El papel de alfa-interferón en melanoma maligno aún está por definirse

Transcripción

1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: European Journal of Cancer El papel de alfa-interferón en melanoma maligno aún está por definirse A. M.M. Eggermont Departamento de Cirugía Oncológica, Erasmus University Medical Center Daniel den Hoed Cancer Center, 301 Groene Hilledijk, 3075 EA Rótterdam, Holanda Aceptado: 20 julio 2001 Resumen Alfa-interferón (αifn), es una citoquina pleiotrópica con varias acciones, directas o indirectas, moduladoras de la respuesta inflamatoria. Algunas de estas actividades pueden tener efectos antitumorales directos o indirectos. Debido a tan amplia variedad de actividades biológicas, la dosis de la actividad biológica óptima puede diferir mucho de la dosis máxima tolerada, puesto que efectos diferentes están mediados por distintas concentraciones de αifn. A causa de sus efectos inmunomoduladores, ha sido estudiado exhaustivamente en pacientes con melanoma. Se ha demostrado poca actividad antitumoral en melanoma metastásico estadio IV, con porcentajes de respuesta global del 10-15%, que no estaban relacionados con la dosis. Con todo, αifn ha sido ampliamente estudiado en el contexto adyuvante para el melanoma en estadios II y III. Muchos eayos han sido de poco poder estadístico, han utilizado poblaciones de pacientes mezcladas muy heterogéneamente, una amplia variedad de dosis y esquemas de tratamiento, y han sido objeto de análisis tempranos y no planificados. Aún están pendientes datos definitivos en unos enfermos de un total de aproximadamente pacientes que participaron en los eayos adyuvantes. Un meta-análisis ha demostrado un efecto similar sobre supervivencia libre de recidiva a través de varios intervalos de dosis de αifn, pero ningún efecto significativo sobre supervivencia global (SG). A la luz de la falta de efecto sobre SG y de la coiderable a seria toxicidad dosis dependiente de αifn, no tenemos un rol claramente definido en cuanto a su dosis y esquema, en el contexto adyuvante, y no tenemos evidencia de un beneficio del mismo en melanoma estadio IV. Para el contexto adyuvante, la principal pregunta: eficacia del tratamiento a dosis altas, muy tóxico, versus eficacia del tratamiento a largo plazo, no tóxico, se responderá mediante datos definitivos de los grandes eayos de tratamiento US-Intergroup dosis altas y EORTC dosis intermedias y mantenimiento a largo plazo Publicado por Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados. Palabras clave: Melanoma; Alfa-interferón; Eayo randomizado Introducción Alfa-interferón (αifn) es una citoquina con varios efectos moduladores de la respuesta inflamatoria. Estos efectos pleiotrópicos pueden depender de las concentraciones de αifn. Incluyen efectos directos antiproliferativos y pro-diferenciativos, así como efectos antitumorales de inhibición de la síntesis de proteínas, y funciones antitumorales indirectas, incluyendo activación de efectos huésped efector, que pueden resultar de la expresión aumentada de antígenos de superficie de células tumorales, convirtiendo al tumor más susceptible a las células huésped efector, en general [1]. Más recientemente se ha informado de datos importantes acerca de otra actividad, los efectos anti-angiogénicos de αifn. Fiddler y colaboradores, han demostrado que los mecanismos anti-angiogénicos mediados por αifn, pueden explicar bien sus efectos antitumorales [2]. En estos experimentos, se demostró claramente que estos efectos anti-angiogénicos sólo estaban mediados por un cierto ámbito de concentraciones relativamente bajos de αifn, y se perdían a niveles de dosis más altos [2]. Para semejante exteo ámbito de actividades biológicas, se ha reconocido ampliamente que la dosis para una actividad óptima puede diferir Eggermont A.M.M. The role interferon-alpha in malignant melanoma remai to be defined. European Journal of Cancer 2001; 37: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 A.M.M. Eggermont / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: mucho de la dosis máxima tolerada. Esto lleva a una