Guías nacionales de diagnóstico y tratamiento de linfoma no Hodgkin

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1 ARTÍCULO ORIGINAL Guías nacionales de diagnóstico y tratamiento de linfoma no Hodgkin Myrna Candelaria, 1 Eduardo Cervera-Ceballos, 2 Abelardo Meneses-García, 3 Alejandro Avilés-Salas, 4 Carmen Lome-Maldonado, 5 Alejandra Zárate-Osorno, 6 Carlos Ortiz-Hidalgo, 7 Leticia Rodríguez-Moguel, 8 Enoe Enedina Quiñónez-Urrego, 9 Patricia Ramos-Salazar, 10 Mónica Belinda Romero-Guadarrama, 11 César Lara-Torres, 12 Rocío Ramírez-Aceves, 13 Omar López-Navarro, 14 Silvia Rivas-Vera, 15 Iván Eudaldo Díaz-Meneses, 16 Enrique Estrada-Lobato, 17 José Cervera-Ceballos, 18 Carlos Enrique Rojas-Marín, 19 José Mario Hernández-Rodríguez, 20 Berenice Pérez-López, 21 David Gómez-Almaguer, 22 Javier Altamirano-Ley, 23 Patricia Baz, 24 Luis Manuel Valero-Saldaña, 25 José René Navarrete-Herrera, 26 Francisco Gerardo Torres-Salgado, 27 Pedro Solano-Murillo, 28 María de Jesús Nambo-Lucio, 29 Ramón Rivas-Llamas, 30 Jorge Luis Aquino-Salgado, 31 Elsa Verónica Ávila-Arreguín, 32 Patricia Cortés-Esteban, 33 Martha Lilia Chongo-Alfaro, 34 Óscar de Jesús Pérez-Ramírez, 35 Diana Vanesa Toledano-Cuevas, 36 Eduardo Lobato-Mendizábal, 37 Mario Alberto Martínez-Ramírez, 38 Adrián Morales-Maravilla, 39 Rosa Elena Sosa-Camas, 40 Gladys P. Agreda-Vásquez, 41 Alejandro Camacho-Hernández, 42 Álvaro Aguayo-González, 43 José Ramiro Espinoza-Zamora, 44 Sergio A. Sánchez-Guerrero, 45 Valentín Lozano-Zavaleta, 46 Julio Edgar Selva-Pallares, 47 Juan Manuel Hernández-Rodríguez, 48 Mariela Cardiel-Silva, 49 Manuel Héctor Castillo-Rivera, 50 Luis Villela, 51 Luis Martín Loarca-Piña, 52 Hugo Zurita-Martínez, 53 Juan Graham-Casassus, 54 Patricio Azaola-Espinosa, 55 Salvador Silva-López, 56 Jorge Antonio Armenta-San Sebastián, 57 Francisco Mijangos-Huesca, 58 Jorge Eduardo Pérez-Osorio, 59 Fernando Aldaco-Sarvide, 60 Guillermo Castellanos, 61 Ana Florencia Ramírez-Ibarguen, 62 Nidia Zapata-Canto, 63 Juan Rafael Labardini-Méndez 64 1 Coordinadora de la Unidad Funcional de Hematología del Instituto Nacional de Cancerología (INCan). 2 Director de Docencia del INCan. 3 Director General Adjunto, Médico, INCan. 4 Jefe del Departamento de Patología Quirúrgica, INCan. 5 Patología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ). 6 Patología del Hospital Español. 7 Centro Médico ABC, Jefatura de Patología. 8 Laboratorio de Patología del Sureste. 9 Patóloga del Centro Médico Nacional La Raza, Especialidades Anatomía Patológica e Inmunohistoquímica. 10 Centro Médico Nacional La Raza, IMSS. 11 Patóloga del Hospital General de México, SS. 12 Patólogo del Centro Oncológico Estatal ISSEMYM Centro. 13 Patóloga adscrita al Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. 14 CMNO, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, INCan. 15 INCan. 16 Oncólogo Nuclear. Medicina Nuclear INCan. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México. 17 Jefe del Departamento de Medicina Nuclear, INCan. 18 Jefe del Departamento de Imagenología, Hospital Gelenia. 19 INCan 20 IMSS Querétaro, Hospital San José, Medicina Transfusional. 21 Radiología e Imagen, DIM, IMSS. 22 Hospital Universitario, Universidad Autónoma de Nuevo León. 23 Universidad Nacional Autónoma de México. 24 INCan 25 Coordinador del Programa de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos, INCan. 26 Hematología-Oncología clínica, Centro de Especialidades Médicas, Unidad de Hematología-Oncología. 27 Hospital Aranda de la Parra. 28 Jefe del Departamento Clínico de Oncología Médica del CMO IMSS 29 Jefe de Hematología del Hospital de Oncología Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. 30 Jefe del Departamento de Hematología, Banco de Sangre y Unidad de Aféresis Hospital General de Culiacán SSA, Culiacán, Sinaloa. Revista Candelaria M, Investigación et al. Diagnóstico Clínica y / tratamiento Vol. 65, Supl. de linfoma 2 / Junio, no Hodgkin / Rev pp Invest s5-s26 Clin 2013; 65 (Supl. 2): s5-s26 Versión completa de este artículo disponible en internet: s5

2 31 Hospital Regional de Alta Especialidad de Oaxaca. 32 Hematología del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional La Raza IMSS. 33 Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE. 34 Hematóloga egresada del INCan. 35 Jefe Hematología. Profesor de Hematología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de San Luis Potosí, Hospital Central Ignacio Morones. 36 Radiooncología, INCan. 37 Servicio de Hematología, Hospital Ángeles-Puebla. 38 IMSS, Veracruz. 39 Hematólogo adscrito a la Unidad de Oncología, SSEP, Puebla, Puebla. 40 Jefe del Servicio de Hematología, Hospital General del Estado, Hermosillo, Sonora. 41 Departamento de Hematología y Oncología, INCMNSZ. 42 Servicio de Hematología, Hospital General de la SSA, Ciudad Obregón, Sonora. 43 Jefe del Departamento de Hematología y Oncología, INCMNSZ. 44 Coordinador del Seguro Popular en Adolescentes, INCan. 45 Jefe del Departamento de Banco de Sangre, INCan. 46 INCan. 47 UNHE-T Joaquín Clausell Tijuana, BC. 48 Hospital General Regional SSG de León, Servicio de Hematología, Sanatorio Moderno en Banco de Sangre. 49 Centenario Hospital Miguel Hidalgo (SSA), ISSSTE Hospital General Núm. 26 RAC, Aguascalientes. 50 Hematólogo del HGR1, Ciudad Obregón, Sonora. 51 Profesor investigador, Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Centro Médico Zambrano Hellion de Tec Salud, Tecnológico de Monterrey, Campus Monterrey Monterrey, NL. 52 Docente titular de Hematología en la Universidad del Valle de México Campus Querétaro, Hospital Ángeles de Querétaro. 53 Hospital Regional de Alta Especialidad. 54 Villahermosa Tabasco, Ángeles Villahermosa. 55 Hospital Central Sur PEMEX, México, D.F. 56 Hospital 1o. de Octubre, ISSSTE. 57 Centro Oncológico Estatal ISSEMYM Centro, Metepec, Estado de México. 58 PEMEX, México, D.F. 59 Hematólogo, responsable de la Clínica de Linfomas del Programa del Seguro Popular del Hospital Regional Ohorán de los Servicios de Salud de Yucatán. 60 Médico especialista en el Servicio de Oncología Médica del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, México, D.F. 61 Anatomía Patológica-Citopatología, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. 62 INCan. 63 INCan. 64 Jefe del Departamento de Hematología del INCan. RESUMEN El linfoma no Hodgkin comprende un grupo heterogéneo de malignidades hematológicas clasificadas de acuerdo con sus características clínicas, anátomo-patológicas y, recientemente, con biomarcadores moleculares. A pesar de los avances terapéuticos, aproximadamente la mitad fallecerá por linfoma. Las nuevas herramientas diagnósticas han sido clave para descubrir nuevos blancos terapéuticos y diseñar drogas que actúen específicamente en ellos, y que deberán incorporarse a las guías de tratamiento actual de este grupo de neoplasias mediante estudios clínicos y medicina basada en evidencia. Dado que en México muchos hospitales carecen de infraestructura óptima para fines de diagnóstico, se proponen las presentes guías de diagnóstico, estadificación y tratamiento de linfoma no Hodgkin, basadas en evidencia. En ellas se incluyen tanto las opciones terapéuticas más innovadoras como propuestas específicas para los centros hospitalarios con menor infraestructura o tratamientos con recursos limitados. Palabras clave. Linfoma no Hodgkin. Tratamiento. Guías. Manejo. Linfoma National guidelines of diagnosis and treatment of the non-hodgkin lymphoma ABSTRACT Non-Hodgkin lymphoma comprises a heterogeneous group of haematological malignancies, classified according to their clinic, anatomic-pathological features and, lately, to their molecular biomarkers. Despite the therapeutic advances, nearly half of the patients will die because of this disease. The new diagnostic tools have been the cornerstone to design recent therapy targets, which must be included in the current treatment guidelines of this sort of neoplasms by means of clinical trials and evidence-based medicine. In the face of poor diagnoses devices in most of the Mexican hospitals, we recommend the present diagnose stratification, and treatment guidelines for non-hodgkin lymphoma, based on evidence. They include the latest and most innovative therapeutic approaches, as well as specific recommendations for hospitals with limited framework and therapy resources. Key words. Non-Hodgkin lymphoma. Treatment. Guidelines. Treatment. Lymphoma. INTRODUCCIÓN El linfoma no Hodgkin comprende un grupo heterogéneo de malignidades hematológicas que se han clasificado en grupos variados con base en características clínicas, anátomo-patológicas, y, recientemente, en la aplicación de marcadores moleculares. 1 Ello ha permitido un mejor tratamiento de estas entidades. Sin embargo, a pesar del desarrollo de anticuerpos monoclonales (como rituximab) 2-4 y de otros avances en el arsenal terapéutico, aproximadamente la mitad fallecerá por linfoma, lo que constituye una causa importante de costos a los sistemas de salud por las terapias de rescate. La aplicación clínica de nuevas herramientas diagnósticas, como la búsqueda de alteraciones genéticas y moleculares, ha sido la base para descubrir vías de importancia en la biología del linfocito neoplásico y para descubrir nuevos blancos terapéuticos y desarrollar fármacos que actúen específicamente en ellos, mismos que deben incorporarse a las guías de tratamiento actual de este grupo de neoplasias mediante estudios clínicos y medicina basada en evidencia. s6

