Quimioterapéuticos y antibióticos antiinfecciosos

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1 Quimioterapéuticos y antibióticos antiinfecciosos 42 Richard A. Jacobs, MD, PhD B. Joseph Guglielmo, PharmD PENICILINAS Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo lactámico β esencial para su actividad biológica. Acción y resistencia antimicrobianas El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores proteínas de unión a penicilina. Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y capacidad para un fármaco determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis del peptidoglucano por bloqueo de la actividad de enzimas de transpeptidación. La acción bactericida final consiste en eliminar a un inhibidor de las enzimas autolíticas en la pared celular, que activa las enzimas y resulta en la lisis de la célula. Los microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactámico β y se inactiva el medicamento. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que no se multiplican o los que carecen de paredes celulares no son sensibles. La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: (1) producción de lactamasas β, por ejemplo, estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes; (2) ausencia de proteínas de unión a penicilina o disminución de su afinidad por receptores de antibióticos lactámicos β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; (3) falta de activación de enzimas autolíticas en la pared celular ( tolerancia, p. ej., estafilococos, estreptococos del grupo B), y (4) formas de pared celular deficiente (L) o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos. 1. Penicilinas naturales Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa, procaínica y penicilina G benzatínica) u oral (penicilina G y penicilina fenoximetil [penicilina V]). Son más activas en patógenos grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en (1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, según sea el sitio de infección (empero, en la actualidad hasta 30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o elevada a la penicilina); (2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); (3) meningococos; (4) estafilococos que no producen lactamasa β; (5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; (6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; (7) clostridios distintos de la especie difficile; (8) actinomicetos, y (9) casi todos los anaerobios grampositivos. Véase el cuadro Farmacocinética y administración La distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se encuentran valores más bajos en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando están inflamadas las meninges y la dosificación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo.

2 Las formas posológicas especiales de la penicilina permiten una absorción tardía para proporcionar valores sanguíneos e hísticos bajos por periodos prolongados, por ejemplo, penicilina G benzatínica y penicilina G procaínica. La penicilina fenoximetil (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su biodisponibilidad superior. Se elimina sobre todo por vía renal y 90% se depura por secreción tubular. Usos clínicos Casi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis diarias de uno a dos millones de unidades por vía intravenosa cada 4 a 6 h. En infecciones que ponen en peligro la vida (meningitis, endocarditis) se requieren dosis diarias más grandes (18 a 24 millones de unidades intravenosas). La penicilina V está indicada en infecciones menores, como faringitis y celulitis estreptocócicas. La sífilis suele tratarse con inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades intramusculares una a tres semanas, según sea la etapa de la enfermedad (véase el cuadro 30-10). Rara vez se utiliza la penicilina procaínica, excepto como un régimen alternativo para la neurosífilis. 2. Penicilinas de amplio espectro El grupo de penicilinas de amplio espectro incluye a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, carboxipenicilina ticarcilina y ureidopenicilina piperacilina. Todos estos fármacos son sensibles a la destrucción por lactamasas β estafilocócicas (y otras). Si bien este grupo de penicilinas es muy activo en ciertos bacilos gramnegativos, tiene casi la misma actividad que las penicilinas naturales en bacterias grampositivas. Actividad antimicrobiana La ampicilina y amoxicilina son activas casi en todas las cepas de Proteus mirabilis, microorganismos Listeria y cepas de Haemophilus influenzae que no producen lactamasa β, si bien son inactivas contra parte de los patógenos gramnegativos. Ambos fármacos son eficaces en neumococos sensibles a la penicilina y Enterococcus faecalis. La ticarcilina extiende la actividad de la ampicilina e incluye muchas cepas de Pseudomonas, pero tiene poca actividad en la mayor parte de las cepas de Klebsiella y enterococos, y es menos activa que la ampicilina en neumococos. La piperacilina es más activa que la ticarcilina en Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. En forma similar a la ampicilina, la piperacilina es activa en E. faecalis y superior a la ticarcilina contra neumococos. Las penicilinas de espectro amplio inhiben a muchos anaerobios. La ampicilina y la amoxicilina no son activas contra cepas de Bacteroides fragilis que producen lactamasa β, en contraste con la piperacilina, que es activa en casi todos los aislados. Farmacocinética y administración La ampicilina puede suministrarse por vía oral o parenteral. Es preferible la amoxicilina a la ampicilina en el tratamiento oral de una infección por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosificación. La ticarcilina y la piperacilina se administran por vía intravenosa y se requieren dosis mayores (200 a 300 mg/kg/día) en el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa. En el cuadro se resumen los ajustes posológicos necesarios en la insuficiencia renal. Usos clínicos La amoxicilina se administra por vía oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crónica, sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por vía intravenosa en neumonías, meningitis, bacteriemia o endocarditis. La amoxicilina también se utiliza para la profilaxis de la endocarditis. Debido a los valores séricos y de secreciones respiratorias más elevados, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos

3 sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las concentraciones de amoxicilina permanecen arriba de la MIC para neumococos de sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo posológico (que puede lograrse con una dosis de 40 mg/kg/día en adultos), son óptimas las tasas de curación bacteriológica. Aunque la ticarcilina y la piperacilina pueden emplearse como monoterapia, es más común administrarlas combinadas con otros medicamentos. 3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa β La adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivación de la penicilina original por lactamasas β bacterianas. Los productos disponibles incluyen amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, más 125 mg de ácido clavulánico; amoxicilina, 1 g más 62.5 mg de ácido clavulánico; ticarcilina, 3 g más 100 mg de ácido clavulánico; ampicilina, 1 g, más sulbactam, 0.5 g, y ampicilina, 3 g, más sulbactam, 1 g; y piperacilina, 3 g, más tazobactam, g, y piperacilina, 4 g, más tazobactam, 0.5 g. La amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, más 125 mg de ácido clavulánico, suele administrarse por vía oral y los otros por la intravenosa. En general, los inhibidores de la lactamasa β inactivan con efectividad a las lactamasas β que producen Staphylococcus aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En contraste, la eficacia de los inhibidores de la lactamasa β es variable e impredecible en las lactamasas β elaboradas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos como Enterobacter. De los medicamentos parenterales disponibles, la piperacilina, 3 g, más tazobactam, g, y piperacilina, 4 g, más tazobactam, 0.5 g, tiene el espectro de actividad más amplio. Al igual que la ampicilina, 1 g, más sulbactam, 0.5 g, y la ampicilina, 3 g, más sulbactam, 1 g (en contraste con ticarcilina, 3 g más 100 mg de ácido clavulánico), la piperacilina, 3 g, más tazobactam, g, y la piperacilina, 4 g, más tazobactam, 0.5 g, son activas contra enterococos sensibles a la ampicilina. Tienen mayor actividad in vitro en P. aeruginosa que la ticarcilina, 3 g, más 100 mg de ácido clavulánico, y son más potentes que esta última o que la ampicilina, 1 g, más sulbactam, 0.5 g, y la ampicilina, 3 g, más sulbactam, 1 g, en especies de Serratia y Klebsiella. Si bien en ocasiones estos medicamentos son activos in vitro, casi nunca deben utilizarse en el tratamiento de microorganismos que producen lactamasa β de espectro extendido (ESBL). Debido a su costo e intolerancia gastrointestinal notoria, la amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, más 125 mg de ácido clavulánico, se limita al tratamiento de casos resistentes de sinusitis y otitis y la profilaxis de infecciones que resultan de mordeduras de animales y seres humanos. Las indicaciones de ticarcilina, 3 g, más 100 mg de ácido clavulánico; ampicilina, 1 g, más sulbactam, 0.5 g, y ampicilina, 3 g, más sulbactam, 1 g; y piperacilina, 3 g, más tazobactam, g, y piperacilina, 4 g, más tazobactam, 0.5 g, incluyen el tratamiento de infecciones polimicrobianas, como peritonitis por una víscera rota, osteomielitis en un paciente diabético, o bien, osteomielitis traumática. Los regímenes posológicos de estos medicamentos son los mismos que los de los fármacos originales. Cuando se utiliza ticarcilina, 3 g, más 100 mg de ácido clavulánico, o piperacilina, 3 g, más tazobactam, g, y piperacilina, 4 g, más tazobactam, 0.5 g, para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas, se administran dosis de 200 a 300 mg/kg/día del componente penicilina. Las infecciones que no se deben a Pseudomonas pueden tratarse con dosis más bajas (100 a 200 mg/kg/día). 4. Penicilinas antiestafilocócicas Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son relativamente resistentes a la destrucción por lactamasas β elaboradas por estafilococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra grampositivos no estafilocócicos; empero, aún son adecuadas en ciertas infecciones estreptocócicas, incluidas las secundarias a estreptococos del grupo A en piel y tejidos blandos. La principal vía de depuración de los medicamentos anteriores no es renal; en consecuencia, no es necesario ajustar las dosis en personas con insuficiencia renal. Toxicidad Todas las penicilinas en dosis excesivas, en particular en la insuficiencia renal, se acompañan casi siempre de convulsiones. De las penicilinas orales, la que se vincula más a menudo con diarrea es la amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, más 125 mg de ácido clavulánico. La nafcilina en dosis elevada se vincula con leucopenia moderada. La oxacilina puede causar una incidencia más alta de toxicidad hepática y cutánea que otros

4 fármacos de esta clase. Las dosis grandes de penicilinas, en especial ticarcilina o piperacilina, inhiben la agregación plaquetaria y producen hipopotasiemia por unión del potasio en el riñón. Paterson DL. Resistance in gram-negative bacteria: Enterobacteriaceae. Am J Infect Control Jun;34(5 Suppl 1):S20 8;discussion S [PMID: ] Peterson LR. Penicillins for treatment of pneumococcal pneumonia: does in vitro resistance really matter? Clin Infect Dis Jan 15;42(2): [PMID: ] Romano A et al. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. N Engl J Med Jun 29;354(26): [PMID: ] CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un anillo lactámico β unido a un anillo dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos confieren propiedades farmacológicas y actividades antimicrobianas variables. El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: (1) unión a proteínas específicas que unen penicilina; (2) inhibición de la síntesis de la pared celular, y (3) activación de enzimas autolíticas en la pared de las células. La resistencia a las cefalosporinas se debe a una penetración deficiente del medicamento en las bacterias, ausencia de proteínas de unión a penicilina o degradación por lactamasas β. Las cefalosporinas se dividen en cuatro grupos o generaciones principales (cuadro 30-5) con base sobre todo en su actividad antibacteriana: las cefalosporinas de primera generación tienen buena actividad en microorganismos aerobios grampositivos y algunos gramnegativos adquiridos en la comunidad (especies de P. mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella); los fármacos de segunda generación muestran un espectro un poco más extendido contra bacterias gramnegativas y algunos son activos en anaerobios gramnegativos; las cefalosporinas de tercera generación son activas en muchas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan con claridad dentro de estos grupos y hay excepciones a la caracterización general de los fármacos en las clases individuales; pese a ello, para los comentarios sobre cefalosporinas se utiliza su clasificación generacional. La cefepima se considera un medicamento de cuarta generación porque es más estable contra la lactamasa β mediada por plásmidos y no tiene capacidad, o muy poca, para inducir lactamasas β. La cefepima se compara de manera favorable con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos; no obstante, su estabilidad contra la lactamasa β mediada por plásmidos proporciona una protección más adecuada para especies de Enterobacter y Citrobacter. Esta protección de la cefepima contra grampositivos se aproxima a la de la cefotaxima o la ceftriaxona. Ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad es activo en enterococos. 1. Cefalosporinas de primera generación Actividad antimicrobiana Estos medicamentos son muy activos en cocos grampositivos, incluidos neumococos sensibles a penicilina, estreptococos viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus. Al igual que todas las cefalosporinas, no son activas contra enterococos ni estafilococos resistentes a la meticilina. Su actividad en H. influenzae es mala y los estreptococos resistentes a la penicilina (con resistencia intermedia y alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis, excepto algunas cepas adquiridas en el hospital. Por lo regular son sensibles cocos grampositivos anaerobios, no así B. fragilis. Farmacocinética y administración A. ORAL Cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben en forma variable. En virtud de la vida media más prolongada de este último, puede administrarse dos veces al día en lugar de cuatro. B. INTRAVENOSA Es preferible la cefazolina porque su vida media más prolongada permite dosis menos frecuentes. Es necesario ajustar la dosificación en la insuficiencia renal.

5 C. INTRAMUSCULAR La cefazolina puede administrarse por vía intramuscular; empero, se prefiere la vía intravenosa por el programa posológico de cada 8 h. Usos clínicos En ocasiones se usan medicamentos orales para el tratamiento de infecciones de vías urinarias y pueden suministrarse en infecciones estafilocócicas menores (p. ej., celulitis, absceso de tejido blando). Las cefalosporinas intravenosas de primera generación son los medicamentos de elección para la profilaxis quirúrgica, en particular en procedimientos limpios. La cefalosporina de segunda generación cefoxitina tiene actividad antibiótica ampliada y es mejor que los agentes de primera generación como profiláctico en cirugía colorrectal o la histerectomía. Las cefalosporinas de primera generación no penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo y no pueden utilizarse para el tratamiento de la meningitis. 2. Cefalosporinas de segunda generación Las cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con diferencias individuales notables en su actividad, farmacocinética y toxicidad. En general, son activas contra los microorganismos gramnegativos que inhiben los fármacos de primera generación, pero tienen un espectro más amplio en gramnegativos. Por lo regular son sensibles Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación) y asimismo cepas de M. catarrhalis y Neisseria. La cefuroxima es activa en H. influenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa β, pero tiene poca actividad en Serratia y B. fragilis. En contraste, la cefoxitina es activa en muchas cepas de B. fragilis y algunas de Serratia. Estos fármacos suelen ser menos activos en microorganismos grampositivos que las cefalosporinas de primera generación (una excepción es la cefuroxima). Los fármacos de segunda generación no tienen actividad contra P. aeruginosa. Farmacocinética y administración A. ORAL Sólo el cefaclor, la cefuroxima axetil y el cefprozilo pueden suministrarse por vía oral. La cefuroxima axetil se desesterifica en cefuroxima después de absorberse. Su vida media más prolongada permite dosificarla dos veces al día y la absorción aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibióticos orales). B. INTRAVENOSA E INTRAMUSCULAR Debido a las diferencias en la vida media farmacológica y a la unión a proteínas, en este grupo de medicamentos varían en forma considerable los valores séricos máximos que se obtienen y los intervalos posológicos (cuadro 30-6). Los fármacos con vidas medias más cortas (cefoxitina) requieren dosis más altas y administración más frecuente que los medicamentos con vidas medias más prolongadas (p. ej., cefuroxima). Es necesario ajustar las dosis en personas con deterioro renal. Usos clínicos Debido a su actividad en H. influenzae y M. catarrhalis, productores de lactamasa β, en ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima axetil para el tratamiento de la sinusitis y otitis media en pacientes que no responden a medicamentos más establecidos. En virtud de la actividad de la cefoxitina en B. fragilis, puede suministrarse para el tratamiento de infecciones anaerobias mixtas, por ejemplo peritonitis y diverticulitis. Sin embargo, ya que muchos microorganismos B. fragilis y gramnegativos entéricos son resistentes a estos agentes, en infecciones intraabdominales que ponen en peligro la vida es preferible usar fármacos alternativos. En virtud de su actividad en B. fragilis, la cefoxitina (cuando se dispone de ella) es útil para la profilaxis en caso de intervenciones colorrectales, histerectomía vaginal o abdominal y apendicectomía.

