LDCG: Lo actual. Linfoma Difuso de Linfocitos B Grandes (LNH DCGB) (DLBCL) Carlos Mendoza Gaviria Hematólogo Mérida

Transcripción

1 HEMATOLOGÍA BASADA EN EVIDENCIAS: NEOPLASIAS LINFOPROLIFERATIVAS Linfoma Difuso de Linfocitos B Grandes (LNH DCGB) (DLBCL) LDCG: Lo actual Carlos Mendoza Gaviria Hematólogo Mérida carloseduardom37@gmail.com Caracas, 29 julio 2016

2 SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES Conferencia: LDCG: Lo actual Fecha: 29 julio 2016 Nombre del Conferencista: Carlos Mendoza Gaviria ITEMS CASA COMERCIAL Acciones Sueldo/Honorarios profesionales Consultorías o asesorías Fondos para investigación Becas Testimonios Comité de Ética Invitación a eventos nacionales/internacionales NO NO NO NO NO NO NO ROCHE Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de educación contínua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.

3 Nature 2000;403:

4 Ther Adv Hematol Dec; 2 (6):

5

6 Mostaza nitrogenada Metotrexate Vincristina Doxorubicina 65 años de tto. CHOP ABVD TCPH auto Cis-platino Rituximab m-bacod ProMACE-CytaBOM MACOP-B CHOP gana! VP-16 RCHOP 2-CDA Lenalidomida Everolimus Vorinostat RIT Bort Bendamustina Pralatrexate Romadepsin Era de la quimioterapia Era de la terapia dirigida 09 Brentuxi Ibrutinib Lenalidomida Idelalisib

7 R-CHOP21 X 6 ± RT

8 Sociedad Venezolana de Hematología: 1 er Consenso Venezolano de Linfoma No Hodgkin María Alejandra Torres Viera Coordinadora General Rosa Somoza Revisora General Autores: Damelis Chiquin Marie Laure García Leslie González María Esther Guevara Marcos Hernández Joaquín Inaty Aisa Manzo Carlos Mendoza Marisela Morales Aixa Müller Sara Ott Mercedes Prieto Carolina Reboso Tito Rincón Juan Carlos Serrano David Sumoza María Alejandra Torres Caracas, 03 junio 2016 (cortesía M a Alejandra Torres)

9 Sociedad Venezolana de Hematología: 1 er Consenso Venezolano de Linfoma No Hodgkin Diagnóstico histopatológico. Estadiaje y factores pronósticos. CT-PET Estadios tempranos. Estadios avanzados. Recaídos y refractarios. TCPH. Nuevas estrategias terapéuticas. Situaciones especiales.

10 LDCG: Diagnóstico histológico Marie Laure García y María Esther Guevara Variantes Morfológicas 1. LDCG, NOS 2. Centroblástica 3. Inmunoblástica 4. Anaplásica 5. Variantes poco frecuentes Subtipos Histológicos: 1. LDCG rico en células T e histiocitos. 2. LDCG primario del SNC. 3. LDCG primario cutáneo de la pierna. 4. LDCG VEB + del anciano. 5. LDCG primario mediastinal o tímico. 6. LDCG intravascular. 7. LDCG asociado a inflamación crónica. 8. Granulomatosis linfomatoide. 9. LDCG ALK LINFOMA plasmablástico. 11. LDCG HHV8 + asociado con enfermedad de Castleman multicéntrica. 12. LDCG de efusión primaria. 13. Desorden linfoproliferativo germinotrópico asociado con HHV8 y VEB. 14. Casos indefinidos (borderline). 15. LNH de linfocitos B inclasificable con características intermedias de LDCG y linfoma de Burkitt. 16. LNH de linfocitos B inclasificable con características intermedias entre LDCG y Linfoma de Hodgkin clásico.

