11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Hodgen, Garry D. 74 Agente: Morgades Manonelles, Juan Antonio

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/6 A61P 1/18 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de un antagonista del receptor de la progesterona para impedir o inhibir la fertilización. Prioridad: US Titular/es: Eastern Virginia Medical School 38 Mowbray Arch Norfolk, Virginia 27, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Hodgen, Garry D. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Morgades Manonelles, Juan Antonio ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Uso de un antagonista del receptor de la progesterona para impedir o inhibir la fertilización. Procedimiento para impedir o inhibir la fertilización. Antecedentes de la invención El ciclo ovárico/menstrual es un evento complejo que se caracteriza por dos fases distintas, que son: la fase folicular rica en estrógeno y, tras la ovulación, la fase lútea rica en progesterona. Cada una tiene una duración de aproximadamente 14 días, lo que resulta en un intervalo intermenstrual de aproximadamente 28 días. El tejido endometrial responde a los cambios en el entorno hormonal. El comienzo de la menstruación es el inicio de un nuevo ciclo menstrual y se cuenta como día 1. Durante un período de aproximadamente a 7 días, las capas superficiales del endometrio, que crecieron y se desarrollaron durante el ciclo ovárico/menstrual precedente se deshacen debido a que la muerte del cuerpo lúteo en el ciclo menstrual no fértil está asociada a una pérdida de secreción de progesterona. La maduración folicular ovárica se produce produciendo progresivamente una elevación de los niveles circulantes de estrógeno que, a su vez, da lugar a una nueva proliferación endometrial (es decir, mitogénesis inducida por el estrógeno), predominantemente durante la segunda semana de maduración folicular. El folículo ovárico dominante experimenta la ovulación a la mitad del ciclo, generalmente entre los días 12 a 16 del ciclo menstrual. El folículo se convierte de una fuente de estrógenos predominantemente a una fuente de progesterona predominantemente (el cuerpo lúteo). La ovulación se produce cuando el oocito es potencialmente capaz de lograr la fecundación, tras el desarrollo e implantación como embrión. El nivel creciente de progesterona en la sangre convierte el endometrio proliferativo a una fase de secreción en la que la proliferación de tejido ha cesado rápidamente, lo que da lugar a la formación de glándulas endometriales u órganos. Cuando el oocito ovulado es fecundado de manera viable y continúa su progresiva división embrionaria, el endometrio secretor y el conceptus pueden actuar para provocar la implantación (nidación), empezando 6 a 8 días aproximadamente tras la fecundación. Si debe establecerse un embarazo en curso por implantación, el embrión se adherirá y excavará en el endometrio secretor y empezará a producir gonadotropina coriónica humana (hcg). La hcg estimula, a su vez, la función del cuerpo lúteo extendida, es decir la producción de progesterona sigue siendo elevada, y la menstruación no se produce en el ciclo menstrual fértil. Se establece entonces el embarazo. El embarazo puede no ocurrir por diversas razones incluyendo, entre otras, la ausencia de esperma competente, falta de fecundación a pesar de la exposición del oocito al esperma, falta de un embrión competente para lograr la implantación, falta de un endometrio competente para soportar la implantación, y eventos posteriores ineficaces de placentación y desarrollo fetal. En el ciclo menstrual no fértil, el reducido nivel de progesterona en la sangre produce que el tejido endometrial se desprenda. Esto inicia un siguiente ciclo menstrual. Debido a que la proliferación endometrial sirve para preparar el útero para un embarazo inminente, la manipulación de hormonas y del entorno uterino puede proporcionar anticoncepción. Por ejemplo, se sabe que los estrógenos disminuyen la secreción de la hormona que estimula el folículo por retroinhibición. Bajo ciertas circunstancias, los estrógenos pueden inhibir también la secreción de hormonas luteinizantes, de nuevo por realimentación negativa. Bajo circunstancias normales, el pico de estrógeno circulante encontrado justo antes de la ovulación induce un rápido aumento de hormonas gonadotrópicas que se produce justo antes y que produce la ovulación. Una alta dosis de estrógeno inmediatamente postcoital también puede evitar la concepción probablemente debido a la interferencia con la implantación. Las progestinas también pueden producir