y pueden reflejar carga tumoral.

21 Elevated Serum Free Light Chains Are Associated With Event-Free and Overall Survival in Two Independent Cohorts of Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma N.M. Micallef, James R. Cerhan, Jerry A. Katzmann, Brian K. Link, Joseph P. Colgan, Thomas M. Habermann, David J. Inwards, Svetomir N. Markovic, Stephen M. Ansell, Luis F. Porrata, Patrick B. Johnston, Grzegorz S. Nowakowski, Carrie A. Thompson, Mamta Gupta, Sergei I. Syrbu, Paul J. Kurtin, William R. Macon, Daniel A. Nikcevich, and Thomas E. Witzig. J Clin Oncol. 2011;29:

22 Molecular marker BLC2 MYC LMO2 Mutated p53 VEGFR2 HIF-1 a Ki-67 P21 High microvessel density CD5 Indoleamine 2,3 dioxygenasa Skp2 Impact on prognosis Adverse (in GCB DLBCL) Adverse (in conjunction with BCL2) Favorable Adverse Adverse Favorable Adverse Favorable Adverse Adverse Adverse Adverse

23 Bcl-2 Su sobreexpresión reportada en el 40 a 60% de los pac con DCG y esta asociado a pobre sobrevida La expresión del Bcl-2 (R-CHOP) tiene significado en el contexto de los subtipos moleculares: fue predictivo de pobres resultados en el grupo GCB pero no en ABC, lo cual difiere de lo observado en pacientes que recibieron solo CHOP

24 Inmunohistoquímica El grupo Lunenberg Lymphoma Biomarker Consortium (LLBC) evalúo el significado pronostico de una serie de marcadores IHC en el grupo de pacientes tratados con R-CHOP La asociación de Bcl-2 y Ki-67 dentro de un modelo combinado de marcadores biológicos e IPI, permitió una mayor discriminación de los resultados en bajo, intermedio y alto pero NO permitió una mejor identificación del grupo de pacientes de alto riesgo

25 Rol del MYC Presente en el 5 a 10% de los pacientes con DCG Varios estudios señalan que la presencia del MYC esta asociada con pobres resultados en DCG tratados con R-CHOP con una SLP a los 3-5 a en el rango del 30 a 35 % El impacto negativo del MYC fue independiente del IPI y fue asociado a recaidas en SNC Recientes estudios sugieren que su significancia clinica es altamente influenciada por el BCL-2 Los linfomas que albergan la traslocación BCL-2 y MYC son definidos con doble hit y tienen muy pobre pronostico con sobrevida <1ª La terapia óptima para estos pacientes deben ser evaluadas dentro del contexto de estudios clínicos

26 Perfil de Expresión Genética Confirma la existencia de diversos grupos moleculares de DCG con diferentes resultados al tto con antraciclinas GCB: gep similar a las cel B normales. Mejor SG 60% después de CHOP independiente de IPI ABC: celulas B periféricas activadas SG 35%

27 Dos grupos: GCB y ABC, con 15% de pac inclasificables Esta expresión molecular tienen implicaciones pronosticas. No es una tecnica practica, poco utilizada.

28 Alternativas terapeuticas R-CHOP 14 vs R-CHOP 21 CHOEP R-EPOCH R-ACVBP ASCT DOBLE HIT

29 Nuevas terapias Bortezomib Fostamatinib (estudios fase 1-2) Ibrutinib Cal-101 Enzastaurin Navitoclax Bevacizumab (fase 3 post R-CHOP) Lenalidomida (grupo ABC, fase 3 mantenimeinto )

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31 Qt de rescate / altas dosis de QT/ ASCT es el tratamiento de elección en DCG quimiosensibles. Solo 30% de los pacientes son elegibles.

32 ESTUDIO PARMA Overall surviv val, percent Recaída / refractario DLBCL R A N D O M I S E D P= DHAP x2 DHAP X 2 RC BEAC+ ASCT Transplantation OS 60 53% vs 32% EFS 46%vs 12% DHAP X Months after randomization Chemotherapy Philip T, NEJM 1995

33 Tasas de recaidas aaipi de 60 a sin FP 10% de 60 a 1 FP 20 al 30 % (R-ACVBP o R-CHOP) 60 a 70 a recaidas del 40% con R-CHOP.

