Neurofibromatosis tipo 1 y Feocromocitoma bilateral. Dra. E.Lecumberri Dra. C.Sanabria Servicio de Endocrinología Hospital Clínico San Carlos.

Transcripción

1 Neurofibromatosis tipo 1 y Feocromocitoma bilateral Dra. E.Lecumberri Dra. C.Sanabria Servicio de Endocrinología Hospital Clínico San Carlos. Madrid

2 Antecedentes Personales Neurofibromatosis tipo I, I diagnosticada en 1972 (Padre afectado de NF 1. 5 hermanos: 3 afectados de NF 1). Migraña con aura, actualmente sin tratamiento, en seguimiento por neurología. RMN cerebral: engrosamiento del tallo hipofisario. Histerectomía por miomatosis uterina hace 9 años. Apendicectomía. Hernia de hiato. Hipoacusia. No hábitos tóxicos.

3 Antecedentes personales Episodio en 2002 de dolor opresivo centrotorácico coincidiendo con crisis HTA. - Enzimas cardíacas normales. - Ecocardio: : hipertrofia septal,, alteración de la relajación ventricular con función sistólica normal. - Coronariografía: : coronarias normales. En estudio por Unidad de HTA (niveles de catecolaminas elevados, mapeo de HTA y gammagrafía MIBG) con diagnóstico de Feocromocitoma. Suprarrenalectomía derecha laparoscópica por Feocromocitoma en Marzo 03.

4 TAC abdominal TAC abdominal pre-cirugía (Marzo 03) Nódulo suprarrenal dcho.. de 7 por 8 cm y nódulo suprarrenal izdo.. de 1,8 cm

5 TAC abdominal TAC abdominal (Octubre 2004) Nódulo de 2,1 por 1,6 cm en glándula suprarrenal izquierda. Cambios postquirúrgicos en suprerrenal derecha en relación a resección del tumor.

6 Motivo de consulta Realizada PIC a Endocrino (Abril 05) para preparación prequirúrgica de cirugía de lesión suprarrenal izda. - Última analítica (Octubre 04): SS: normal. BQ: glu 115 mg/dl. Col T 280 mg/dl Cortisol basal:10,6 mcg/dl(5 /dl(5-25) Catecolaminas en sangre: Ad L 674 pmol/l /L(< 367); NAd L 3685 pmol/l /L(<1625); DA L <180 pmol/l /L(<150); Ad T <1 nmol/l(<3,8) ; NAd T 10,5 (4,3-11,5); DA T 27 nmol/l (11,1-24,9).

7 Enfermedad actual Acude para estudio prequirúrgico de la masa suprarrenal izquierda. Cifras de PA de entre mmhg de sistólica y mmhg de diastólica. Mareos ocasionales con caída al suelo, sin pérdida de conocimiento. No ha precisado tomar fármacos hipotensores. No ha vuelto a presentar crisis HTA similar a la previa a la última intervención quirúrgica ni clínica típica de feocromocitoma.

8 Exploración física BEG. PA 110/80 mmhg. FC 68 lpm.. Talla 153 cm. Peso 56,700 kg. C y C: tiroides grado 0B. ACP: normal. Piel: Neurofibromas por cabeza, tronco y extremidades. Manchas café con leche en la misma localización. Exploraciones complementarias Analítica (Abril 05):

9 Gammagrafía con metayodobencilguanidina

10 Diagnóstico anatomopatológico Hematoxilina-Eosina / Sinaptofisina + FEOCROMOCITOMA BILATERAL

11 Evolución Pendiente de estudio genético de SDHB, SDHC y SDHD. Paciente con Insuficiencia Suprarrenal secundaria a la suprarrenalectomía bilateral. Buena evolución clínica. Cifras de PA dentro de la normalidad. Iones normales. Disminución progresiva de la dosis de glucocorticoides iv y paso a vía oral, junto con la administración adicional de mineralocorticoides. Actualmente asintomática en tratamiento con Hidraltesona 20 mg (1/2-1/2 1/2-1/2) 1/2) y Astonin 0,1 mg (1/2 cp/24 h). Densitometría ósea: osteopenia en fémur; normalidad ósea en columna dorsolumbar.