anticoncepción. La progesterona endógena tras el estrógeno es responsable de los cambios progestacionales del endometrio y los cambios cíclicos de células y tejido en la cerviz y la vagina. La administración hace que la mucosidad cervical sea densa, tenaz y celular, lo cual se cree que dificulta el transporte espermático. La administración de progestina también inhibe la secreción de hormonas luteinizantes y bloquea la ovulación en humanos. La forma más predominante de anticoncepción oral es una píldora que combina un estrógeno y una progestina, una preparación anticonceptiva oral denominada combinada. Al parecer, la progestina actúa para bloquear la liberación de gonadotropina; el componente estrógeno proporciona un control endometrial para disminuir la hemorragia intermenstrual. Alternativamente, existen preparaciones anticonceptivas que solamente comprenden progestina. Sin embargo, las preparaciones que sólo contienen progestina presentan un espectro más variado de efectos secundarios que las preparaciones combinadas, especialmente más hemorragia intermenstrual. En consecuencia, las preparaciones combinadas 2

3 son actualmente los anticonceptivos orales preferidos (Sheth y otros, Contraception 2:243, 1982) Las antiprogestinas (a veces denominadas antagonistas de la progesterona o antigestágenos ) es una clase de materias que bloquean el receptor de la progesterona. Por ejemplo, la mifepristona (RU 486) es un antagonista del receptor de la progesterona. La RU 486 se une al receptor de la progesterona y produce un bloqueo del enlace de la progesterona a su receptor. Cuando se administra en la fase lútea del ciclo menstrual, la RU 486 induce la hemorragia uterina. A diferencia de la invención que aquí se describe, la técnica anterior ha demostrado la inhibición del ciclo menstrual ovulatorio o bien la maduración endometrial retrasada. Se ha demostrado en modelos de primates que tanto la inyección sola de antiprogestina RU 486 ( mg/kg, IM) en la última fase folicular como una dosis oral de RU 486 una vez por semana de 2 mg impedía la ovulación (Collins y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 63: ; Danforth y otros, Contraception 1989, :19-0). Utilizando varios protocolos de estudio que diferían en régimen y dosis, varios grupos de investigadores han demostrado que la RU 486 inhibe la ovulación también en las mujeres (Shoupe y otros, Am. J. Obstet. Gynecol. 1987, 17: ; Liu y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 6:113-11; Luukkainen y otros, Fertil. Steril. 1988,49: ). Se ha postulado que la RU 486, en una administración de dosis baja, puede presentar un efecto de anti-implantación en mujeres (Spitz y otros, The Endocrinology 1993, 3:1, 8 y siguientes). Otros han demostrado una influencia de la RU 486 en la histología endometrial, incluyendo una maduración endometrial retardada (Batista y otros, Am. J. Obstet. Gynecol. 1992, 167:-6). Roh SI y otros, Am. J. Obstetrics and Gynecology, 1988, 19: describe el uso de la antiprogesterona RU 486 para evaluar el posible papel de la progesterona en la maduración del óvulo, la ovulación, la fecundación, y la segmentación embrionaria. Inyecciones de RU 486 periovulatoria no tuvieron efecto sobre la ovulación, la fecundación, o la división de la primera segmentación, sugiriendo que la progesterona no tiene un papel obligatorio en estos procesos. Roussel U., Contraception, 1989, :19-0 describe que la administración de RU 486 durante la fase folicular/proliferativa produce anovulación y amenorrea y que un tratamiento único en la última fase folicular bloquea el pico de LH preovulatorio y la ovulación; la administración en la fase lútea de RU 486 puede producir una luteólisis prematura. US-A , 197, describe nuevos esteroides de la clase de los esteroides no saturados 7-alquil-3, útiles como agentes antiprogestacionales. La administración de agentes antiprogestacionales en todo el ciclo menstrual normal de los mamíferos produce una desincronización de la maduración respecto al proceso de ovulación, evitando así la nidación o la implantación del óvulo fecundado. La invención que aquí se describe, que es distinta de la técnica anterior, se basa en la inhibición de la maduración de gametos y el proceso de fecundación. La técnica anterior no ha demostrado dicho efecto anticonceptivo. El inventor ha descubierto que una administración de dosis suficientemente baja de un antagonista del receptor de la progesterona funciona como un anticonceptivo, pero no en base a un efecto antinidatorio. Más bien, la maduración y/o la fecundación del oocito se impide y/o se inhibe, no guardando