11 LDCG: Diagnóstico histológico El diagnóstico se fundamenta en la biopsia excisional representativa de un ganglio linfático afectado o del tejido extraganglionar involucrado, fijada en formol al 10% tamponado. Marcadores para IHQ mínima: CD45, CD20, and CD3. Se recomienda la caracterización molecular con material fresco congelado o incluido en parafina, a pesar de que el estudio del perfil de expresión genética (PEG) todavía se encuentra en el ámbito de la investigación. Se debe contar con Patólogos experimentados y el diagnóstico debe reportarse de acuerdo con los criterios de clasificación de la OMS. Ann Oncol (suppl 7):vii78-vii82.

12 LDCG: Algoritmo inmunohistoquímico (IHQ) Blood 2004;103: Clin Can Res. 2009;15:

13 LDCG: Sub-tipos inmunohistoquímicos Linfocitos B del Centro Germinal BCL6 + CD10 + Interferon regulatory factor (IRF)/multiple myeloma 1(MUM1) (IRF/MUM1 ) Linfocitos B No Centro-Germinales BCL6 + IRF/MUM1 + CD10

14 2015 by American Society of Hematology Laurie H. Sehn, and Randy D. Gascoyne Blood 2015;125:22-32

15 15% inclasificables. Ensayo de 20-genes usando tecnología NanoString (bloques de parafina). 5% LDCG doble hit. (traslocaciones de MYC y BCL2). Sobre-expresión de MYC (detectada por IHQ 25%-30%) > traslocación de MYC y el significado clínico negativo es cuando va acompañada de la sobre-expresión de BCL by American Society of Hematology Laurie H. Sehn, and Randy D. Gascoyne Blood 2015;125:22-32

16 The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms Steven H. Swerdlow, Elias Campo, Stefano A. Pileri, Nancy Lee Harris, Harald Stein, Reiner Siebert, Ranjana Advani, Michele Ghielmini, Gilles A. Salles, Andrew D. Zelenetz, Elaine S. Jaffe. Blood (20):

17 Aspectos destacados de los cambios en la clasificación de la OMS 2016 LDCG, no especificado de otra manera (NOS) Linfoma de alto grado de linfocitos B, con traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6 La distinción entre los tipos GCB vs. ABC/no-GC requiere un algoritmo IHQ aceptable, pudiendo afectar las decisiones terapéuticas. La co-expresión de MYC y BCL2 se considera un nuevo marcador pronóstico (linfoma doble expresador ). El panorama mutacional se entiende mejor, pero el impacto clínico queda por determinar. Nueva categoría de linfomas doble- /triple-hit que no sean LF o linfoma linfoblástico.

18 Dunleavy K, Wilson WH. Appropriate Management of Molecular Subtypes of Diffuse Large B- Cell Lymphoma.Oncology Journal 2014.

19 Aspectos destacados de los cambios en la clasificación de la OMS 2016 LDCG, no especificado de otra manera (NOS) Linfoma de alto grado de linfocitos B, con traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6 La distinción entre los tipos GCB vs. ABC/no-GC requiere un algoritmo IHQ aceptable, pudiendo afectar las decisiones terapéuticas. La co-expresión de MYC y BCL2 se considera un nuevo marcador pronóstico (linfoma doble expresador ). El panorama mutacional se entiende mejor, pero el impacto clínico queda por determinar. Nueva categoría de linfomas doble- /triple-hit que no sean LF o linfoma linfoblástico.

20 Aspectos destacados de los cambios en la clasificación de la OMS 2016 Linfoma de alto grado de linfocitos B, NOS La nueva categoría para los linfomas doble-/triple-hit, sustituye a la categoría de linfoma de linfocitos B inclasificables de 2008, con características intermedias entre DLBCL y el linfoma de Burkitt (BCLU).

21 Aspectos destacados de los cambios en la clasificación de la OMS 2016 LDCG VEB +, NOS Reemplaza al LDCG VEB + de la vejez, porque puede ocurrir en pacientes jóvenes. Linfoma de linfocitos B grandes con reordenamiento IRF4 Nueva entidad provisional para distinguirla del LF tipo pediátrico y de otros LDCG. Enfermedad localizada que a menudo involucra los ganglios cervicales y el anillo de Waldeyer.