6 3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones Actividad antimicrobiana Casi todos estos medicamentos son activos en estafilococos (cepas no resistentes a meticilina), pero menos que las cefalosporinas de primera generación. Sin embargo, la ceftazidima tiene una actividad notablemente débil en S. aureus y neumococos. Si bien las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones no son activas en enterococos, inhiben a casi todos los estreptococos. La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan la protección antineumocócica más segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su protección más amplia contra gramnegativos. Además de los microorganismos que anulan las otras cefalosporinas, siempre son activas en Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen lactamasas β. La ceftazidima es única entre todos los fármacos de tercera generación porque actúa en P. aeruginosa, Acinetobacter, Citrobacter y Enterobacter. Las cepas de Pseudomonas distintas de la forma aeruginosa tienen una sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generación y Listeria siempre es resistente. La actividad en B. fragilis es variable. En contraste con los fármacos de tercera generación, la cefepima la única cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad es activa en Enterobacter y Citrobacter, tiene una actividad comparable a la ceftazidima en P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona en grampositivos. La cefpodoxima proxetil, el cefdinir, el cefditorén pivoxil, la cefixima y el ceftibutén, los únicos fármacos orales en este grupo, son más activos que la cefuroxima axetil en microorganismos gramnegativos, como Pseudomonas, Enterobacter, Morganella y S. marcescens, pero no tanto como las cefalosporinas de tercera generación parenterales. En la actualidad, la cefixima sólo está disponible en suspensión. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas en Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A). La cefpodoxima proxetil, el cefditorén pivoxil y el cefdinir son activos en S. aureus sensibles a meticilina, en tanto que el ceftibutén tiene escasa actividad (ninguno es activo en cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditorén pivoxil y la cefpodoxima proxetil son activos en cepas de Streptococcus pneumoniae (los neumococos) sensibles a penicilina, pero el ceftibutén posee una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al igual que otros miembros de esta clase, dichos medicamentos no son eficaces en enterococos y Listeria monocytogenes. Farmacocinética y administración Los medicamentos intravenosos se distribuyen en el líquido extracelular y alcanzan concentraciones en líquido cefalorraquídeo mayores de las necesarias para inhibir a los patógenos sensibles. La vida media de estos fármacos es variable, lo que explica las diferencias en los intervalos de dosificación (cuadro 30-6). La ceftriaxona se elimina en especial por excreción biliar y no es necesario ajustar las dosis en individuos con insuficiencia renal. Los otros medicamentos se eliminan más bien por vía renal y en consecuencia, es necesario ajustar las dosis en caso de insuficiencia renal. Usos clínicos Debido a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar cefalosporinas de tercera generación intravenosas para el tratamiento de meningitis por neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos sensibles. En la meningitis en pacientes de edad mayor es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patógeno causal. Se ha utilizado ceftazidima para el tratamiento de la meningitis por Pseudomonas. La dosis en meningitis debe ser la de los límites superiores de la posología recomendada, ya que las concentraciones de estos medicamentos en líquido cefalorraquídeo sólo son 10 a 20% de los valores séricos. En sujetos neutropénicos febriles suele administrarse en forma empírica ceftazidima o cefepima. Está indicada la ceftriaxona en gonorrea, chancroide y las formas más graves de la enfermedad de Lyme (véase cap. 34). En virtud de su vida media prolongada y dosis una vez al día, la ceftriaxona es una opción atractiva para el tratamiento parenteral de pacientes externos con infecciones por microorganismos sensibles. La cefepima es útil para aislados, como Enterobacter y Citrobacter, resistentes a cefalosporinas de tercera generación.

7 Cefdinir, cefditorén pivoxil y cefpodoxima proxetil son los mejores medicamentos orales de tercera generación para neumococos y S. aureus. Es probable que la cefixima o la cefpodoxima proxetil en dosis única sean tan eficaces como la ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea genital, rectal y faríngea. 4. Efectos adversos de las cefalosporinas Alergia Las cefalosporinas son sensibilizantes y ocurren diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas anafilaxis, fiebre, exantemas cutáneos, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada a IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Las personas con un antecedente de anafilaxis a las penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a un medicamento determinado pueden extenderse o no a toda la clase de cefalosporinas. Toxicidad La ceftriaxona se ha acompañado de un síndrome de lodo o barro biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por precipitación del medicamento cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración prolongada de 2 g/día o más es un factor de riesgo de esta complicación. Casey JR et al. Meta-analysis of cephalosporins versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in adults. Clin Infect Dis Jun 1;38(11): [PMID: ] Romano A et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med Jul 6;141(1): [PMID: ] OTROS FÁRMACOS LACTÁMICOS β Monobactámicos Son medicamentos con un anillo lactámico β monocíclico resistentes a muchas lactamasas β y activos en microorganismos gramnegativos (incluida Pseudomonas), pero sin actividad en microorganismos grampositivos o anaerobios. El aztreonam se asemeja a la ceftazidima en su actividad contra gramnegativos. Los usos clínicos de este fármaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación con un espectro de actividad más amplio y mínima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, es restringida la reactividad cruzada y, en consecuencia, puede utilizarse en la mayoría de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE. Carbapenemas Esta clase de medicamentos se relaciona desde el punto de vista estructural con los antibióticos lactámicos β. El imipenem, el primer medicamento de este tipo, tiene un amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los bacilos gramnegativos (incluida P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepción de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium y S. aureus y Staphylococcus epidermidis resistentes a meticilina. La vida media del imipenem es de 1 h. Es necesario ajustar las dosis en la insuficiencia renal. El meropenem es similar al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y farmacología. Tiene menos probabilidades de causar convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo de este trastorno es bajo con este último si se ajusta la dosis de manera apropiada en caso de insuficiencia renal. El meropenem se acompaña de menos náusea y vómito que el imipenem, una característica importante cuando es necesario utilizar dosis elevadas, como en el tratamiento de una infección por Pseudomonas en personas con fibrosis quística. La dosis habitual es de 1 a 2 g por vía intravenosa cada 8 h. Es necesario ajustar las dosis en la insuficiencia renal. El ertapenem es similar al imipenem y el meropenem en su actividad contra microorganismos grampositivos aerobios y anaerobios, pero menos activo en Pseudomonas y Acinetobacter. Debido a su vida media prolongada (4 h) puede administrarse una vez al día. La dosis común es de 1 g por vía intravenosa cada 24 h y es necesario ajustarla en caso de insuficiencia renal. Los carbapenémicos no deben suministrarse con regularidad como tratamiento de primera línea, a menos que el patógeno sea resistente a múltiples fármacos y se sepa que es sensible a estos medicamentos.