relación con si podría producirse la implantación. El objetivo de la presente invención es, en consecuencia, disponer un nuevo procedimiento para impedir o inhibir la fecundación del oocito normal sin inhibir la ovulación de un mamífero, especialmente primates. Este y otros objetivos de la invención resultarán claros para los expertos en la técnica a partir de la descripción siguiente. Breve descripción del dibujo La figura única muestra los modelos de suero de estradiol y progesterona comprendidos en el Ejemplo 1 que se da a continuación. Resumen de la invención 6 En líneas generales, la presente invención se refiere al uso de un antagonista del receptor de la progesterona para evitar que un oocito sea fecundado sin impedir la ovulación o interferir en la regularidad del ciclo menstrual ovárico de un mamífero. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un antagonista del receptor de la progesterona para la preparación de una composición farmacéutica que se administra en una matriz inerte que se implanta en el cuerpo de un mamífero para impedir que un oocito llegue a fecundarse sin impedir la ovulación o interferir en la regularidad del ciclo menstrual ovárico de un mamífero. Descripción de la invención De acuerdo con la presente invención, una cantidad de un antagonista del receptor de la progesterona que es 3

4 insuficiente para interferir en la regularidad del ciclo menstrual ovulatorio individual de un mamífero se administra a ese mamífero. Pueden observarse algunos cambios menores por el ciclo, por ejemplo la duración del ciclo puede aumentar y la maduración de endometrial puede o no retardarse. Tal como se utiliza aquí, el término regularidad significa el mantenimiento de la menstruación espontánea a intervalos periódicos. Cuando la cantidad de antagonista del receptor de la progesterona es suficientemente grande, se impide la ovulación y dicha cantidad no se utiliza en la presente invención. Como resultado del régimen de administración de dosis suficientemente baja de antagonista del receptor de la progesterona, la maduración y/o la fecundación del oocito se impide o se inhibe en la presente invención. Esta cantidad se denomina aquí cantidad inhibitoria de la fecundación. De acuerdo con la presente invención, la antiprogestina es un antagonista del receptor de la progesterona. Por ejemplo, la RU 486 es particularmente conveniente en la práctica de la presente invención. Ejemplos de antagonistas del receptor de la progesterona que pueden emplearse en la presente invención son RU 486 ( mifepristona, Roussel Uclaf, París; patente americana n ); y onapristona (Schering Ag, Berlín; patente americana n ) y los esteroides descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patente: Patente americana n , especialmente el compuesto lilopristona (11β-)(4-dimetilaminofenil)-17(β-hidroxi-l7α-(3- hidroxi-prop-l-(z)-enzil-4, 9() estradien-3-ona); la solicitud de patente americana n 06/827.00, especialmente los compuestos 11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroxi-17α-(l-propinil)-4,9-estradien-3-ona y 11β (4-acetilfenil)-l7β-hidroxi-l7α-(3-hidroxi-1(2)-propenil)-4, 9-estradien-3-ona; la solicitud de patente americana n 07/ ; la solicitud de patente europea publicada n EP-A ; y otras antigestationes, por ejemplo, la patente americana n El antagonista del receptor de la progesterona puede administrarse a través de cualquier medio reconocido en la técnica tal como se practica en las técnicas farmacéuticas. Por ejemplo, puede formularse así un receptor de la progesterona apropiado para que pueda administrarse por vía oral, a través de un parche epidérmico para absorción transdérmica, contenido dentro de una matriz inerte que se implanta en el cuerpo y en el estado de acumulación en una matriz que libera lentamente antagonista del receptor de la progesterona (dichos implantes se describen en las patentes americanas n y y similares). Formulaciones farmacéuticas que contienen antagonista del receptor de la progesterona y un portador apropiado pueden ser formas de dosificación sólidas que incluyen pastillas, cápsulas, comprimidos, bolas, píldoras, polvos o gránulos; formas de dosificación tópica que incluye soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisólidos, pomadas, pastas, cremas, geles o gelatinas y espumas; y formas de dosificación parenteral que incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones o polvo seco que comprenden una cantidad eficaz de antagonista del receptor de la progesterona tal como se describe en la presente invención. Es conocido en la técnica que el ingrediente activo, el