3 En la actualidad, las guías internacionales disponibles (NCCN o europeas) 5,6-9 se enfocan en el abordaje, evaluación de grupos de riesgo y terapia de estas entidades. Las guías estadounidenses tienen un enfoque terapéutico y las europeas abarcan adicionalmente los criterios diagnósticos, de estadificación y planes de tratamiento. No obstante, ambas guías son aplicables en hospitales o centros oncológicos que cuentan con toda la infraestructura necesaria para el diagnóstico y estadificación de estas entidades, así como también para los pacientes con acceso a la mayoría de fármacos, gracias a una cobertura social o de seguros de gastos médicos. Sin embargo, en México, aun cuando algunos linfomas no Hodgkin tienen cobertura social mediante un programa federal con el Seguro de Gastos Catastróficos, muchos hospitales carecen de toda la infraestructura óptima para fines de diagnóstico. Por lo anterior, se proponen las siguientes guías de diagnóstico, estadificación y tratamiento de linfoma no Hodgkin, basadas en evidencia. En ellas se incluyen las opciones más innovadoras, pero también se dan propuestas específicas para los centros hospitalarios con menor infraestructura o tratamientos con recursos limitados. DIAGNÓSTICO HEMATOPATOLÓGICO 1. Los linfomas no Hodgkin (LNH) se observan con mayor frecuencia en adultos, con una edad promedio al diagnóstico de 45 a 55 años. Hay un incremento gradual a partir de los 50 años. 10,11 2. En adultos, los LNH tienen una incidencia alta con afectación ganglionar. Aproximadamente 80% tiene inmunofenotipo B y su tasa de curación es alrededor de 50% En la población pediátrica, los LNH son raros, tienen predominio extraganglionar; aproximadamente 60% tiene inmunofenotipo B y muestra una tasa de curación de 70 a 90%. 11,12 4. La clasificación de neoplasias linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS) representa un consenso mundial para el diagnóstico de estos tumores, ya que está basada en la identificación de diferentes entidades mediante un abordaje multidisciplinario. 10,11 5. La clasificación actualizada de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides (2008) identificó nuevas entidades, así como variantes morfológicas. Asimismo, incorporó conceptos de vanguardia en el conocimiento de las neoplasias linfoides El principal objetivo de la clasificación de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides (2008) es la identificación de diferentes entidades con base en la combinación de características clínicas, morfológicas, inmunohistoquímicas, genéticas y moleculares. 10,11 7. La clasificación actualizada de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides (2008) incorpora algunas entidades provisionales para las cuales no hay suficientes datos clínicos ni biológicos El diagnóstico de los LNH se basa en la clasificación de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides El diagnóstico debe realizarse en biopsia de ganglio linfático o sitios extraganglionares, preferentemente por biopsia escisional por un patólogo con experiencia apoyado con técnica de inmunohistoquímica. 11 En algunos casos las técnicas de hibridación in situ o el re-arreglo génico de receptores de células T son útiles o indispensable para el diagnóstico, con el caso del linfoma de derrame pleural o los de células T cutáneos, para la identificación del herpes virus, 8 respectivamente La clasificación de la OMS identifica dos categorías limítrofes provisionales que tienen características sobrepuestas: 10,11 a) Linfoma de células B no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células grandes B y linfoma de Burkitt. b) Linfoma de células B no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) y linfoma de Hodgkin clásico. 11.La progresión histológica es una característica bien reconocida de muchas neoplasias linfoides; sin embargo, los eventos más tempranos de linfogénesis son difíciles de identificar. 10,11 12.Mientras no exista un consenso internacional, se denominará in situ al linfoma folicular in situ s7

4 (neoplasia intrafolicular/precursora). No debe confundirse con infiltración parcial por linfoma folicular Asimismo, es necesario considerar como lesiones tempranas, las siguientes: a) Gammapatía monoclonal de significado incierto. b) Linfocitosis B monoclonal. c) Linfoma folicular in situ. d) Linfoma del manto in situ. 13.Los anticuerpos que respaldan el diagnóstico de linfoma/leucemia de linfocitos pequeños deben incluir CD3, Ki-67, CD5, CD10, CD20, CD23, CD43, Bcl-2, Bcl-6 y Ciclina D1 IgD e IgM. 10,11 14.El diagnóstico de linfoma de células del manto deberá incluir la variante celular, el patrón morfológico y el índice de proliferación (Ki-67) Los anticuerpos a utilizar para el diagnóstico diferencial de una neoplasia poco diferenciada depende del criterio del patólogo y del diagnóstico diferencial. 10,11 Si el problema es la distinción de un carcinoma de un linfoma de células grandes, el panel inicial recomendable incluye: CD45, CD43 y citoqueratina de amplio espectro. 16.En el diagnóstico inicial del LDCG, el conjunto de anticuerpos debe incluir: CD3, CD5, Ki-67, CD10, CD20, CD30, CD43, Bcl-2, Bcl-6, MUM-1 y CD138. En caso de linfoma con diferenciación incompleta B, así como en casos de biopsias subsecuentes de pacientes tratados con anticd20 (rituximab), 18 el panel de anticuerpos deberá incluir marcadores tales como CD79a, PAX5. En el caso de pacientes mayores de 50 años o linfomas asociados a virus se deberá evaluar la toma de EBER y HHV Las variantes morfológicas del LDCGB son: 10,11 a) Centroblástica. b) Inmunoblástica. c) Anaplásica. 18.El LDCGB se subdivide en dos grandes grupos, según el origen de la célula neoplásica: a) Tipo centro germinal. b) Tipo no centro germinal (célula B activada). 19.La subclasificación del LDCGB en tipo centro germinal y tipo no centro germinal se realiza mediante inmunohistoquímica por el algoritmo de Hans El algoritmo de Hans utiliza los anticuerpos CD10, Bcl-6 y IRF4/MUM El LDCGB tipo centro germinal muestra el perfil de inmunohistoquímica CD10+, Bcl-6+, IRF4/ MUM-1- o CD-10 -, BCL-6 - y MUM1 - será centro germinal. Es necesaria una expresión > 30% de células neoplásicas para que los inmunomarcadores se consideren positivos. 19,20 22.El LDCGB tipo no centro germinal muestra el perfil de inmunohistoquímica CD10-, Bcl-6+/-, IRF4/MUM-1+. Es necesaria una expresión > 30% de células neoplásicas, para que los inmunomarcadores se consideren positivos. 19,20 23.Los subtipos del LDCGB son: 10 a) Linfoma de células grandes B rico en células T/histiocitos. b) Linfoma difuso de células grandes B primario del sistema nervioso central. c) Linfoma difuso de células grandes primario cutáneo (tipo pierna). d) Linfoma difuso de células grandes B asociado a VEB del anciano. 24. Otros linfomas de células B grandes incluyen: 10 a) Linfoma de células grandes B primario mediastinal (tímico). b) Linfoma de células grandes B intravascular. c) Linfoma difuso de células grandes B asociado con inflamación crónica. d) Granulomatosis linfomatoide. e) Linfoma de células grandes B ALK positivo. f) Linfoma plasmablástico. g) Linfoma de células grandes B, originado en enfermedad de Castleman multicéntrica, asociado a virus herpes tipo 8 (HHV8). h) Linfoma primario de derrame (PEL). i) Desorden linfoproliferativo germinotrópico asociado a VH8 y EBV. 25. Los principales indicadores de mal pronóstico del LDCGB son: 10,11 a) Índice pronóstico internacional alto. b) Variante morfológica inmunoblástica o plasmablástica. c) Expresión de Bcl-2, CD5, IRF4/MUM-1. d) Expresión citoplasmática de ALK-1. e) Perfil de expresión génica tipo célula B activada. 27.Desde el punto de vista molecular, son indicadores de mal pronóstico para el LDCGB: 10,11 a) Perfil de expresión génica tipo célula B activada. s8