8 En pacientes hospitalizados por tiempo prolongado, con una posible infección por un microorganismo resistente a múltiples fármacos, es razonable el uso empírico de las carbapenemas. (No debe utilizarse ertapenem si los patógenos intrahospitalarios comunes son Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenémicos con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropénicos febriles, el uso de imipenem o meropenem aislados es tan eficaz como el tratamiento combinado y, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e infecciones pélvicas, los carbapenémicos son tan eficaces como la terapéutica combinada. Los efectos adversos más comunes del imipenem y el meropenem son náusea, vómito, diarrea, reacciones en el sitio de administración y exantemas cutáneos. Es más común observar convulsiones con el imipenem. Los individuos alérgicos a las penicilinas también pueden serlo al imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales sugerían una reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas por IgE confirmadas ante la penicilina, los datos más recientes sugieren que la reactividad cruzada es mucho menor. Edwards SJ et al. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infection. Curr Med Res Opin May;21(5): [PMID: ] Lipsky BA et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomized, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet Nov 12;366(9498): [PMID: ] GRUPO DE LA ERITROMICINA (MACRÓLIDOS) Los macrólidos son un grupo de compuestos relacionados muy de cerca y distinguibles por un anillo lactona macrocíclico al que se unen varios azúcares. Actividad antimicrobiana Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Por lo general son bacteriostáticas y en ocasiones bactericidas en microorganismos grampositivos, incluidos casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad es mayor la tasa de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrólidos e informes recientes indican un incremento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. Los neumococos resistentes a la eritromicina también lo son a las azalidas (azitromicina, claritromicina). Son sensibles los microorganismos Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter. Farmacocinética y administración Los preparados para uso oral incluyen eritromicina base y las sales estearato, estolato y etilsuccinato. La excreción principal de la eritromicina no es renal; no se requiere ajustar la dosis en la insuficiencia renal. Se dispone de eritromicina y azitromicina para uso intravenoso, en particular para la terapéutica de la legionelosis. Usos clínicos Los macrólidos son eficaces en el tratamiento de infecciones por los patógenos Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes útiles en la terapéutica de afecciones estreptocócicas y neumocócicas en pacientes alérgicos a la penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la profilaxis para operaciones de colon. Cuando se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son eficaces en ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro sugieren que los macrólidos tienen un efecto directo en la función de los neutrófilos y la producción de citocinas relacionadas con la inflamación. Por esta razón también se han valorado estos medicamentos por sus efectos antiinflamatorios en enfermedades infecciosas. El beneficio antiinflamatorio mejor comprobado de los macrólidos es la prevención de exacerbaciones de la fibrosis quística. Estudios iniciales sugirieron que los macrólidos redujeron la incidencia de acontecimientos cardiacos en individuos con coronariopatía. Se identificó una posible relación entre infección por Chlamydia y coronariopatía y se pensó, en forma hipotética, que los

9 macrólidos eran adecuados por su actividad contra las clamidias. Sin embargo, estudios más recientes no demostraron este beneficio. Efectos adversos Después de la administración oral o intravenosa pueden aparecer náusea, vómito y diarrea. Las eritromicinas en particular el estolato suelen causar hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, deterioro de la función hepática), tal vez como una reacción de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva cuenta el medicamento. Con dosis grandes de eritromicina (4 g/día o más) se observa un deterioro auditivo reversible, en particular en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática. Sin embargo, se ha publicado ototoxicidad con dosis altas de todos los fármacos. La eritromicina intravenosa prolonga en ocasiones el intervalo QT y origina taquicardias helicoidales, con mayor frecuencia en mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales y la digoxina, teofilina y ciclosporina por inhibición del citocromo P450. Algunas publicaciones indican un riesgo mayor