antagonista del receptor de la progesterona, puede estar contenido en dichas formulaciones además de diluyentes farmacéuticamente aceptables, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, surf activos, excipientes hidrófobos, excipientes solubles en agua, emulgentes, tampones, humectantes, humedecedores, solubilizadores, conservantes y similares. Los medios y los procedimientos para la administración son conocidos en la técnica y un experto puede consultar diversas referencias farmacológicas para su orientación. Por ejemplo, puede consultarse Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; Goodman & Gilman s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6ª Edición, MacMillan Publishing Co., Nueva York Las formulaciones farmacéuticas pueden disponerse en forma de kit que contenga aproximadamente por lo menos pastillas, y preferiblemente unas 28, destinadas a la ingestión en días sucesivos del ciclo menstrual. Si se prevé que la administración de antagonista del receptor de la progesterona es periódica, una pluralidad de pastillas no adyacentes, generalmente por lo menos tres, contienen antagonista del receptor de la progesterona mientras que las pastillas restantes son placebo. Si se prevé que la administración es diaria, generalmente por lo menos de las pastillas aproximadamente contienen antagonista del receptor de la progesterona. La cantidad eficaz inhibitoria de un antagonista receptor de la progesterona en la práctica de la presente invención puede determinarse utilizando los procedimientos reconocidos en la técnica, por ejemplo, estableciendo curvas de dosis-respuesta en modelos de primates apropiados y extrapolando a humanos, extrapolando de sistemas in vitro apropiados o determinando la efectividad en ensayos clínicos. El rango de dosificación será entre la menor cantidad necesaria para inhibir la fecundación y la mayor cantidad que no impida la ovulación o que de otro modo interfiera en la regularidad del ciclo menstrual del mamífero. La determinación de una dosis eficaz es un ejercicio rutinario en la técnica farmacéutica. El experto tendrá en cuenta varios parámetros físicos del huésped prospectivo tal como el peso, la edad y similares. En venas similares, el régimen de dosificación de la preparación puede determinarse utilizando procedimientos reconocidos en la técnica tales como establecer una curva de dosis-respuesta en modelos de primate similares o en un sistema experimental in vitro apropiado o mediante una determinación empírica en ensayos clínicos. La administración de antagonista del receptor de la progesterona puede ser periódica tal como una base semanal o bien continua, que es en una base diaria. Se prefiere una administración diaria continua no debido a la eficacia demostrada de la acción sino más bien por la aceptabilidad; es probable que los individuos sigan el régimen de tratamiento y no olviden o pasen por alto un programa de administración periódica. En el caso de la antagonista del receptor de la progesterona RU 486, una dosis oral humana apropiada será del orden de aproximadamente 0,01 a 1 mg por dosis diariamente, preferiblemente 0,0 a 0, mg aproximadamente por dosis diariamente. Esta cantidad puede 4

5 reducirse o aumentarse en base al régimen de administración y en base a las características de la persona que recibe el tratamiento. Con otros antagonistas del receptor de la progesterona, diferentes cantidades de dosis de miligramos pueden ser apropiadas dependiendo de la potencia, el modo de administración y factores similares. Las variaciones de dosificación en base al modo de administración pueden diferir y tales cambios pueden determinarse practicando técnicas conocidas. Sin limitarse a la teoría, la práctica de la presente invención inhibe la maduración y/o la fecundación del oocito. Este puede ser el resultado de una activación incompleta o inadecuada del oocito, una asociación inadecuada del oocito con esperma competente, una segmentación embrionaria inadecuada, una interacción de gametos inadecuada, una alteración del transporte de gametos o un fallo de implantación debido a la incompetencia de su oocito o embrión, o una combinación de una o varias de las causas anteriores. Sea cual sea el mecanismo de fecundación implicado, no se produce fecundación normal (es decir, aquella en la que el oocito experimenta una segmentación embrionaria progresiva suficiente para completar con éxito la implantación y una segmentación embrionaria continuada después). Adicionalmente, aunque una característica del agente activo de la presente invención es que es un antagonista del receptor de la