12 NEUROFIBROMATOSIS Enfermedad neurocutánea.. Tipo 1(85% casos), conocida como Enf. Von Recklinghausen y tipo 2. Incidencia: 1/3500 y 1/ respectivamente. Herencia AD. La mitad de los casos son familiares y la otra mitad se deben a mutaciones espontáneas. El gen de la neurofibromina 1 está en el cromosoma 17q11.2. La proteína se expresa en múltiples tejidos: cerebro (neuronas y células de Schwann), hígado, bazo, timo y médula adrenal. Las mutaciones en el gen de la neurofibromina 1 resultan en una pérdida funcional de la proteína, produciendo el amplio espectro clínico,, condicionado en parte por la heterogenicidad de las mutaciones.

13 NEUROFIBROMATOSIS Criterios diagnósticos (NIH1997) (Deben estar presentes al menos 2 de los siguientes) - 6 o + manchas café con leche. - 2 o + neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme (células de Schwann,, fibroblastos y mastocitos). - Pecas axilares o inguinales. - 2 o + nódulos de Lisch (hamartomas iridianos). - Glioma óptico. - Displasia de ala del esfenoides, adelgazamiento de la cortical de los huesos largos o pseudoartrosis. - Familiar de primer grado afecto de NF1.

14 CLINICA Y COMPLICACIONES DE LA NF1: RIESGOS A LO LARGO DE LA VIDA DERMATOLÓGICO: manchas de café con leche 100% pecas axilares e inguinales - >60% xantogranuloma infantil - < 1% NEUROLÓGICO: neurofibromas periféricos 100%, neurofibromas plexiformes 30% malignidad de nervio periférico 1-2% glioma de n.óptico (sintomatico)-1% glioma de n.óptico (asintomatico)-15% neurofibromatosis espinal (sint)-1-2% epilepsia 5% OFTÁLMICO: nódulos de Lisch - >90% neurofibromas plexiformes en órbita o párpados 3% PSICOLÓGICO: dificultades de aprendizaje 3% dificultad en áreas de aprendizaje 30% problemas de conducta 30% problema de visión espaciales 50%? ESQUELÉTICO: escoliosis 10% seudoartrosis 2% displasia del ala del esfenoides - >1% sobrecrecimiento local - <1% VASCULAR: estenosis de arteria renal 1-2% estenosis arterial intracraneal - <1% ENDOCRINAS: Feocromocitoma - < 1% Carcinoide - < 1% Pubertad Precoz 1-2% CRECIMIENTO: macrocefalia 30% talla baja 25% HEMATOLÓGICO: leucemia mielocítica juvenil - < 1%

15 ALTERACIONES ENDOCRINAS EN LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 TUMORES: 1. Feocromocitona (<1%): localización extra-adrenal adrenal en el 10% de estos pacientes. 2. Carcinoide (<1%): localización más frecuente peri-ampular ampular, también en pancreas, tiroides y pulmones. 3. Gliomas nervio óptico (1-2%). PUBERTAD PRECOZ CRECIMIENTO: (talla talla baja en el 31.5% de los pacientes). Talla baja en ausencia de déficit de GH. HIPERTIROIDISMO (<1%)

16 NEUROFIBROMATOSIS Tumores y NF1 - Más riesgo para el desarrollo de tumores, tanto benignos como malignos. - Se asocian a: Tumores intracraneales: glioma del nervio óptico el más frecuente-, gliomas cerebrales y astrocitomas. Tumores extracraneales: neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma, tumores carcinoides y FEOCROMOCITOMA.