22 LDCG: Estadiaje Damelis Chiquín Para el estadiaje clínico estándar se debe incluir el CT-PET. La biopsia de MO es mandatoria, pero puede no realizarse si el CT- PET es positivo con captación ósea. Estadiaje clínico de acuerdo con la clasificación de Ann Arbor. El Índice Pronóstico Internacional (IPI) identifica 4 grupos de riesgo con base a la edad, EC, EF, LDH, y sitios extraganglionares. El IPI ajustado a la edad (aaipi) es usado en pacientes 60 años, incluye LDH, EC y EF. Se menciona factores pronósticos biológicos como beta-2- microglobulina, expresión de MYC y BCL2, pero ninguno es más discriminatorio que el IPI.

23 LDCG: CT-PET Aisa Manzo Para estadiaje inicial siempre que sea posible para definir avidez por el FDG. En los estadios avanzados es excelente para evaluación inicial de MO y enfermedad extra-ganglionar. CT-PET interino no recomendado, aunque se le atribuye valor pronóstico, no debe generar cambios de estrategias terapéuticas. El CT-PET final en LDCG es el estudio más importante para definir RC. Frente a enfermedad voluminosa incial (>7,5 cm o >10 cm), un resultado negativo no cambia la indicación de RT de consolidación. El CT-PET pretrasplante se considera de potente valor pronóstico y es altamente recomendado. No se justifica CT-PET de seguimiento post-tratamiento. Es recomendable sin embargo, frente a toda sospecha de recaída o progresión.

24 LDCG: Estadios tempranos (EC I y II) Antes de tomar decisiones terapéuticas considerar el IPI y el aaipi. Además de precisar la existencia de enfermedad voluminosa. Pacientes con enfermedad NO VOLUMINOSA, pueden recibir: R-CHOP21 X 3 + RT, o R-CHOP21 X 6 ± RT. Aquellos que no califiquen para QT, RT a enfermedad localizada. Pacientes con enfermedad VOLUMINOSA, deben recibir R-CHOP21 por 6 ciclos + RT. Considerar R-ACVBP. Pacientes >60 años CHOP X 6 + R X 8. Marisela Morales Todos los pacientes en estadios tempranos I y II, deben ser valorados con CT-PET final (de ser posible). En pacientes que obtengan RC por CT-PET o TC solo se plantea mantener en observación, en los tiempos requeridos. Se recomienda valorar al paciente con examen físico cada 3 meses el 1 er año y cada 6 meses por los 2 años siguientes, y luego con una frecuencia anual.

25 LDCG: Profilaxis del SNC Enfermedad en >1 sitio extra-ganglionar (senos paranasales, paladar duro, órbita, MO+). Infiltración testicular o mamaria (independientemente del estadio). Infiltración renal o adrenal. Variante linfoblástica. Infiltración oro-faríngea o en zonas para-espinales. Infiltración ósea. Concomitante con infección por VIH. LDH elevada. Blood. 1998;91(4): Ann Oncol. 2007;18(1):

26 LDCG: Estadios avanzados (EC III y IV) Aixa Müller R-CHOP21 X 6 ciclos es la terapia de inducción estándar + RT de consolidación a zona afecta por enfermedad voluminosa. R-CHOP14 no es superior al R-CHOP 21. LDCG 1º mediastinal: R-EPOCH X 6 ± RT o R-CHOP21 X 6 + RT. Doble hit ( doble expresados > doble mutados ): R-DA- EPOCH. Indicar TC solo cada 6 meses por 2 años después de completado el tratamiento y luego cuando la clínica lo indique. No se justifica TC de seguimiento más allá de 2 años en pacientes en RC.