posición difícil cuando se desarrolla una estrategia clínica en ausencia de claros objetivos finales sustitutivos para identificar dosis activas de αifn. Esto ha dado como resultado un gran número de eayos empíricos, cada uno con sus propias hipótesis sobre dosis y esquema de αifn, con pacientes con un amplio rango de estadios clínicos (estadios II-IV). Esta perspectiva actual proporcionará una breve visión de conjunto de estos esfuerzos para identificar esquemas de tratamiento activos con αifn, para la enfermedad estadio IV, así como la discusión de eayos en los que IFN ha sido utilizado en el contexto adjuvante del tratamiento del melanoma maligno. αifn en melanoma estadio IV: ningún efecto sobre los porcentajes de respuesta o supervivencia Se ha llevado a cabo un gran número de estudios fase I- II, en un intento de definir la eficacia antitumoral de αifn, en melanoma estadio IV. Se demostró un efecto antitumoral modesto, con porcentajes de respuesta globales variando del 10 al 15%. Es importante la observación de que no ha surgido ningún esquema y/o ámbito de dosis preferidos, de todos estos estudios [1]. Esto explica la falta de orientación para un enfoque basado en la evidencia para desarrollar un tratamiento adyuvante y un sin- número de eayos, y la multitud de hipótesis que se han formulado en base a estos eayos adyuvantes. Varios eayos fase III, se han dirigido a si la adición de αifn a otros agentes, podría mejorar el resultado en melanoma estadio IV [3-11]. Estos eayos se resumen en la Tabla 1. El resultado de todos estos eayos es bastante decepcionante. En estos eayos se ha explorado un amplio ámbito de dosis de IFN, desde una dosis baja de interferón (DBI), de una dosis básica de 3 MU [6], hasta esquemas de dosis alta de interferón (DAI) de 15 MU/m 2, los cuales ascienden hasta una dosis básica de aproximadamente 30 MU [3, 7]. Tabla 1 αifn en eayos fase III, en melanoma estadio IV Ref. Pauta Pts n PR% Mediana supervivencia (meses) [2] D ,6 D+αIFN (15 MU/m 2 ) ,6 P<0,01 P<0,01 [4] D ,8 D+αIFN (9 MU, dosis básica) ,5 [5] IL ,2 IL-2+αIFN (3 MU/m 2 ) ,7 [6] D ,0 D+αIFN (3 MU, dosis básica) ,0 D+αIFN (9 MU, dosis básica) ,0 [7] D ,0 D+αIFN (15 MU/m 2 ) ,3 D+T ,0 D+T+αIFN (15 MU/m 2 ) ,5 [8] D/BCNU/C/T ,5 D/BCNU/C/T+αIFN (3 MU, dosis básica)/il ,0 [9] D/C/T ,8 D/C/T+αIFN (6 MU/m 2 )/IL ,7 P<0,08 P<0,06 [10] C/IL ,4 C/IL-2+αIFN (9 MU, dosis básica) ,9 [11] CVD ,5 CVD+αIFN (5 MU/m 2 )/IL ,8 P<0,01 P<0,06 D, dacarbazina; C, cisplatino; V, vinblastina; T, tamoxifeno; PR, porcentaje de respuesta;, no significativo; Pts, pacientes; αifn, alfa-interferón; IL-2, interleukina-2; BCNU, carmustina.

3 58 A.M.M. Eggermont / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Es de destacar que, una vez más, no hubo ninguna indicación de que DAI mediara un mejor efecto que dosis más bajas. Un eayo muy pequeño en el que se comparaba dacarbazina (DTIC=D) versus D+DAI, en 32 versus 32 pacientes, demostró un mejor porcentaje de respuesta y un efecto sobre supervivencia global (SG) en el brazo de DAI [3]. Sin embargo, estos resultados fueron anulados completamente por el eayo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mucho más grande, registrado en 1998, que, rotundamente, no demostró ninguna mejora en el porcentaje de respuesta o mediana de supervivencia. Esta última en el brazo de DTIC-sólo, fue de 10 meses, cuando se añadió una DAI, fue de 9,3 meses, y cuando DAI fue añadida a DTIC+tamoxifeno, fue de 9,5 meses [7]. En el eayo del M.D. Anderson Cancer Center, el resultado de un tratamiento a domicilio, muy tóxico, de bioquimioterapia con CVD+αIFN+IL-2, demostró un porcentaje de respuesta mejorado que se tradujo en una ligera mejora en la supervivencia [11]. La toxicidad fue coiderada prohibitiva, y el beneficio dudoso. Además, en un estudio similar de la Surgery Branch del National Cancer Ititute (NCI), en el que se comparaba quimioterapia con DTIC, cisplatino y tamoxifeno con la misma combinación+αifn+dosis alta de IL-2, mostró un porcentaje de supervivencia en el límite, significativamente más corto, en el brazo de bioquimioterapia [9]. En