17 Neurofibromatosis tipo 1 y Feocromocitoma La HTA es un hallazgo frecuente en pacientes con NF(1,5-2,5%). Puede considerarse esencial, pero lesiones vasculares que provoquen HTA renovascular son más frecuentes en pacientes con NF1. En casos de coexistencia de HTA y NF1,se ha detectado un feocromocitoma en el 20-65% de los casos. Tener en cuenta la posible existencia de un feocromocitoma,, presente en el 0,1-5,7% de los pacientes con NF1.. De los cuales: 84,2% unilateral; 9,6% bilateral y 6,1% ectópicos. La edad media de diagnóstico son los 42 años. Manejo de la HTA: monitorización periódica de la HTA y screening de estenosis de a.renal y feocromocitoma.

18 Neurofibromatosis tipo 1 y Feocromocitoma Ante cualquier masa suprarrenal hallada de forma incidental en un paciente con NF1 debe descartarse la presencia de un feocromocitoma. Importante realizar el diagnóstico preciso de feocromocitoma ante la posibilidad de embarazo, ya que se ha asociado a un aumento en la mortalidad fetal como materna. No bien establecido el screening del feocromocitoma en estos pacientes. Importante realizar consejo genético a los padres. MM.Walther et al. et al. Journal of Urology.1999.

19 FEOCROMOCITOMA

20 Introducción Tumor poco frecuente (0,2% de HTA). Tumor secretor de catecolaminas: NAd,, Ad, Dopamina y su precursor, DOPA. 10% pacientes diagnosticados incidentalmente por TC o RMN. 90% adrenales y 10% extraadrenales (paragangliomas). Pico de incidencia en 4ª-5ª décadas. Igualdad por sexo (salvo en infancia) % esporádicos y 14-23% familiares (MEN, VHL, NF1) 90% benignos y 10% malignos.

21 Regla memorística de la clínica del Feocromocitoma Six Hs: Hypertension, Headache, Hyperhydrosis, Hypomotility of gut, Hyperglycemia, Hypermetabolism. Rule of 10: 10% hypermetabolism, 10% hyperglycemia, 10% malignant, 10% extra-adrenal, adrenal, 10% ocurren en niños 10% bilateral Four Cs: Cholelitiasis, Cutaneous lesiones, Cerebellar hemangioblastoma, Cushing s syndrome

22 Clínica Tríada clásica: cefalea, sudoración y palpitaciones. La HTA es el dato clínico más importante (paroxística - espontánea o inducida- o mantenida). HTA HVI HVI Arritmias, Isquemia. Estreñimiento (13%), con cuadros de suboclusión intestinal. Hipercatabolismo,, temblor, pérdida de peso. IHC y DM por acción de catecolaminas. Aumento de HTO y poliglobulia. Síndromes paraneoplásicos.

23 Anatomía Patológica Tumores encapsulados de tamaño variable. Microscópicamente: células poligonales claras, llenas de gránulos (catecolaminas( catecolaminas, sinaptofisina y cromogranina A). 10% malignos. Metástasis en gl.linfáticos, hueso, pulmón, cerebro e hígado. Ni invasión de cápsula y/o vasos sanguíneos ni presencia de mitosis ni grado de atipias son criterios de malignidad; SÓLO LA PRESENCIA DE METÁSTASIS REGIONALES O A DISTANCIA.

24 Feocromocitoma y alteraciones genéticas Puede presentarse en el contexto de Síndromes familiares (MEN 2, VHL, NF1 y Tumores familiares del cuerpo carotídeo). Se diagnostican en edades más jóvenes; más frecuentemente son bilaterales; menos riesgo de malignizar. Mutaciones asociadas al protooncogén RET, VHL, SDHB y SDHD. Indicaciones de estudio genético: - Edad de diagnóstico < 21 años. - Feocromocitoma suprarrenal bilateral. - Paraganglioma. - Hª familiar de feocromocitoma o paraganglioma.