5 b) Reordenamiento del gen Bcl-2. c) Pérdida o mutación de Bcl-6. d) Mutación de P53. e) Mutación de c-myc. f) Evidencia de alteraciones genéticas sumadas (doble o triple Hit). 28. El conjunto de anticuerpos necesarios para respaldar el diagnóstico de linfoma folicular (LF) es CD3, CD5, CD10, CD20, Bcl-2, BCL-6 y Ki-67. En los casos de áreas difusas o CD5+ se recomienda CD 23 o CD 21 a juicio del patólogo. 10,11,21, El LF se divide en tres grados, dependiendo del número de centroblastos por campo de gran aumento (40x): 10,11 a) Grado 1 (0-5 centroblastos). b) Grado 2 (6-15 centroblastos). c) Grado 3A (> 15 centroblastos con centrocitos presentes). d) Grado 3B (> 15 centroblastos en mantos sólidos). 30.Los grados 1 y 2 son considerados como bajo grado. 10,11 31.La agresividad del LF se incrementa con el número de centroblastos; sin embargo, el conteo de éstos es poco reproducible entre los patólogos. 10,11 32.El método de Mann y Berard es el más reproducible para graduar el LF. En este método se cuentan los centroblastos en diez a 20 campos de gran aumento (40x), en folículos de manera aleatoria. 10,11 33.Las áreas difusas en el LF de bajo grado carecen de significado pronóstico; sin embargo, las áreas difusas compuestas predominantemente de centroblastos deben ser diagnosticadas como LDCGB. 10,11 34.El patrón de crecimiento del LF está relacionado con la proporción de áreas foliculares: 10,11 a) Folicular (> 75% de áreas foliculares). b) Folicular y difuso (25-75% de áreas foliculares). c) Focalmente folicular (< 25% de áreas foliculares). d) Difuso (0% de áreas foliculares). 35.Un área difusa en el LF se define como aquélla que carece de áreas foliculares y contiene una población de células neoplásicas, similares a las que se observan dentro de los folículos neoplásicos. 10,11 36.La afectación de la región interfolicular por células neoplásicas no se considera evidencia de patrón difuso. 10,11 37.Las variantes del LF incluyen LF pediátrico y LF intestinal Cerca de 100% de los LF tiene anormalidades citogenéticas De 75 a 90% tiene traslocación t(14;18) (q32;q21) El conjunto de anticuerpos en el diagnóstico de un LNH de células T debe incluir: CD3, CD2, CD43, CD5, CD20, CD4, CD8, CD7, CD30, CD56, Granzima B, TI-A1, ALK-1, K1-67, LMP-1 y/o EBER, y de ser posible TCRβF1 y PD1. 10,11,25,26 41.El diagnóstico de LNH de células T/NK puede ser difícil de realizar debido a la importante necrosis observada en esta lesión. De modo que son indispensables una o más biopsias representativas de la profundidad de la lesión (biopsia sobre biopsia). 10,11 42.Es de mayor utilidad la técnica de hibridación in situ que la técnica de inmunohistoquímica para estudiar la asociación de EBV con diferentes LNH La clasificación de la OMS de neoplasias de células T/NK incluye: 10 a) Linfoma extraganglionar de células T/NK tipo nasal. b) Leucemia agresiva de células NK. c) Desorden linfoproliferativo crónico de células NK. d) Linfoma/leucemia linfoblástico NK. 44.En la neoplasia de células T/NK, la determinación molecular del receptor de células T (TCR) usualmente es negativa; sin embargo, una pequeña proporción de los casos de linfomas extraganglionares de células T/NK muestra el receptor de células T (TCR) en línea germinal. 10,11 45.El crecimiento angiocéntrico (definido como la disposición de las células neoplásicas alrededor de los vasos sanguíneos con infiltración y destrucción de la pared) se ha reportado entre 25 y 100% de los casos de linfoma extraganglionar de células T/NK tipo nasal. 10, En las biopsias de médula ósea en busca de infiltración por proceso linfoproliferativo, es importante considerar el tamaño de la biopsia (> 7 espacios medulares analizables), así como el patrón y el grado de infiltración observado, como indicadores de respuesta al tratamiento. 10, 11 s9

6 47. Se requerirán estudios moleculares adicionales con fines diagnósticos en las siguientes circunstancias: 11 a) Procesos linfoproliferativos B y T en los que la morfología e inmunofenotipo no sean concluyentes (realizar TCR y/o IgH de acuerdo con el caso). b) Procesos linfoproliferativos en pacientes con inmunosupresión de causa diversa. c) Clasificación específica de linfomas no Hodgkin (ejemplos: linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma de Burkitt, etc.). d) Evaluación de la relación clonal entre dos neoplasias linfoides en un mismo paciente (diagnóstico diferencial entre recaídas, transformación o segundo tumor). e) Determinación de alteraciones moleculares que expliquen el comportamiento agresivo de una lesión. 48. Los estudios moleculares de una lesión deberán ser interpretados dentro del contexto clínico, morfológico e inmunofenotípico de la misma. Es importante considerar que clonalidad no es sinónimo de malignidad en todos los casos. 11 ESTUDIOS DE ESTADIFICACIÓN 1. El sistema de estadificación de Ann Arbor es aplicable a la mayoría de los linfomas El aspirado de médula ósea (MO) no es suficiente para evaluar la infiltración linfomatosa, por lo que siempre debe realizarse biopsia. 5, El tamaño ideal de la biopsia de MO debe ser > 2.5 cm. 5, El patrón de infiltración linfomatosa de la MO tiene importancia en algunos tipos histológicos. 5, En linfomas con infiltración de la MO se correlaciona con mayor riesgo de infiltración del sistema nervioso central (SNC) La evaluación cuidadosa del SNC con punción lumbar y estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) es indispensable en la estadificación de los linfomas Burkitt, linfoblástico y asociado a VIH Es indispensable la evaluación inicial del SNC mediante punción lumbar en caso de infiltración linfomatosa extraganglionar, medular, testicular, nariz y senos paranasales, nasofaríngea Se recomienda realizar biopsia de toda lesión sospechosa de infiltración linfomatosa extraganglionar para llegar a una estadificación adecuada El estudio de LCR debe incluir siempre los siguientes análisis: citológico, citoquímico El estudio de LCR debe incluir (siempre que sea posible) los siguientes análisis: inmunofenotípico (citometría de flujo) y/o cultivos y tinciones especiales. 11,30,31,33 11.Es indispensable la evaluación, en su caso, de líquido pleural, cardiaco, ascitis por lo menos con los análisis citológico y citoquímico. 11,33 12.El análisis citológico de líquidos corporales debe realizarse mediante Cytospin o monocapa. 5,11,33 13.Se recomienda realizar estudio endoscópico para obtención de tejidos sospechosos con el fin de completar estadificación, principalmente en LNH tipo manto. 5,30,31 14.La punción, aspiración y biopsia de médula ósea están indicadas en todos los pacientes con variantes de CTCL, excepto la papulosis linfomatoide. Deberían considerarse en estadios IIB, III y IV de MF y también en pacientes con compromiso de sangre periférica (> 5% de células de Sezary del total de linfocitos). 30,31,33 15.La estadificación de los linfomas cutáneos deberá realizarse según la clasificación TNMB Se recomienda utilizar sistemas de estadificación específicamente diseñados para linfomas extranodales cutáneos, 34 gastrointestinales y nasales NK/T. 38,39 17.En pacientes con sospecha clínica de linfoma (sin confirmación histológica), el procedimiento de imagen inicial (de elección) para complementar el algoritmo diagnóstico es la tomografía computada (TAC) diagnóstica (con protocolo diagnóstico: dosis completa de radiación y uso de medio de contraste intravenoso) Se debe preferir el uso de tomografía con emisión de positrones + tomografía computada (PET/CT) en lugar de la CT diagnóstica para la estadificación inicial de los pacientes con LNH con diagnóstico histológico confirmado. 40 Por TAC diagnóstica se entiende el estudio de tomografía computada con contraste oral + IV que permite una definición y localización anatómica de las le- s10