progesterona, una característica común diferente de estos agentes puede ser responsable del efecto inhibidor de la fecundación. Con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención, se exponen a continuación ejemplos concretos. Se apreciará, sin embargo, que estos ejemplos son solamente ilustrativos y no pretende limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 Para los objetivos de este estudio, la antiprogestina seleccionada fue RU 486 y se administró en dosis de 12, mg una vez por semana a monos hembra, los cuales se reconoce que son un modelo apropiado para la investigación en humanos. Los puntos finales en este estudio fueron los niveles de suero de estradiol y progesterona, la puntualidad y la duración de la menstruación, la presencia o ausencia de embarazo después de exposiciones coitales cronometradas y la determinación de si los oocitos ovulados llegaron a fecundarse durante los ciclos de tratamiento del fármaco. El estudio se realizó en la Eastern Virginia Medical School, que mantiene unas instalaciones de investigación animal totalmente acreditada que cumple, a través de su comisión para el cuidado y la utilización de animales, con las normas de revisión establecidas en la Guide for Care and Use of Laboratory Animals del Nacional Institute of Health s, los Principies for the Care and Use of Laboratory Animals del Servicio de Salud Pública, y el Reglamento de Aplicación del departamento de Agricultura de los Estados Unidos de las enmiendas de 198 para la Ley del Bienestar Animal. Se administraron por vía oral pastillas que contenían antiprogestina (por administración forzada) en el tercer, décimo, decimoséptimo y vigésimo cuarto día tras el comienzo de la menstruación. La menstruación y/o la hemorragia intermenstrual fueron supervisadas mediante muestras vaginales diarias. En la primera fase del estudio, se estudiaron 9 monos hembras adultos normales (Macaca fascicularis) y dos machos reproductores comprobados durante el curso de siete ciclos menstruales consecutivos. El ciclo inicial fue la calificación para la aceptación en el protocolo en base a la ovulación aparente. Esto fue seguido por tres ciclos consecutivos en los que se realizó el tratamiento mediante antiprogestina y fue seguido por tres ciclos de recuperación de post-tratamiento. Todas las hembras fueron enjauladas con un macho fértil en los días 13 a 18 del ciclo y la copulación se confirmó por la presencia de tapones de semen en la vagina. Se tomó sangre femoral en días alternos en todo el ciclo de control inicial y el ciclo de tratamiento dos y se recogió por otra parte en el día 23 del ciclo para medir la progesterona (> 2 ng/ml) como indicador de ovulación aparente. La figura muestra los modelos de control de estradiol de suero y progesterona en el ciclo de control en la parte inferior y en el ciclo de tratamiento 2 en la parte superior. Se apreciará que, a pesar de una ligera distorsión temporal del ciclo, es decir, un desplazamiento hacia la derecha en la fase folicular, estos parámetros endocrinos sugieren que la ovulación se produjo. Los niveles de suero de esteroides ováricos se encuentran en el rango normal. Sin embargo, la duración de la menstruación fue más corta cuando las hembras recibían la antiprogestina una vez por semana en comparación con los ciclos de control, 1,7 + 0,9 al contrario que 4,9 + 1,0 días (p <0,0), respectivamente. La hemorragia intermenstrual permaneció incidental en todos los ciclos y no fue un factor diferencial. La tabla 1 que sigue resume observaciones pertinentes: 6

6 TABLA 1 Respuesta del ciclo ovárico/menstrual a antiprogestina en una dosis semanal baja con exposición para la concepción La tabla 1 muestra una duración reducida de la menstruación (p <0,0), fases foliculares más largas (p <0,0), y no se evidenció ningún cambio en la duración de la fase lútea (p> 0,0) durante el período de régimen de antiprogestina de dosis baja e intermitente. Tres observaciones son de particular relevancia. Primero, los ciclos ováricos/menstruales continuaron de una manera casi normal. Segundo, el régimen de una vez a la semana de antiprogestina impidió la anticoncepción de una manera segura. Tercero, se produjo una rápida recuperación ( reversibilidad ) del control de la fertilidad, con algunos embarazos empezando en el ciclo de post-tratamiento inicial y otros en el segundo y el tercer ciclo después de que el tratamiento hubiera terminado. Se llevó a cabo una segunda fase de estudio para dilucidar el mecanismo anticonceptivo principal de acción de la antiprogestina. En esta fase, se sometieron 14 monos hembra al mismo tratamiento y protocolo coital durante un ciclo tal como se ha descrito anteriormente excepto en el día 23 del ciclo menstrual, se hizo una laparotomía para permitir el lavado retrógrado de la traza reproductora potencialmente para tomar oocitos y/o pre-embriones. Adicionalmente, se tomó una cuña endometrial de cada mono en ese día y se evaluó histológicamente para tener acceso a lo adecuado de la maduración del tejido secretor. En la tabla 2 se resumen los resultados. 6 6