25 Diagnóstico A/ Diagnóstico bioquímico: - Catecolaminas y metabolitos de catecolaminas en orina de 24 horas (metanefrinas, ác.vanilmandélico y catecolaminas libres): Metanefrinas en orina 24h >1,8 mg/24h: Dx. Ácido vanilmandélico > 11 mg/24h : Dx. - Catecolaminas y metanefrinas plasmáticas: Catecolamnas plasmáticas totales > 2000 pg/ml (11,8 ng/l): Dx. Catecolaminas entre pg/ml (5,6-11,8 ng/l): Sugestivo. - Test de supresión con clonidina: Valores no concluyentes y clínica sugestiva. 0,3 mg de clonidina y extracción de catecolaminas antes y 3 horas después. Catecolaminas < 500 pg/ml (3 nmol/l): No Dx. No debe realizarse en pacientes con hipovolemia. Diuréticos, betabloqueantes y ADT interfieren con el test. - Cromogranina A: Elevada en un 80% de pacientes con feocromocitoma. Menos sensible y específica que catecolaminas.

26 Diagnóstico B/ Diagnóstico de localización: - TC o RMN abdominal: S 98% y E 70%, por alta prevalencia de masas adrenales incidentales. es. La RMN diferencia masas no funcionantes del feocromocitoma (señal blanca hiperintensa en T2). - Gammagrafía MIBG (Metayodobencilguanidina( Metayodobencilguanidina): S 85% y E %. Útil para descartar lesiones extraadrenales,, recurrencias tumorales y metástasis. - PET( 18-F-deoxiglucosa deoxiglucosa; ; 11C-hidroxi hidroxi-epinefrina y 6-18F6 18F-fluorodopamina): Feocromocitomas extraadrenales y metástasis. - Cateterización selectiva y muestreo de venas suprarrenales: Indicada en Feocromocitomas bilaterales no localizados con técnicas convencionales.

27 Tratamiento La CIRUGÍA (Suprarrenalectomía( abierta vs laparoscópica) es el único tratamiento curativo. Mortalidad quirúrgica < del 1%. En feocromocitomas bilaterales no existe acuerdo: - Suprarrenalectomía bilateral: Insuficiencia suprarrenal permanente (30% crisis). Seguimiento de por vida, con sustitución gluco y mineralocorticoidea. - Suprarrenalectomía unilateral (de la más afectada), con vigilancia estricta postquirúrgica. Tras la cirugía vigilar volemia,, PA y glucemia en diabéticos. Complicaciones (32% de pacientes): la más frecuente la crisis HTA. Asociadas a tamaño, niveles de catecolaminas en plasma y duración de la anestesia.

28 Preparación prequirúrgica Tto.1ª elección: Fenoxibenzamina (bloqueante alfa-adrenérgico adrenérgico).objetivo: PA < 120/80 con PA s >90.Inicio de días antes de cirugía. Otros fármacos: alfa-bloqueantes (prazosín, doxazosín), antagonistas de los canales de Ca++ (nifedipino( nifedipino). IMPORTANTE!: buena hidratación con sueros salinos antes de la cirugía, para prevenir la hipotensión postqx.

29 Pronóstico y seguimiento Tasa de supervivencia después de la cirugía: %. Normalización de niveles de catecolaminas 1 semana después % de pacientes permanecen con HTA (HTA esencial). Recurrencia: 16% en esporádicos y 20% en familiares. El10% se comportan como malignos incluso tras haber transcurrido décadas. Seguimiento clínico y bioquímico de por vida: 6 semanas después de Qx.. A los 6 meses y al año. Posteriormente cada año. En casos de duda, prueba de imagen. A los pacientes con feocromocitomas bilaterales y sus familiares de 1er grado: estudio genético (RET, VHL, MEN y NF1). Si presentan la mutación, revisión anual con el mismo protocolo clínico que el e paciente afectado.