7 siones, independientemente de que ésta se realice al momento del diagnóstico, durante el tratamiento (intervalo) o al término del mismo. 19.En los linfomas no Hodgkin agresivos no está indicado utilizar medio de contraste intravenoso en la CT del estudio PET/CT con 18-FDG La extensión rutinaria de los estudios de estadificación inicial debe incluir un campo de visión que abarque desde la base del cráneo hasta la mitad del muslo. 5, En los pacientes con linfomas de Burkitt, linfoblástico y/o asociado a VIH, el estudio de PET/ CT de cuerpo entero debe complementarse con un estudio adicional PET/CT de cráneo. 1,5, Se recomienda ampliar la extensión del rastreo del estudio de imagen de forma rutinaria para incluir en el campo de visión los ganglios epitrocleares y poplíteos en los linfomas foliculares Los resultados del PET/CT no descartan la realización de la biopsia-aspirado de médula ósea (BAMO). 1,40, Se recomienda realizar PET/CT en todos los pacientes con LNH, independientemente del subtipo y grado histológico. 1,40, Existen algunos subtipos histológicos (ej. linfoma folicular de bajo grado, linfoma linfocítico pequeño) de LNH, en los cuales la utilización de medio de contraste en el PET/CT aportaría información relevante y, por lo tanto, sólo en esos pacientes y subtipos histológicos debería utilizarse medio de contraste. 1, Debe realizarse biopsia de médula ósea de forma rutinaria en todos los pacientes para valorar las condiciones de la médula ósea. 1,5 27. La TAC de alta resolución es de utilidad para la valoración de infiltración pulmonar en los pacientes con linfoma, sólo en caso de sospecha clínica La resonancia magnética debe realizarse de forma rutinaria en pacientes con involucro de la órbita ocular, cavidad nasal, senos paranasales y SNC La placa simple no aporta información adicional relevante en relación con la obtenida por PET/ CT y TAC. No debería utilizarse en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con LNH. 5,47 30.El ultrasonido no aporta información adicional relevante en relación con la obtenida por PET/ CT y TAC. No debería utilizarse de forma rutinaria en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con LNH, únicamente en casos seleccionados. 5, El rastreo con Galio 67 no aporta información adicional relevante, en comparación con la obtenida por PET/CT. No debería utilizarse en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con LNH, a excepción de que no se disponga de tecnología PET/CT y sólo para evaluar lesiones supradiafragmáticas. 40, La endoscopia aporta información adicional relevante en los pacientes con LNH de tubo digestivo en relación con la obtenida por PET/CT y TAC y debe ser utilizada en casos de linfomas del manto, centro-faciales, con infiltración a amígdalas. 5,43, La valoración de la respuesta al tratamiento tiene más exactitud cuando se hace mediante PET/ CT que con CT diagnóstica. 40, El PET/CT de intervalo se recomienda para monitorizar la respuesta al tratamiento después de recibir 50% de los ciclos planeados de QT. 40,50, Al término del tratamiento se recomienda realizar un PET/CT para valorar la respuesta a la terapia. 40,48,49, Los criterios de respuesta al tratamiento del International Working Group y la propuesta de interpretación de las imágenes del PET elaboradas por el subcomité de imagen del International Harmonization Project deben adoptarse como referencia para valorar la respuesta al término del tratamiento. 48, Se recomienda que los hallazgos de un PET/CT de intervalo sugestivos de progresión se confirmen con biopsia y estudio histopatológico, antes de modificar el tratamiento. 40,50, Un PET/CT de intervalo negativo es predictor de éxito terapéutico y justifica que el tratamiento no sea modificado. 40,50, Se debe utilizar PET/CT para la valoración de la respuesta al final de la terapia después de 4-6 semanas de terminada la quimioterapia y luego de 8-12 semanas de terminada la radioterapia. 40,44,45, Se sugiere realizar PET/CT antes del trasplante autólogo de médula ósea. 40, Cuando se decide realizar una biopsia para obtener especímenes tisulares (a excepción de la BAMO para estadificación inicial), se debe elegir el área sospechosa más metabólicamente activa accesible demostrada por PET/CT. 40, La vigilancia de los pacientes clínicamente libres de enfermedad debe realizarse cada 6-12 meses durante 2-5 años y, posteriormente, sólo si está clínicamente indicado. 5, Se debe preferir el uso de PET/CT en el seguimiento de los pacientes El radiotrazador PET más utilizado en el algoritmo diagnóstico de los pacientes con LNH es la s11

8 FDG; sin embargo, no es el único y se puede hacer uso de otros radiotrazadores diferentes a la FDG según el caso y basado en evidencia científica. 44, En la solicitud de estudios PET-CT se debe especificar siempre la variedad histológica, ya que existe diferencia en avidez tumoral por el radiotrazador, dependiendo si es un linfoma agresivo o indolente; lo cual repercute en la elección el protocolo PET/CT a utilizar. 1, Se recomienda realizar PET-CT después de 3-5 días, tras la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G). 40,44, Se recomienda utilizar los criterios de Dauville para interpretar y reportar los estudios PET/CT de intervalo (es decir, durante tratamiento) Se recomienda realizar el estudio PET/CT de intervalo 24 h previo al inicio del siguiente ciclo de quimioterapia programado. 52 LINFOMAS B AGRESIVOS Tratamiento de primera línea 1. El esquema de tratamiento de primera línea en linfoma difuso de células B es CHOP-R. 5,53,54 2. El número de ciclos se administrará de acuerdo con la etapa clínica: 5 Estadios I y II Enfermedad no voluminosa de menos de 10 cm con factores de riesgo (elevación de DHL, > 60 años, ECOG 2 estadio II): R CHOP x 3 ciclos + RT o R CHOP X 6 + radioterapia (RT) Enfermedad no voluminosa sin factores de riesgo: R CHOP X 3 más RT o R CHOP X 6 ± RT. Enfermedad voluminosa > 10 cm: R CHOP X 6 ± RT. Evidencia: categoría En pacientes con LDCGB estadios III y IV, el número estándar de ciclos de quimioterapia con R- CHOP es de 6: 5 R CHOP x 6 ± RT. Evidencia: categoría 1. Consideraciones con el uso de rituximab en el esquema CHOP-R 4. Portadores de hepatitis B/C, con linfomas CD 20 + y el uso de rituximab. a) En todos los pacientes sin antecedentes de hepatitis, ni factores de riesgo, antes de indicar rituximab es necesario solicitar antígeno de superficie y anticuerpo anticore para investigar si son portadores de hepatitis B. b) En pacientes con antecedente de hepatitis, adicionalmente se debe realizar antígeno e. Si tiene antígeno e, es necesario hacer carga viral. En este caso, se requiere evaluación por infectología. c) Se recomienda para hepatitis C: anticuerpo anti-c. Hay una revisión sistémica de 14 estudios de pacientes HBSAg que recibieron quimioterapia y profilaxis con lamivudine combinada con la quimioterapia. Ello redujo la reactivación de HBV en ± 79% y, a su vez, la falla hepática y muerte, comparado con pacientes que no recibieron profilaxis. d) La profilaxis adecuada consiste en dejar hasta seis meses después de finalizado el tratamiento oncológico. 5,55 5. En pacientes con LDCGB y pobre función ventricular, los siguientes esquemas son útiles: 5,53,56 a) CDOP (ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal, vincritina, prednisona) + rituximab. b) CNOP (ciclofosfamida, mitoxantrona, vincritina, prednisona) + rituximab. c) RCEOP (rituximab, ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisona). Tratamiento de segunda línea 6. Los pacientes que fallan a primera línea se estratifican en tres grupos: a) Los que recaen después de respuesta completa. b) Respondedores parciales con enfermedad persistente. c) Pacientes refractarios Los respondedores parciales se benefician de esquemas de salvamento y trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas. 57 s12