de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4. AZALIDAS La estructura de las azalidas (azitromicina, claritromicina y otras) se relaciona muy de cerca con la de los macrólidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos y un poco mayor in vitro que la de esta última en H. influenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). También son activas en Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además, estos medicamentos tienen actividad in vitro contra varios patógenos poco comunes, entre ellos micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi. Las azalidas son más estables en ácido que la eritromicina, se concentran dentro de las células y en los tejidos y tienen una vida media terminal prolongada, con concentraciones hísticas elevadas que persisten varios días con la azitromicina. Se ha propuesto que los valores hísticos altos de claritromicina y azitromicina superan la gran incidencia de resistencia in vitro advertida en los neumococos (30%), pero observaciones clínicas indican que la resistencia publicada puede traducirse en fracasos clínicos. La azitromicina y la claritromicina están aprobadas para el tratamiento de las faringitis estreptocócicas, infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. Debido a su vida media prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes externos con azitromicina se administra una dosis al día por un total de cinco días (500 mg el primer día y a continuación 250 mg los días 2 a 5). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por vía oral dos veces al día, aunque está aprobada una formulación de liberación extendida que se prescribe en dosis única diaria de mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Las azalidas son más costosas que la eritromicina. Sin embargo, su dosificación menos frecuente y mejor tolerancia las tornan preferibles en ciertos pacientes. Asimismo, la azitromicina se aprobó para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias con dosis única (1 g). Si bien es más cara que la terapéutica con doxiciclina durante siete días (cuadro 42-1), la necesidad de tratamiento supervisado adecuado determina que en muchos sujetos sea preferible la terapéutica con azitromicina. Esta última también puede utilizarse para el tratamiento con dosis única (1 g) del chancroide y esta dosis es tan eficaz en la uretritis no gonocócica en varones y la sífilis en incubación como la administración de doxiciclina durante siete días. Si bien en la terapéutica de la gonorrea se emplea una dosis de 2 g de azitromicina, su eficacia es menor que la conseguida con la ceftriaxona. Más aún, con esta dosis es mayor la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales superiores. La dosis única de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es eficaz en el tratamiento del tracoma y para disminuir la carga de enfermedad en áreas endémicas. Una dosis de 1 g de azitromicina también es un tratamiento eficaz contra el cólera grave. El espectro de actividad de los macrólidos en particular su amplitud atípica proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumonía adquirida en la comunidad; empero, las cepas resistentes a la penicilina también suelen serlo a estos medicamentos. Las dosis semanales de mg de azitromicina son eficaces para prevenir infecciones por el complejo Mycobacterium avium en pacientes positivos a VIH y en personas no infectadas con este virus son casi siempre útiles dosis de 500 mg al día en infecciones pulmonares

10 por el complejo M. avium. Este antibiótico puede considerarse para el tratamiento de la disentería por microorganismos Shigella y Campylobacter resistentes a múltiples fármacos. La azitromicina (500 mg semanales) para profilaxis es tan eficaz como la penicilina benzatínica en la prevención de infecciones de vías respiratorias superiores en reclutas militares y adecuada en dosis de 250 mg al día para la profilaxis del paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a múltiples fármacos). Se ha utilizado claritromicina para la terapéutica de infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros fármacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al día) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al día por seis meses), combinada con otros fármacos, es eficaz en la terapéutica de infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibiótico también suele suministrarse en regímenes combinados para el tratamiento de infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curación mayores de 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. Los efectos adversos de estos medicamentos son similares a los de la eritromicina, pero con las azalidas son menos frecuentes las molestias gastrointestinales superiores, que son el principal efecto secundario. Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de interacciones farmacológicas o en todo caso sólo son mínimas. Cuadro Costos aproximados de los antimicrobianos Fármaco Dosis diaria 1 Costo por unidad (en dólares EUA) 2 PREPARACIONES INTRAVENOSAS Aciclovir 15 mg/kg (herpes mucocutáneo) $19.20/1 g $19.20 Costo diario del tratamiento (en dólares EUA) 3 Aciclovir 30 mg/kg (herpes del SNC) $19.20/1 g $38.40 Amikacina 15 mg/kg $7.80/0.5 g $15.60 Ampicilina 100 mg/kg $16.75/2 g $67.00 Ampicilina 3 g c/8 h $15.50/3 g (IV) $46.50 más sulbactam Aztreonam 50 mg/kg $30.00/1 g $ Caspofungina 50 mg $ $ Cefazolina 50 mg/kg $4.30/1 g (IV) $12.90 Cefepima 500 mg/kg $20.40/1 g $61.20 Cefoxitina 80 mg/kg $11.25/1 g $33.75 Ceftazidima 50 mg/kg $11.20/1 g $33.60 Ceftizoxima 50 mg/kg $11.40/1 g $34.20 Ceftriaxona 30 mg/kg $20.70/1 g $20.70 Cefuroxima 60 mg/kg $13.50/1.5 g $40.50 Ciprofloxacina 0.8 mg $28.80/0.4 g $57.60 Clindamicina mg $4.10/0.6 g $16.40 Daptomicina 4 mg/kg $182.40/500 mg $ Fluconazol g $116.50/0.2 g $ $170.30/0.4 g Foscarnet 180 mg/kg (inducción) mg/kg (mantenimiento) $70.10 (24 mg/ml 250 ml = mg) $ $ Ganciclovir 10 mg/kg $47.05/0.5 g $94.10 Gentamicina 5 mg/kg $0.80/80 mg $2.40 Imipenem 50 mg/kg $35.90/0.5 g $143.60

11 Costo diario Fármaco Dosis diaria 1 (en dólares EUA) 2 (en dólares EUA) 3 Costo por unidad del tratamiento Meropenem 500 mg/kg $32.75/0.5 g $ Metronidazol mg $3.00/0.5 g $9.00 Micafungina 150 mg $112.20/50 mg $ Nafcilina 100 mg/kg $16.75/2 g $67.00 Penicilina 12 millones de unidades 8.40/1 millón $ de unidades Piperacilina 250 mg/kg $12.50/3 g $60.00 Piperacilina más 3.75 g c/6 a 8 h $18.90/3.375 g $75.60 tazobactam Ticarcilina 250 mg/kg $12.40/3 g $49.60 Ticarcilina-ácido 3.1 g c/6 h $15.50/3.1 g $62.00 clavulánico potásico Tigeciclina 50 mg c/12 h $57.00/50 mg $ Tobramicina 5 mg/kg $2.40/80 mg $12.00 Trimetoprimsulfametoxazol 15 mg/kg TMP (0.48 g TMP en 30 ml) $39.00 Vancomicina mg/kg $6.70/1 g $13.40 Voriconazol 200 mg c/12 h $115.80/200 mg $ PREPARACIONES ORALES Aciclovir mg (tratamiento $1.10/0.2 g $5.50 del herpes) Aciclovir 800 mg tres veces al día $4.20/0.8 g $12.60 (supresión de herpes en paciente inmunocomprometido) Amoxicilina mg/kg $0.40/0.5 g $1.20 Ampicilina mg/kg $0.40/0.5 g $1.60 Amoxicilina, 0.5 g, más ácido clavulánico, g 30 mg/kg $3.80/0.5 g $7.60 Azitromicina Azitromicina 500 mg como dosis de impregnación, luego 250 mg/día por cuatro días 1 g como dosis única para infección por T. trachomatis $7.80/0.25 g $15.60 para impregnación, luego 7.80 $27.30/paquete de 1 g Cefaclor mg/kg $3.90/0.5 g $11.70 Cefditorén 400 mg dos veces al día $2.70/200 mg $10.80 Cefpodoxima, 400 mg $6.60/0.2 g $13.20 proxetilo de Cefprozilo (0.5 g) 15 mg/kg $8.90/0.5 g $17.80 Cefuroxima 0.5 g dos veces al día $8.00/0.5 g $16.00 (0.5 g) Cefalexina 30 mg/kg $1.40/0.5 g $5.60 (0.5 g) Ciprofloxacina (0.5 g) dos veces al día $5.40/0.5 g $10.80 $27.30/paquete de 1 g

12 Costo diario Fármaco Dosis diaria 1 (en dólares EUA) 2 (en dólares EUA) 3 Costo por unidad del tratamiento Ciprofloxacina $5.80/0.75 g $11.60 (0.75 g) Claritromicina mg dos veces al día $5.00/0.5 g $10.00 (0.25 o 0.5 g) Clindamicina 15 mg/kg $1.20/150 mg $9.60 (0.3 g) Doxiciclina 3 mg/kg $1.35/0.1 g $2.70 (0.1 g) Eritromicina 30 mg/kg $0.30/0.5 g $0.90 (0.5 g) Famciclovir (0.5 g) 500 mg tres veces al día $10.80/0.5 g $32.40 Fluconazol (0.1 g) g al día $8.80/0.1 g $8.80 Fluconazol (0.2 g) $14.40/0.2 g $14.40 Flucitosina (0.5 g) 150 mg/kg $10.50/0.5 g $ Gemifloxacina 320 mg $19.70/320 mg $19.70 (0.32 g) Itraconazol (0.1 g) mg $10.90/0.1 g $ Ketoconazol g $3.20/0.2 g $ (0.2 g) Levofloxacina 0.5 g al día $12.25/0.5 g $12.25 (0.5 g) Loracarbef 800 mg $6.40/0.4 g $12.80 (0.4 mg) Metronidazol 20 mg/kg $0.70/0.5 g $2.10 (0.5 g) Moxifloxacina 400 mg $11.80/0.4 g $11.80 (0.4 g) Ofloxacina (0.4 g) 400 mg dos veces al día $6.00/0.4 g $12.00 Penicilina VK 30 mg/kg $0.40/0.5 g $1.60 (0.5 g) Telitromicina 800 mg $5.80/400 mg $11.60 Tetraciclina (0.5 g) 30 mg/kg $0.10/0.5 g $0.40 Trimetoprimsulfametoxazol 5 mg/kg TMP $1.20/160 mg TMP y 800 mg SMZ $2.40 Valaciclovir (0.5 g) g tres veces al día $5.90/0.5 g $ Valganciclovir 0.9 g dos veces al día $33.30/450 mg $ mg Vancomicina 125 mg tres veces al día $16.20/125 mg $48.60 Voriconazol 200 mg dos veces al día $37.10/200 mg $ Dosis basada en un individuo de 70 kg con función renal normal. 2 Precio promedio aproximado al mayoreo para farmacéuticos (para genérico AB cuando está disponible) por la cantidad mencionada. Fuente: Red Book Update, Vol. 26, No. 3, March Es posible que el precio promedio al mayoreo no represente con exactitud el costo para la farmacia por las amplias variaciones contractuales entre las instituciones. 3 El costo diario para los antibióticos intravenosos incluye sólo el costo de adquisición y no los costos de preparación y administración.