34 R-DHAP vs DHAP (HOVON-44): Diseño del estudio Recaída / refractario DLBCL R A N D O M I S E D Evaluable n = 225 DHAP VIM + R n = 113 DHAP VIM n = 112 R E S T A G E D CR, PR SD, PD R-DHAP + PBSC collection DHAP + PBSC collection BEAM + ASCT Fuera del estudio Vellenga E, et al. Blood 2008; 111:

35 Mejora la FFS con R-DHAP vs DHAP Failure-free survival Overall survival Cumulative perce entage R-DHAP DHAP R-DHAP DHAP p < p = Time (months) Time (months) VellengaE, et al. Blood 2008; 111:

36 Resultados de esquemas de rescate La asociación de rituximab a los esquemas convencionales mejoro la RC y RP y permitió así, llevar a mas pacientes a HDT/ASCT. El estudio HOVON permitió una clara demostración del El estudio HOVON permitió una clara demostración del impacto del rituximab sobre esquemas con platino.

37 Optimizando el uso de Rituximab en recaídas DLBCL: estudio CORAL Recaidas / refractarios DLBCL n = 400* R A N D O M I S E R-ICE x 3 R-DHAP x 3 ASCT BEAM SD, PD PR, CR Cuál es el rol del mantenimiento con Rituximab? R A N D O M I S E Fuera de estudio R x 6 Observación Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2009; 27: Abstract 8509.

38 Resultados Estudio CORAL No hubo diferencia significativas entre R-ICE y RDHAP para SLE y SG a los 3ª. Igual movilizacion en ambos. Toxicidad similar. Baja tasa de respuesta en pacientes previamente tratados con R. 83 %vs 51% p<.001 EFS a los 3 a fue significativamente afectada por exposición previa a R 21% vs 47% Pac con progresión <1ª tenían pobre pronóstico perteneciendo casi todos al grupo R, 20% vs 45%. Chen YB, Leuk Lymphoma 2010; Fenske TS BBMT 2009;

39 Caracteristicas clínicas de pacientes que responden a tratamiento de rescate No hubo diferencias significativas entre R-DHAP o R-ICE a los 3 a con respecto a SLE y SG. La influencia se debio a : Tto previo con R Recaida 12m vs 12m Segundo aaipi 2-3 Actualmente los tratamientos de rescate usando HDT/ASCT son ineficientes. No hay estudios randomizados post PARMA

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41 Manejo post transplante CORAL : 39 % a los 3 a Reportes en dos instituciones en SLE y SG con el uso de rituximab post ASCT. a mgs/m2 (ac)y luego de ASCT días 1 y 8. SLE a los 20m 67%vs 43%. SG 80% a los 2 a vs 53%. b.- 1 vez a la semana del (4 al 8) y mes 4 y 6 post ASCT a los 30m SLE 81% y SG 85%. Neutropenia prolongada, hipogammaglobulinemia. CORAL : reporto a los 4 a SLE del 52% en rituximab post ASCT y 53% en el grupo en observacion. La recaida post transplante permanece sobre el 40% a pesar de uso de rituximab

42 Regimenes de acondicionamiento 90Y ibritumomab Tiuxetan + BEAM a dosis de 70mci es seguro y mas efectivo que BEAM solo. Rituximab +BEAM vs Iodine 131-tositumomab+BEAM +ASCT la SLP a los 2ª es de 49 y 48%

43 Rol de regimenes de intensidad reducida Aunque han sido poco utilizado en este grupo de pacientes y dado los pobres resultados con terapia convencional, esta pareciera ser una posibilidad atractiva. El mayor rol de esta modalidad es en pacientes que han El mayor rol de esta modalidad es en pacientes que han fracasado al autotransplante o en aquellos no elegibles.