9 8. La adición de rituximab a los esquemas de tratamiento para LNH DCG ha favorecido mejores respuestas posteriores al TauCPH. Sin embargo, ello no es un tratamiento considerado como estándar. 9. Los esquemas de tratamiento para segunda línea son: a) Para pacientes que no son candidatos a TAMO: 5 - CDE (ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido) + rituximab. - CDOP (ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal, vincristina, prednisona). 5 - Bendamustina + rituximab Lenalidomida + rituximab. - Rituximab: en pacientes con desgaste, que no hayan recibido rituximab como primera línea. 5 - Monoquimioterapia + rituximab. - GDP (gemcitabina, dexametasona, cisplatino) + rituximab. b) Para pacientes que son candidatos a TAMO: 5 - DHAP (dexametasona, cisplatino, citarabina) + rituximab GDP (gemcitabina, dexametasona, cisplatino) + rituximab ICE (ifosfamida + carboplatino, etopósido) + rituximab El esquema de segunda línea más utilizado para LDCGB es RICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino, etopósido). - MINE (mesna, ifosfamida, mitoxantrona, etopósido) + rituximab. - GemOx (gemcitabina, oxaliplatino) + rituximab. - ESHAP 10.El linfoma difuso de células grandes (LDCG) es el subtipo más común de linfomas no Hodgkin y la indicación más frecuente para TauCPH en linfomas El tratamiento con anticuerpos monoclonales como rituximab (añadido a la quimioterapia) ha logrado mejores resultados con aumento en los rangos de supervivencias para diversos tipos de LNH, incluido el linfoma difuso de células grandes (LDCG). 2 Actualmente, éste es el tratamiento estándar; sin embargo, aún una proporción de pacientes de alto riesgo tiene falla a la terapia inicial Actualmente, estos pacientes en recaída, y que presentan enfermedad quimiosensible, son candidatos a recibir dosis altas de quimioterapia (DA QT) y trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos (TauCPH), recomendación documentada en el estudio PARMA con SG a cinco años para el grupo de TauCPH vs. QT convencional (53 vs. 32%, p = 0.038). 64 RECOMENDACIONES DE TRASPLANTE EN LDCGB Indicaciones de trasplante autólogo en LDCG 5 Estadios clínicos I, II (enfermedad voluminosa). 13. Respuesta parcial a primera línea (PET CT positivo), se puede dar RT pre o postrasplante. Estadio clínico III, IV. Respuesta completa (primera) o parcial (segunda) a segunda línea de quimioterapia 14.Respuesta completa a primera línea, considerar DA QT y TAuCPH en pacientes de alto riesgo (2B). 15.Los pacientes con linfomas CD 20 positivos, que recibieron rituximab en su primera línea de tratamiento y recaen, deben recibir rituximab en la segunda línea Con fines de mejorar los resultados postrasplante, es recomendable añadir a los esquemas de acondicionamiento rituximab y en casos seleccionados ibritumomab tiuxetan El doble trasplante autólogo (Tándem) es recomendable para pacientes con LNHDCG y alto riesgo de recaída en quien no se logra respuesta completa, posterior al primer trasplante. Se puede considerar en algunos pacientes de alto riesgo de recaída posterior al TAMO. El trasplante seriado autólogo-alogeneico está indicado en pacientes con linfoma no Hodgkin de riesgo alto en recaída. 66 (Evidencia C) 18.El trasplante alogénico de CPH (con esquema de intensidad reducida) debe ser considerado en los pacientes con recaída posterior a TauCPH y cuyas condiciones físicas son adecuadas para el mismo, en especial para LNH indolentes; en agresivos no ha mostrado ser útil. 67, 68 Se recomienda en pacientes < 50 años, con adecuado desempeño físico, y que sean HLA relacionados. s13

10 19.Es recomendable dar mantenimiento con rituximab a los pacientes con alto riesgo de recaída temprana postrasplante. Se recomienda una dosis cada dos meses por 1-2 años. 69 Condiciones especiales 20. Actualmente se dispone de poca información sobre los resultados a largo plazo de las dosis altas de QT y TauCPH en pacientes con LDCG e infección por VIH; no obstante, algunos estudios en centros europeos han demostrado la seguridad y viabilidad del procedimiento en estos pacientes Considerando los factores de riesgo asociados con la inmunodeficiencia por el VIH, los centros de trasplante que realizan estos tratamientos recomiendan controlar el padecimiento infeccioso del paciente (< 50,000 copias/ml) en la carga viral y no tener infecciones oportunistas un año previo al trasplante. 71 Linfoma difuso de células grandes B, asociado con SIDA 22. Para el tratamiento de primera línea de linfomas de células B relacionados con SIDA, es indispensable (antes de iniciar tratamiento con quimioterapia) conocer la cuenta de linfocitos CD4, y la carga viral. El tratamiento con retrovirales debe iniciar en paralelo con el tratamiento de quimioterapia En todos los casos se recomienda administrar terapia intratecal profiláctica con triple droga. 72 Esquemas de tratamiento sistémico En el tratamiento de primera línea en pacientes con LDCGB asociado a SIDA se recomienda: 24.EPOCH dosis ajustadas EPOCH con rituximab. 72,73 26.CHOP-rituximab Si la cuenta de CD4 es < 100, a pesar de tratamiento con retrovirales, es necesario eliminar el rituximab. 72 Nivel de evidencia El tratamiento estándar de este grupo de pacientes incluye la administración rutinaria de G-CSF. 5,72 Linfoma plasmablástico 30.Los esquemas recomendados son: a) EPOCH. b) Adicionar inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida). 72 Linfoma primario de sistema nervioso central 31.Se recomienda tratamiento con dosis altas de metotrexate (2-3 g/m 2 ), en infusión de 24 h. Se acompaña necesariamente de rescate con ácido folínico, que inicia 12 h después de terminada la infusión de metotrexate. Es altamente recomendable medir niveles séricos de metotrexate para ajustar la dosis de rescate con ácido folínico. 32.Antes de iniciar el tratamiento es importante verificar la función renal y dar profilaxis para síndrome de lisis tumoral: hiperhidratación, alcalinización de orina En adultos mayores, o que no toleren metotrexate, puede administrarse radioterapia. Linfoma primario de mediastino 34.El linfoma primario de mediastino se ha definido como una entidad clínica con enfermedad primaria a este nivel con o sin otros sitios y con histología de LDCGB La primera línea es la que genera mayor controversia en otros subtipos de LNH. 36.R CHOP 21 no está establecido como primera línea estándar; sin embargo, es el más utilizado. Otros esquemas utilizados 37.R CHOP 14 (categoría 3). 38.EPOCH + rituximab (categoría 2B). 39.Si el estudio de intervalo muestra RC/RP continuar tratamiento, sus indicaciones de tratamiento son: a) PET positivo al término del tratamiento. b) Si al término del tratamiento existe enfermedad residual. c) Si inicialmente existía enfermedad voluminosa (> 10 cm; > 1/3 de diámetro de tórax) En pacientes con SIDA se hacen las mismas recomendaciones que para los pacientes con LDCGB (carga viral, cuenta de linfocitos CD 4). s14