13 Grayston JT et al. ACES Investigators. Azithromycin for the secondary prevention of coronary events. N Engl J Med Apr 21;352(16): [PMID: ] Nuermberger E et al. The clinical significance of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae: it s all relative. Clin Infect Dis Jan 1;38(1): [PMID: ] Vanderkooi OG et al. Toronto Invasive Bacterial Disease Network. Predicting macrolide resistance in invasive pneumococcal infections. Clin Infect Dis May 1;40(9): [PMID: ] CETÓLIDOS La telitromicina, el único cetólido disponible, tiene estructura similar a la de los macrólidos, pero su espectro de actividad es más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la penicilina y los macrólidos, y es igual a la azitromicina en relación con su acción contra patógenos atípicos y H. influenzae. La dosis es de 800 mg al día por vía oral y no es necesario el ajuste en caso de insuficiencia renal o hepática. Cuando se aprobó la telitromicina, la toxicidad gastrointestinal superior y los trastornos visuales (más frecuentes en mujeres que en varones) eran los efectos adversos más comunes. Sin embargo, en fechas recientes la telitromicina se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que derivó en trasplante de hígado y muerte. La telitromicina también exacerba la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450 por la telitromicina se aproxima a la que induce la eritromicina y deben esperarse incrementos de los niveles séricos de warfarina y otros fármacos cuando se administra telitromicina de manera simultánea. La hepatotoxicidad grave que causa este fármaco hace que sus indicaciones sean muy limitadas. Clay KD et al. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med Mar 21;144(6): [PMID: ] GRUPO DE LAS TETRACICLINAS Las tetraciclinas son un grupo grande de medicamentos con estructuras químicas, actividad antimicrobiana y propiedades farmacológicas básicas comunes. Actividad antimicrobiana Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas en muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de micoplasmas, rickettsias, clamidias, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los macrólidos; casi todos inhiben a H. influenzae. Las tetraciclinas también tienen una actividad moderada en algunos enterococos resistentes a la vancomicina. La doxiciclina y la minociclina también pueden emplearse para el tratamiento de infecciones estafilocócicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a la meticilina. In vitro hay diferencias notables entre las tetraciclinas respecto de los estafilococos. Las tetraciclinas no son útiles en la terapéutica de infecciones aerobias por gramnegativos. Farmacocinética y administración La biodisponibilidad oral varía de acuerdo con el medicamento. La absorción se atenúa por productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo Ca 2+ o Fe 2+. La quelación es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina en comparación con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario proporcionar las dosis de tetraciclinas cuando menos 2 h antes o después de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o más). La liposolubilidad de estas dos últimas explica su penetración en líquido cefalorraquídeo, próstata, lágrimas y saliva. Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hígado y se excretan por la bilis. No es necesario ajustar las dosis de doxiciclina en la insuficiencia renal; en contraste, deben evitarse otras tetraciclinas o administrarse en dosis reducidas. Para personas incapaces de consumir medicamentos orales existen algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) para aplicación parenteral en dosis similares a las orales.

14 Usos clínicos Las tetraciclinas son los medicamentos de elección en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisión sexual en las que pueden tener algún papel las clamidias endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad inflamatoria pélvica suele tratarse con doxiciclina y cefoxitina o cefotetán. También responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) e infecciones de transmisión sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acné, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme y fiebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, infecciones por M. marinum y especies de Pasteurella (de manera característica después de mordeduras de animales) y como profilaxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a múltiples fármacos). Se han empleado asimismo en combinación con otros fármacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y úlceras recurrentes por H. pylori. Debido a la actividad casi siempre adecuada de la doxiciclina en los neumococos, H. influenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma, debe considerarse como un posible tratamiento empírico de neumonías leves a moderadas en pacientes externos. La minociclina tiene la misma eficacia que la doxiciclina en la terapéutica de la uretritis y cervicitis no gonocócicas. Efectos adversos A. ALERGIA Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas cutáneos. B. EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES Son comunes la diarrea, la náusea y la anorexia. Debe evitarse la administración de tetraciclina, en particular doxiciclina, al acostarse, debido al riesgo de erosión esofágica. C. HUESOS Y DIENTES Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fluorescencia, cambios de la coloración, displasia del esmalte, deformación o inhibición del crecimiento. Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas o niños menores de 8 años de edad. D. DAÑO HEPÁTICO Las tetraciclinas pueden deteriorar la función hepática o incluso causar necrosis del hígado, sobre todo durante el embarazo o en casos de hepatopatía preexistente. E. EFECTOS RENALES La demeclociclina puede ocasionar diabetes insípida nefrógena y se ha utilizado para el tratamiento de la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden aumentar el nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) debido a su actividad antianabólica. F. OTROS Las tetraciclinas en especial la demeclociclina inducen fotosensibilización, en particular en personas de tez clara. La minociclina induce reacciones vestibulares (mareo, vértigo, náusea, vómito) en 35 a 70% de los pacientes después de dosis diarias de 200 mg y se ha considerado asimismo como una causa de neumonitis por hipersensibilidad. GLICILCICLINAS La tigeciclina, un derivado de la tetraciclina, es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de infecciones nosocomiales. Es activa en casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los estafilococos resistentes a la meticilina y los enterococos resistentes a la vancomicina. Es activa contra