27 LDCG R/R María Alejandra Torres Las altas dosis de QT seguidas de TCPH autólogo es el tratamiento de elección para pacientes elegibles y quimiosensibles. Altas dosis de QT más TCPH autólogo puede ser una opción en pacientes primariamente refractarios que alcanzan una buena respuesta con los esquemas de rescate. Rituximab y DHAP / GDP / ICE / MINE / ESHAP. No existe superioridad de un esquema de QT rescate particular, aunque si la sospecha es origen CG, R-DHAP podría ser mejor. El esquema de rescate debe contener rituximab y platino. El paciente no respondedor al rescate debe ser incluido en ensayos clínicos, pero su opción NO es el TCPH. Las estrategias de rescate de 2ª y 3ª líneas no ofrecen ventaja de sobrevida en pacientes no llevados a trasplante, de tal manera que estos pacientes deben ser tratados de manera paliativa.

28 LDCG: Trasplante (TCPH) David Sumoza El trasplante de manera temprana pareciera beneficiar a los pacientes de alto riesgo. Pacientes doble mutados ( doble hit ): Sería razonable en 1ª remisión para los pacientes que alcanzaron RC, especialmente luego de la inducción con regímenes de quimioterapia intensiva. TCPH alogénico: En el contexto de ensayos clínicos.

29 LDCG: Trasplante (TCPH) NEJM. 2013;369(18):1681.

30 LDCG: Nuevas estrategias Molécula Blanco Utilidad Mercedes Prieto Bortezomib Fostamatinib Ibrutinib Enzastaurina Lenalidomida Idelalisib Venetoclax Inhibidores de EZH2 Inhibidores de BCL6 Obinutuzumab Ofatumomab Polatuzumab vedotina NF-kB SYK BTK PKCb Microambiente, NF-kB PI3K BCL2 EZH2 BCL6 CD20 CD20 CD79b ABC ABC ABC ABC ABC GCB GCB, doble expresados GCB GCB Todos Todos Todos Blood 2015;125:22-32.

31 LDCG: Situaciones especiales Adulto Mayor: La escogencia del tto. debe ser basada individualmente según el IPI, estado funcional y comorbilidades. VIH: Uso concomitante de HAART e inmunoqt (R-EPOCH ). Síndrome de vena cava superior: Terapia inicial de soporte, uso de esteroides y diuréticos. RT (200 cgy con mejoría a las 72 horas). Hepatitis B/Hepatitis C: Debe solicitarse serología a los pacientes previo inicio de inmunoqt. Tratamiento anti-viral. Embarazo: Para el estudio de imagen diagnóstico, se prefiere combinación de US, radiografía y RMN. 1 er trimestre, se recomienda dosis de metilprednisolona + ciclofosfamida. Leslie González El uso de rituximab durante el 2º y 3 er trimestres de embarazo parece ser seguro (R-CHOP).

32 LDCG: Buenas prácticas clínicas 1. Calcular el IPI (edad, LDH, EC, EF, Nº de sitios extraganglionares). 2. Revisión central por hemopatólogos de la Comisión Nacional de Linfomas. 3. R-CHOP21 X 6 ± RT. 4. No indicar terapia de mantenimiento con rituximab. 5. No hacer seguimiento con CT-PET.

33 LDCG: Mensajes claves 60% estadios avanzados (III y IV). 40% afección de órganos extra-ganglionares. 11%-27% MO+. LCR: Citología y CMF. SNC: Neuroprofilaxis con MTX a altas dosis por VEV es preferible al MTX por vía intratecal. Subtipo ABC podría beneficiarse con la introducción de nuevos agentes (bortezomib, ibrutinib, lenalidomida). LDCG R/R: Altas dosis de QT + TCPH. Factores de mal pronóstico en la recaída: PET+, IPI alto, rituximab en esquemas de 1ª línea

34 LDCG: Lecturas recomendadas 1. Sehn L, and Gascoyne R. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood.2015;125(1): Cheson B, Fisher R, Barrington S, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32: Lamy T, Damaj G, Gyan E, et al. R-CHOP with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): preliminary results of the prospective randomized phase III trial from the Lysa/Goelams Group. In: 2014 ASH Annual Meeting, Orlando, Florida. Abstract # Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non- Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2013;369: Friedberg J. Relasep/Refractory Diffuse llarge B cell Lymphoma, ASH Educational Book, 2015.

35 Banco Municipal de Sangre del DC 24 de julio de 2016