11 LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO Y LINFOMA DE BURKIT Linfoma de células del manto 1. Se trata de una neoplasia de linfocitos B, poco frecuente, ocupa sólo 6% de todos los linfomas no Hodgkin Predomina en gente mayor, con una mediana de edad de 58 años Es más frecuente en el género masculino, en una proporción 2: Por inmunohistoquímica, la célula tumoral expresa CD20 y ciclina D1 intensamente +++, CD19, CD5, e inmunoglobulina de superficie de forma moderada ++; pero no expresa el CD10 y CD La característica citogenética es la presencia de la translocación 11: Las alteraciones moleculares en el linfoma de célula del manto tienen consecuencias biológicas y clínicas importantes. Sus pronósticos más relevantes son: a) Expresión del gen de ciclina D1 (alteración que puede identificarse por inmunohistoquímica) y que incrementa la proliferación celular. b) Estado mutado p53 que confiere multirresistencia a drogas, deteriorando la inducción de apoptosis. c) Expresión de Bcl-2 (también identificable por inmunohistoquímica) y que también inhibe la inducción de apoptosis El LCM tiene un espectro clínico amplio, pero desafortunadamente la mayoría de los casos se ubica en: a) Estadios clínicos avanzados (III o IV en 70 a 95% de los casos). b) Afectación a médula ósea en 50 a 80% de los casos e involucro gastrointestinal en 15 a 25%. c) Hepático 18 a 35%. d) Esplénico 35 a 81%. Todos estos aspectos contribuyen a que la enfermedad deba considerarse agresiva y con recurrencias o refractariedades frecuentes, por lo que su tratamiento es complejo y se debe individualizar La terapia dependerá mucho de la edad y estado general del paciente Por tratarse de una neoplasia linfoide de células que expresa CD20, al esquema que se elija se puede agregar rituximab Entre las terapias agresivas destacan dos: 75 a) Hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y dexametasona alternando con metotrexate + citarabina). b) Régimen NORDIC (la alternancia de CHOP con dosis altas de citarabina). 11.Entre las terapias no agresivas destacan: a) CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona). b) Bendamustina. c) Cladribina. d) EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina). e) CHOEP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, etopósido y prednisona). f) Hyper-CVAD modificado para mayores de 65 años En linfoma de célula del manto en pacientes mayores de 60 años, no elegibles para tratamiento agresivo, deberá administrarse una terapia menos agresiva como inmunoterapia, terapia antiangiogénica, bendamustina, inhibidor de proteosomas, etc Como en todos los linfomas de célula del manto hay una expresión intensa de CD20, se debe agregar al régimen que se elija de primera línea rituximab (375 mg/m 2 ) Es aconsejable que cuando se alcanza remisión completa con un esquema de primera línea, se inicie algún esquema de mantenimiento con rituximab (cada tres meses, ocho dosis totales) Las terapias de segunda línea en LCM, que estarían indicadas en caso de refractariedad o recaída temprana (antes de un año de suspendida la terapia de primera línea), incluyen: 74,75 a) Bortezomib. b) FC (fludarabina + ciclofosfamida). c) FCM (fludarabina + ciclofosfamida + mitoxantrona). d) FM (fludarabina + mitoxantrona). e) PC (pentostatina + ciclofosfamida). s15

12 f) PEPC (prednisona + etopósido + procarbazina + ciclofosfamida). g) Talidomida (a todas estas terapias de segunda línea se les debe agregar rituximab). h) Lenalidomida. i) Temsirolimus. j) Bendamustina + rituximab. A todos estos tratamientos se les debe agregar rituximab cuando se exprese CD 20. Asimismo, se debe considerar que bendamustina y temsirolimus aún no están disponibles en el país Otras opciones de segunda o tercera línea pueden ser: a) Radioinmunoterapia (adicionar a un anticuerpo monoclonal algún radioisopo como zevalin (Itrio 90 + ibritumomab tiuxetan). b) Bexxar (yodo tositumomab). 75 De estas dos modalidades terapéuticas, la única disponible en México en el Gabinete de Medicina Nuclear del Instituto Nacional de Cancerología es el zevalin (itrio 90 + ibritumomab tuxetan). 17.En LCM hay evidencia clínica que apoya el uso de lenalidomida o talidomida como monoterapia de mantenimiento o combinada con rituximab. 74,75 18.Adicionar rituximab en el esquema de tratamiento a pacientes en recaída o con enfermedad refractaria no mejora la supervivencia o el periodo libre de enfermedad; de modo que no se recomienda su uso Adicionar rituximab en el régimen de acondicionamiento de TAuCPH mejora la curva de supervivencia libre de enfermedad en la primera remisión. 20.Se ha utilizado rituximab para purgar las células tumorales y como estándar en el régimen de acondicionamiento en LCM. 74,75 21.Una terapia de inducción agresiva que incluya un anticuerpo monoclonal, seguido de un Tau- CPH es considerada estándar para el LCM CD 20 positivo. 23.El papel de mantenimiento con rituximab, después de un TauCHP es considerado una opción de tratamiento para prolongar la supervivencia y el periodo libre de enfermedad. 74,75 24.Se ha demostrado que un paciente que se somete a un TaloCPH, después de una segunda remisión en LCM, por lo general tiene malos resultados, a pesar del efecto de injerto contra linfoma. En consecuencia, no se recomienda. 25.Se podría considerar el TAloCPH en pacientes con los siguientes criterios: MIPI alto, enfermedad con comportamiento agresivo (pobre respuesta a los regímenes de quimioterapia), PET positivo después TAuCPH, recaídas múltiples, pacientes menores de 55 años, movilizador muy pobre (no candidato a un segundo TAuCPH). 26.El efecto de injerto contra linfoma puede realizarse mediante la monitorización de un resultado negativo por FISH de la t(11;14) o al alcanzar una RC con enfermedad injerto contra tumor. Linfoma de Burkitt 27.El linfoma de Burkitt (LB) es una neoplasia de linfocitos B, antiguamente clasificada por la Working Formulation como linfoma no Hodgkin, de alto grado de malignidad (linfoma de células pequeñas no hendidas) En población pediátrica es el linfoma más común: ocupa 1/3 de todos los linfomas, al menos en Estados Unidos de Norteamérica En población pediátrica y adultos jóvenes (menores de 40 años) es altamente curable (60-90%) con quimioterapia a dosis altas. 74,76 30.En adultos es muy raro, no llega ni a 5% de todos los linfomas no Hodgkin y con pobre respuesta al tratamiento en mayores de 40 años. 74,76 31.En la actualidad, la Clasificación Histopatológica de la Organización Mundial de la Salud (2008) describe tres tipos principales: 74 a) Burkitt clásico; que a su vez consta de tres variedades: endémica, esporádica y asociada a VIH. b) Burkitt con apariencia plasmocitoide. c) Linfoma agresivo de células B no clasificable con características intermedias entre difuso de células grandes y Burkitt. Los dos primeros tipos están estrechamente relacionados con el virus de Epstein-Barr y el virus de inmunodeficiencia humana con positividad en suero para estas infecciones virales hasta en 50-70% en la variedad endémica del Burkitt clásico. 1,3 32.Los tres tipos tienen un comportamiento clínico muy agresivo y de rápida proliferación. Con mucha frecuencia infiltran sistema nervioso central, médula ósea y hueso. En el caso del Burkitt clási- s16

13 co, las alteraciones citogenéticas que involucran al cromosoma 8 (banda q24) principalmente t(8;14) y menos frecuentemente la t(2;8) y la t(8;22), condicionan la misma consecuencia molecular, que es la expresión del oncogen MYC. 74,76 33.El involucro a SNC, medula ósea, DHL elevada y blastos circulantes al diagnóstico son indicadores de mal pronóstico Con la expresión frecuente de CD20 en linfoma de Burkitt, rituximab puede mejorar los resultados tanto en la terapia de primera como en la de segunda línea Antes de decidir el tratamiento, es muy importante: a) Establecer el estadio clínico de la enfermedad. b) Tomar en cuenta la edad. c) Clasificar si es de riesgo alto o bajo (se considera riesgo bajo cuando la DHL es normal, masa abdominal totalmente resecada y alguna masa extra-abdominal es < 10 cm). 74,75 36.Los esquemas de tratamiento de primera línea en el linfoma de Burkitt son los que combinan dosis altas de metotrexate y/o citarabina, además de aplicación de quimioterapia intratecal (triple droga metotrexate-citarabina-hidrocortisona o dexametasona), y en casos muy particulares irradiación al SNC Al usar infusión de linfocitos del donador en TAloCPH con el acondicionamiento RIC O NMA, la mortalidad es aproximadamente de 10%, con una supervivencia global de 73 a 85%. 38.En linfoma de Burkitt la supervivencia global es de 60 a 72%, después de un TAuCPH en la primera RC, similar a la obtenida con la quimioterapia sola, por lo que se recomienda tratar con quimioterapia. 39.En pacientes con linfoma de Burkitt después de una segunda remisión el TAuCPH se considera la terapia estándar de salvamento. 40.Para ser candidato TauCPH se debe demostrar quimio-sensibilidad en linfoma de Burkitt después de la recaída. 41.No es recomendable el trasplante autólogo o alogénico en la primera RC porque la mortalidad es mayor y la supervivencia global inferior (54%), en comparación con quimioterapia sola (89%). 42.Debido a que es una enfermedad altamente agresiva y que el tratamiento no es tan efectivo en adultos como en niños, definitivamente el tratamiento convencional de primera línea no es R-CHOP (rituximab + ciclofosfamida-doxorubicina-vincristina-prednisona), como ocurre en otros linfomas no Hodgkin de células B más comunes y menos agresivos (folicular y difuso de células grandes). 74,76 43.Los esquemas de combinación en bajo riesgo son: a) CALGB 9251 (ciclofosfamida y prednisona), seguidas por ciclos con ifosfamida o ciclofosfamida, dosis altas de metotrexate, leucovorina, vincristina, dexametasona y cualquiera de los siguientes doxorubicina o etopósido o citarabina; o terapia intratecal triple). b) CODOX-M original o modificado (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina con metotrexate intratecal y citarabina seguida por dosis altas de metotrexate sistémico por tres ciclos). c) EPOCH en dosis ajustadas (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina, el esquema incluye metotrexate intratecal, mínimo tres ciclos y un ciclo adicional después de respuesta completa. d) Hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y dexametasona, alternando con dosis altas de metotrexate y citarabina) Los esquemas de combinación de alto riesgo son: a) CALGB 9251 (igual que en bajo riesgo + irradiación profiláctica al sistema nervioso central). b) CODOX-M (igual que en bajo riesgo, alternando con ifosfamida, citarabina, etopósido y metotrexate intratecal). c) EPOCH igual que en bajo riesgo. d) Hiper-CVAD (igual que en bajo riesgo) Por tratarse de esquemas de tratamiento agresivos, no son recomendables esquemas de quimioterapia de segunda línea, aunque existen como una opción limitada (RICE, RIVAC, RGDP, HDAC y DA-EPOCH) En caso de recaída temprana o refractariedad se deben valorar esquemas de rescate como los antes mencionados para lograr segunda remisión y posteriormente TAuCTH. 75 s17