7 TABLA Se observó que el espesor endometrial se redujo notablemente (aproximadamente un %) en comparación con controles temporales en la fase lútea media. El endometrio de 12 de los 14 monos se encontraba en una fase secretora muy temprana cuando se tomaron las biopsias en el día 23, es decir, no estaban sincronizadas con los perfiles de suero de estradiol y progesterona observados aunque el comienzo de la fase lútea se retardó hasta día 17 o 18 del ciclo mediante la terapia de RU 486. Se recuperaron once oocitos no fecundados de los cuales cuatro estaban degenerados. No se observaron preembriones de segmentación y no se produjeron embarazos posteriores. Es de interés que los oocitos no tenían zonas de esperma adherido unidas a ellos. Trece de los 14 monos tuvieron aparentemente ciclos ovulatorios/menstruales durante la dosis por vía oral una vez por semana de 12, mg de RU 486, tal como se evaluó a través de la presencia de un cuerpo lúteo identificable en laparotomía en el día del ciclo 23. Las conclusiones de los estudios anteriores demuestran que utilizando un régimen de administración de dosis baja de una terapia de antiprogestina pueden mantenerse ciclos ovulatorios/menstruales a la vez que se consigue simultáneamente una acción anticonceptiva a través del mecanismo principal de inhibir una fecundación de oocitos normal. Si bien las fases foliculares de los ciclos de tratamiento de antiprogestina se prolongaron ligeramente, no se impidió la regularidad de la menstruación. La duración de la menstruación se redujo. El índice de concepción acumulativa en ciclos post-tratamiento es comparable a hembras que nunca han sido tratadas, lo cual indica una reversibilidad rápida y plena. Ejemplos 2- El estudio descrito en el ejemplo 1 se repite excepto en que las siguientes antiprogestinas se sustituyen por RU 486: Ejemplo Antiproqestina 2 onapristona 3 lilopristona 4 11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroxi-17α-(1-propinil)-4,9-estradien-3-ona 11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-l(2)-propenil)-4,9-estradien-3-ona 0 Se apreciará que el uso de un anticonceptivo seguro que puede preservar la secreción de esteroides ováricos endógena dentro de la zona fisiológica es una alternativa atractiva a las formulaciones hormonales exógenas existentes que impiden la ovulación y regulan artificialmente la menstruación. Esto puede lograrse, tal como demuestran los resultados anteriores en los que se utilizaba RU 486 como modelo de antagonista del receptor de la progesterona en un régimen de dosis baja una vez por semana. Debe observarse que el estudio que se ha descrito anteriormente en el ejemplo 1 no pretendió determinar la dosis eficaz más baja de la antiprogestina. 6 7

8 REIVINDICACIONES Uso de un antagonista del receptor de la progesterona para impedir que un oocito llegue a ser fecundado sin impedir la ovulación o interferir en la regularidad del ciclo menstrual ovárico de un mamífero. 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad del antagonista del receptor de la progesterona es de 0,01 a 1 mg. 3. Uso según la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad del antagonista del receptor de la progesterona es de 0,0 a 0, mg. 4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado en que el antagonista del receptor de la progesterona es mifepristona.. Uso de un antagonista del receptor de la progesterona para la preparación de una composición farmacéutica que se administra en una matriz inerte que se implanta en el cuerpo de un mamífero para impedir que un oocito llegue a fecundarse sin impedir la ovulación o interferir en la regularidad del ciclo menstrual ovárico de un mamífero. 6. Uso según la reivindicación, caracterizado en que la cantidad de antagonista del receptor de la progesterona administrado es de 0,01 a 1 mg. 7. Uso según la reivindicación, caracterizado en que la cantidad de antagonista del receptor de la progesterona administrado es de 0,0 a 0, mg. 8. Uso según la reivindicación, caracterizado en que el antagonista del receptor de la progesterona es mifepristona

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