14 LINFOMAS FOLICULARES 1. El índice pronóstico que debe aplicarse en linfomas foliculares es FLIPI. Todos los pacientes pueden ser valorados por este medio, ya que la mayoría de los institutos de salud que manejan linfomas puede contar de forma accesible y rápida con todas las variables medibles por este método pronóstico El índice pronóstico que es opcional en linfomas foliculares es FLIPI2. Aunque la evidencia no es suficiente, existen datos de relevancia que indican que a futuro puede ser empleado. La única diferencia con FLIPI es la B2 microglobulina que, por el momento, es poco accesible en centros estatales que manejan linfoma No existe evidencia suficiente de que el índice pronóstico en linfomas foliculares deba realizarse mediante la combinación de FLIPI y FLIPI2. 77,78 4. Durante los estadios tempranos (I y II) se puede optar por la observación. Sin embargo, esta recomendación fue descrita y realizada en la era pre-rituximab. Este grupo sugiere asegurarse de que los pacientes sean completa y adecuadamente estadificados. En el caso de estar ante una fase temprana bien confirmada, el empleo de quimioterapia, radioterapia y/o rituximab presentó mejor SLE sin modificar la SG. La única posibilidad de observar será decisión del médico tratante, quien evalúa el caso, además del paciente y, cuando por mayor riesgo de éste, solamente se decide su vigilancia Se debe considerar que los pacientes sintomáticos con estadios tempranos I y II deben iniciar tratamiento con rituximab. En caso de no tener rituximab se puede administrar quimioterapia. 79,80 6. Pacientes debilitados pueden recibir tratamiento con rituximab solo Pacientes debilitados pueden recibir tratamiento de primera línea con rituximab y clorambucil o ciclofosfamida El tratamiento de mantenimiento con rituximab está indicado en pacientes con linfoma folicular que ya estuvieron expuestos a rituximab en la inducción El tratamiento con rituximab como mantenimiento debe administrarse cada ocho semanas por dos años. 5,81 10.Para pacientes asintomáticos con estadios II, III y IV sin citopenias, enfermedad voluminosa y afección a órganos no se puede solamente observar sin administrar tratamiento. Hay referencias bibliográficas recientes 5,77,78,79 que recomiendan observación en algunos estadios avanzados; pero en casos muy específicos: sin citopenias, enfermedad voluminosa y afección a órganos donde la baja carga tumoral no influye en la comorbilidad. Fuera de la evaluación cuidadosa de estos casos, la recomendación de este panel es tratar al paciente de acuerdo con las recomendaciones internacionales existentes La enfermedad voluminosa se define como una masa o conglomerado ganglionar 7 cm. Estudios franceses la consideran > 7 cm; los alemanes > 10 cm; en el MD Anderson lo consideran > 6 cm. Ante la posibilidad de sub-tratamiento o de sobre-tratar (neumopatía o cardiopatía posrradioterapia). Se ha descrito que después de rituximab, el punto de corte puede ser favorable para masa voluminosa 10 cm. En las guías de la OMS se considera > 10 cm. Nuestro consenso aprueba el concepto de que una masa voluminosa es > 10 cm; sin embargo, en sitios específicos (cervical, axilar, inguinal) las masas > 7 cm deben ser consideradas voluminosas La mejor opción de tratamiento inicial en primera línea para linfomas foliculares es CHOP-R. No obstante, será necesario considerar la situación de partículas de cada paciente para considerar R CVP (pacientes cardiópatas) Una muy buena opción de tratamiento de primera línea en linfomas foliculares es R-Bendamustina. Sin embargo, en el país no se encuentra disponible; el costo es elevado y el mejor esquema es R CHOP, que sigue dando excelentes respuestas y, por el momento, se encuentra disponible y aprobado R-Fludarabina, mitoxantrona y dexametasona son otra opción de tratamiento de inducción en pacientes con linfoma folicular (IIB); también son eficaces para inducir una segunda respuesta La combinación de bendamustina, bortezomib y rituximab es buena opción como tratamiento de segunda línea en pacientes con linfoma folicular. En monoterapia de segunda línea, ambos medicamentos (además de lenalidomida y fludarabina) han mostrado respuestas satisfactorias. Se recomienda evaluar efectos adversos a largo plazo. 92,93 16.Los linfomas foliculares Berard 3a y 3b deben recibir tratamiento y no sólo observarse, tal como se hace con la mayoría de Berard 1 y 2. 5 s18

15 17.La mayoría de los linfomas foliculares Berard 1 y 2 deben tratarse con rituximab El tratamiento de linfomas foliculares Ann Arbor I y II debe iniciar con quimioterapia o inmunoquimioterapia. Si el paciente está bien estadificado se podría considerar como una opción, pero sólo en casos seleccionados. 86,87 19.El trasplante de células hematopoyéticas es una opción de tratamiento de segunda línea en ade- lante; se le considera complemento de la quimioterapia de rescate Es mejor el mini trasplante que el trasplante convencional en pacientes en los que se decide optar por esta estrategia. Se recomienda TCPH como una opción de tratamiento. Si no se ha utilizado fludarabina en esquemas de inducción, se recomienda TCPH de intensidad reducida. 5,94 TRATAMIENTO DE LINFOMAS T/NK Anaplásico células grandes primario de piel 1. Localizado o lesiones agrupadas se tratan con resección quirúrgica o radioterapia (RT). 95,96 2. Multifocales en primera línea podrían ser tratadas con metotrexate 5 a 25 mg por semana En lesiones multifocales y que no han respondido a otra terapia; se han reportado casos anecdóticos en segunda línea con el uso de retinoides, interferón alfa, talidomida En enfermedad con diseminación extracutánea se ha considerado el uso de poliquimioterapia tipo CHOP. 99, Los casos de enfermedades extracutáneas o multifocales podrían recibir mantenimiento con talidomida Se recomiendan dosis de RT Gy, 2 Gy por fracción. 102 Papulomatosis linfomatoidea 7. Las opciones de tratamiento en enfermedad localizada, regional o con escasas lesiones son fototerapia, esteroides tópicos u observación En casos de lesiones numerosas o generalizadas, el tratamiento puede consistir en observación, esteroides tópicos, fototerapia (PUVA) o dosis bajas de metotrexate. 104 Micosis fungoide, síndrome de Sezary 9. Se etapifica de acuerdo con el sistema TNMB Las opciones de tratamiento para EC IA B1 son retinoides, interferón (IFN-alfa, IFN-gamma), fotoféresis extracoporal, metotrexate menos de 100 mg semanal) En casos de IB IIA, el tratamiento es cutáneo con esteroides tópicos, PUVA, fototerapia (ultravioleta B de banda estrecha), RT local (12-36 Gy). 107, El tratamiento de primera línea para EC IA, IB, IIA puede consistir en esteroides tópicos, PUVA, UVB, BCNU, RT localizada Pacientes en etapa IIB, con foliculotropismo o transformación a células grandes generalizada, se tratarán con metotrexate menos de 100 mg por semana o retinoides. 110, Pacientes en etapa IIB, con foliculotropismo o transformación a células grandes, se tratarán con PUVA o radiación con electrones, si está localizada Pacientes en etapa IIB en segunda línea, con foliculotropismo o transformación a células grandes, recibirán gemcitabina o Doxorrubicina liposomal pegilada El tratamiento para EC IIB con evidencia de foliculotropismo o transformación a células grandes, con tumores extendidos generalizados pueden recibir radioterapia total a piel con electrones y posteriormente tratamiento sistémico El tratamiento sistémico posterior a TSEBRT en pacientes con EC IIB puede consistir en doxorrubicina liposomal, gemcitabina, como primera línea Pacientes en etapa III N0 pueden recibir tratamiento con radioterapia total a la piel con electrones (TSEBRT, por sus siglas en inglés) o mostaza tópica o fototerapia Pacientes en etapa III BI recibirán retinoides sistémicos, interferón, metotrexate (menos de 100 mg por semana) o inhibidores de deacetilasa de histonas o dineleukina difitox Pacientes en etapa IV sin síndrome de Sezary recibirán gemcitabina o doxorubicina liposomas pegilada como primera línea. 5 s19

16 21. Pacientes en etapa IV sin síndrome de Sezary recibirán etopósido o clorambucil o temozolomide o dosis bajas de pralatrexate o ciclofosfamida o bortezomib como segunda línea. 117, La dosis de RT, particularmente para lesiones solitarias, puede ser de Gy El tratamiento para enfermedad refractaria o progresiva para EC mayor a IA o con terapias previas múltiples puede consistir en el uso de terapia sistémica o radioterapia total a la piel con electrones El tratamiento para EC III B1 con enfermedad refractaria o progresión puede ser con fototerapia + retinoides, fototerapia +IFN, fototerapia + fotoféresis, TSEBRT+ fotoféresis El tratamiento para EC IV con síndrome de Sezary puede consistir en terapia sistémica con retinoides, interferón, fotoféresis extracorpórea, metotrexate (menos de 100 mg semanal) o terapias combinadas fototerapia+ retinoides, fototerapia IFN, TSEBRT+ fotoféresis. 122, El tratamiento para EC IV con enfermedad visceral puede consistir en terapia sistémica doxorrubicina liposomal, gemcitabina como primera línea o quimioterapia multiagente más RT para control local. 124 Linfoma T folicular primario de piel 27.La experiencia sugiere que el tratamiento con gemcitabina puede ser una buena opción Se puede usar bortezomib con trasplante de células progenitoras como segunda línea. 126 Linfoma de células T tipo paniculitis 29. El tratamiento de primera línea es CHOP En caso de recaída se usará un esquema de poliquimioterapia con dosis mayores. 126 Linfoma leucemia de células T del adulto 31.La presentación latente o crónica debe recibir zidovudina + interferón con o sin monoclonales u observación El linfoma se trata con CHOP La terapia de mantenimiento consiste en zidovudina + interferón alfa Los pacientes que sean candidatos a trasplante de progenitores deben ser sometidos a éste. 130, Se debe considerar profilaxis a SNC. 131 Linfoma de células T asociado a enteropatía 36.Para el pronóstico se recomienda valorar los siguientes parámetros: tumor voluminoso 5 cm, paciente no ambulatorio, DHL elevada y PCR elevada, ya que son factores pronósticos adversos para supervivencia). No se recomienda el uso de IPI para pronóstico. 132, En el tratamiento de rescate se sugieren esquemas con dosis altas de quimioterapia (en algunos estudios se recomienda ifosfamida + VP16 + epirrubicina), seguido de trasplante alogénico de células progenitoras. 134, Para el diagnóstico no es necesario tener evidencia de enfermedad celíaca El mejor tratamiento aún no está bien definido, pero en reporte de series de casos los mejores resultados se obtienen con esquema de quimioterapia con un régimen agresivo a base de ifosfamida, vicristina, etoposido, metotrexate (IVE/MTX), seguido de trasplante autólogo. 135,136 Linfoma hepatoesplénico 40.Aún no hay tratamiento estándar, pero el régimen más aceptado es quimioterapia con CHOP, seguido de trasplante autólogo. 5, En reporte de casos se ha utilizado alemtuzumab y cladribina, posterior a régimen de CHOP para aumentar la supervivencia. 138,139 Tipo nasal y extranasal. Linfoma T/NK extraganglionar 42.Se usa el índice pronóstico que incluye DHL, síntomas B, ganglios N1 a N3, Ann Arbor III, IV. 140, Grupos I-II sin factor de riesgo se deben tratar con radioterapia. 5, Grupos I-II con factor de riesgo deben tratarse con radioterapia + quimioterapia con esquemas que incluyen L-asparaginasa, sin antraciclinas. 145, En grupos III-IV, son opciones de tratamiento: a) Radioterapia + quimioterapia con dexametasona, etopósido, platino, ifosfamida + trasplante de progenitores hematopoyéticos. 147 s20

17 b) Quimioterapia (SMILE) con régimen basado en L-asparaginasa En recaída el paciente se tratará con esquemas que incluyan l-asparaginasa como SMILE + trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) En la presentación extranasal, el tratamiento consiste en quimioterapia sistémica como SMILE + TPH Para los pacientes con linfoma de células T/NK que involucra la nariz y senos paranasales (sin factores de riesgo), la radioterapia es la modalidad más importante para el tratamiento Se debe utilizar una dosis de 50 Gy -52 Gy para los pacientes en etapa I-II, de preferencia con modalidades como radioterapia de intensidad modulada (IMRT). 150 Linfoma angioinmunoblástico 50.En pacientes jóvenes, el tratamiento es CHOP o fludarabina + ciclofosfamida Pacientes quimiosensibles en primera remisión completa o primera recaída deben consolidarse con TPH En pacientes con recaída se puede considerar lenalidomida En pacientes jóvenes, el tratamiento más común consiste en regímenes de quimioterapia con antraciclina y trasplante autólogo en primera remisión Para pacientes de edad avanzada, el tratamiento es quimioterapia menos intensiva, ciclosporina como agente único o prednisona. 5 Linfoma de células T periférico no clasificable 55.El pronóstico se evaluará con el índice que incluye edad mayor de 60 años, ECOG 2, DHL mayor al nivel superior normal e infiltración a médula ósea El tratamiento de primera línea se lleva a cabo con CHOP + radioterapia a campo involucrado + trasplante autólogo de células progenitoras. 5, En recaída, el tratamiento consiste en palatrexate + trasplante alogénico de células progenitoras Se debe efectuar profilaxis de SNC en pacientes con DHL elevada, presentación extraganglionar, infiltración a médula ósea, testículo, IPI alto El tratamiento más recomendado es CHOP + etopósido, el cual es más efectivo que CHOP solo Pralatrexate y romidepsin han sido aprobados para enfermedad refractaria/recaída El tratamiento de segunda línea en pacientes candidatos a trasplante puede consistir en ESHAP, GDP (gemcitabina, dexametasona, cisplatino), ICE, MINE. 60 Linfoma anaplásico 62.El IPI es útil para el pronóstico La presencia de Alk es útil en el pronóstico. 156, En pacientes en etapa temprana sin factores de riesgo, el tratamiento consiste en radioterapia a campo involucrado Pacientes con otros subtipos, que no tienen terapia estándar, deben ser sometidos a estudios clínicos; sin embargo, se recomienda QT multiagente 4-6 ciclos + RT a campo involucrado para EC I-II. 5, Para EC III-IV el tratamiento es QT multiagente (6-8 ciclos con o sin RT), CHOEP, hyper CVAD o CHOP, seguido por ICE o IVE. 5, En pacientes con recaída el tratamiento es poliquimioterapia con esquemas que incluyan platino. 158, Pacientes en recaída ALK-quimiosensibles serán sometidos a TPH Se puede administrar brentuximab vedotin en terapia de segunda línea; 160 fármaco que ya fue aprobado por FDA y EMEA para el tratamiento de linfomas T que sean CD En México aún no se encuentra aprobado. REFERENCIAS 1. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical application. Blood 2011; 117(19): Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, Pettengell R, Trneny M, Imrie K, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7: Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7(11): s21

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