conjunto, está bastante claro que la adición de αifn a quimio-, inmuno- o bioquimioterpia, no mejora los porcentajes de respuesta ni la supervivencia. αifn en el contexto adyuvante: un panorama confuso A pesar de estas observaciones en melanoma estadio IV, αifn ha sido estudiado exteamente en el contexto adyuvante del tratamiento del melanoma. Debe tenerse en cuenta que en base a la experiencia en melanoma estadio IV, las expectativas sobre la actividad de αifn, deben haber sido modestas. Para suponer un efecto significativo en la enfermedad mínima residual (EMR), debe existir una evidencia de que ésta responde de una forma básicamente distinta ( antiangiogénica?) a αifn o que el tratamiento a largo plazo con αifn, podría ser activo ( antiangiogénico?), mientras que el tratamiento a corto plazo con αifn, como es el caso en la mayoría de pacientes con melanoma estadio IV, no lo es. Además, muchos eayos han sido de bajo poder estadístico, han utilizado poblaciones de pacientes mezcladas muy heterogéneamente (estadio II+III), una amplia variedad de dosis y esquemas de tratamiento, y han sido objeto Tabla 2 Eayos con seguimiento avanzado Estadio II (T3-4N0M0) o IIIB (T4N0M0) Dosis alta IFN (DAI) Estadio III (cualquier TN1-2M0) Dosis alta IFN (DAI) Pts n Eayo SLE SG Pts n Eayo SLE SG 102 NCCTG 160 NCCTG 20 MU/m 2, i.m., 12 semanas 20 MU/m 2, i.m., 12 semanas 31 ECOG ECOG a 5 años 20 MU/m 2, i.v., 5 días/semana 20 MU/m 2, i.v., 5 días/semana a 10 años 10 MU/m 2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas 10 MU/m 2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas 112 Intergroup E Intergroup E MU/m 2, i.v., 5 días/semana 20 MU/m 2, i.v., 5 días/semana 10 MU/m 2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas 10 MU/m 2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas Dosis baja IFN (DBI) Dosis baja IFN (DBI) Pts n Eayo SLE SG Pts n Eayo SLE SG 107 Intergroup E Intergroup E1690 curva curva como como DAI DAI 3 MU, s.c., t.i.w., 2 años 3 MU, s.c., t.i.w., 2 años 499 Francés + + a 5 años 427 WHO-16 3 MU, s.c., t.i.w., 18 meses a 8 años 3 MU, s.c., t.i.w., 3 años 311 Austriaco + DP 3 MU, s.c., t.i.w., 12 meses 95 Escocés ± 3 MU, s.c., t.i.w., 6 meses 340 EORTC1887 1/DKG EORTC18871/DKG-80 1 MU, s.c., t.i.w., 12 meses 1 MU, s.c., t.i.w., 12 meses EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; IFN, interferón; ECOG, Eastern Co-operative Oncology Group; Pts, pacientes; WHO, Organización Mundial de la Salud; SLE, supervivencia libre de enfermedad; SG, supervivencia global; DP, demasiado pronto; i.m., intramuscular; s.c., subcutáneo; i.v., intravenoso; t.i.w., 3 veces a la semana.

4 A.M.M. Eggermont / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Tabla 3 Eayos adyuvantes con seguimiento corto Pts n Eayo SLE SG 880 Estadio IIB-III + + ECOG MU/m 2, i.v., 5 días/semana a 1,3 años 20 MU/m 2, i.v., 5 días/semana a 1,3 años 10 MU/m 2, s.c., t.i.w. durante 48 semanas *no brazo control Dosis intermedia αifn (DII) P<0, Estadio IIB-III EORTC DP 10 MU s.c., 5 días/semana, seguido de Brazo A (10 MU, t.i.w., 1 año) + DP Brazo B (5 MU, t.i.w., 2 años) ILMD a 1,5 años P<0,0145 Dosis baja αifn (DBI) Estadio III 654 UKCCCR a 1,2 años United Kingdom Co-ordinating Committee on Cancer Research (UKCCCR); ILMD, intervalo libre de metástasis a distancia. EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; IFN, interferón; ECOG, Eastern Co-operative Oncology Group; Pts, pacientes; t.i.w., 3 veces a la semana; i.v. intravenoso. de análisis tempranos y no planificados. Aún están pendientes datos definitivos, en unos pacientes de un total de aproximadamente pacientes que participaron en los eayos adyuvantes. Con toda esta heterogeneidad, no sorprende que el resultado de estos eayos haya variado en todos los estadios, y haya variado casi tanto como el ámbito de dosis empleado. Informando según estadio y dosis de IFN Los eayos adyuvantes que han sido llevados a cabo con αifn, pueden dividirse de acuerdo con el estadio de la población de pacientes: estadio IIA: grosor del melanoma primario >1,5-4,0 mm, clínicamente, ganglios negativos (T3N0M0) o estadio IIB: grosor del melanoma primario >4,0 mm, clínicamente, ganglios negativos (T4N0M0); y estadio III: cualquier primario, ganglios linfáticos positivos (cualquier TN1-2M0). Además, los eayos pueden ser divididos según la dosis de αifn que ha sido evaluada: DAI, con dosis de MU/m 2 ; dosis intermedia de IFN (DII), con dosis de 5-10 MU dosis básica; y DBI, con dosis básicas de 1-3 MU. Utilizando este método, los resultados de los eayos con seguimiento avanzado se resumen en la Tabla 2, y los eayos con seguimiento corto en la Tabla 3. Es importante darse cuenta de que, de los aproximadamente pacientes tratados en todos los eayos, casi están en tres eayos con seguimiento corto. De todos los eayos con un seguimiento avanzado, sólo hay dos con un efecto significativo sobre supervivencia libre de enfermedad (SLE) y SG, a los 5 años de seguimiento. Un eayo se ocupa de la evaluación de DAI en pacientes con melanoma de alto riesgo (ECOG 1684 en estadio IIB-III) [12] y el otro evalúa DBI en pacientes con melanoma de riesgo intermedio (el Eayo Francés en pacientes estadio II) [13]. Sin embargo, en ambos eayos, el impacto sobre SG se pierde con un seguimiento más largo. DAI en melanoma de alto riesgo En el eayo ECOG 1684, bastante pequeño, en 280 pacientes, se observó un beneficio significativo sobre SLE y SG, después de DAI con IFN-2b durante 1 año, coistiendo en una administración diaria, intravenosa (i.v.), de 20 MU/m 2, seguida de 48 semanas de 10 MU/m 2, subcutáneo (s.c.), 3 veces a la semana (t.i.w.) [12]. Este resultado no fue cotante. El efecto sobre SG se perdió con un seguimiento más prolongado, y el siguiente eayo Intergroup E1690, mostró únicamente un efecto mínimo sobre SLE con DAI, y ningún efecto en absoluto sobre SG (P=0,995) [14]. En el Eayo NCCTG (262 pacientes), una DAI no tuvo ningún efecto significativo. Aquí, la misma dosis alta cuando se administró intramuscularmente (i.m.) t.i.w., sólo durante 12 semanas, no tuvo ningún efecto significativo sobre la supervivencia, en esta población mixta de pacientes estadio II, con primarios más gruesos de 1,7 mm, y pacientes con melanoma estadio III [15]. En estos tres eayos, ambas pautas de DAI, se asociaron con una toxicidad grave, con acontecimientos tóxicos grado III-IV en aproximadamente el 75% de pacientes, requiriendo reducciones de dosis e interrupciones de los esquemas de tratamiento. Muy recientemente, se ha informado de un cuarto eayo que contenía un brazo de DAI en pacientes con melanoma estadio IIB-III. El eayo Intergroup fue informado pronto [16], debido a una diferencia significativa tanto en SLE como en SG, entre el brazo de DAI y el de vacuna-gangliósido, en 774 pacientes estadio IIB-III randomizados. Estas diferencias fueron

5 60 A.M.M. Eggermont / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: registradas después de una mediana de seguimiento de sólo 1,3 años, lo cual hace prácticamente imposible realizar cualquier afirmación sólida acerca del efecto sobre la SG. De este modo, es necesario confirmar si estas diferencias en la supervivencia seguirán siendo significativas, especialmente a la luz de la experiencia del Intergroup E y el ECOG En un análisis común de los eayos y 1.690, presentado en la 37ª Reunión de la American Society of Clinical Oncologists (ASCO), en 2001, el efecto de DAI sobre SG no fue tan evidente cuando uno se daba cuenta de que 198 pacientes de los brazos de observación, de 1684/1690, habían fallecido hasta entonces, mientras que en los brazos de DAI, habían fallecido 201 pacientes [17]. DBI en melanoma de alto riesgo El tratamiento con DBI, fue evaluado en el eayo Organización Mundial de la Salud (OMS)-16. En este eayo, fueron evaluables 427 pacientes de melanoma estadio III, después de una randomización a un brazo de observación o a uno de tratamiento con DBI (3 MU, s.c., t.i.w., durante 3 años). Aunque se observó un efecto temporal sobre SLE en el brazo de tratamiento [18], en el análisis final no se observó ningún beneficio en SLE o SG, en el eayo OMS-16 [19]. El tratamiento con DBI a 3 MU durante 2 años, en el eayo ECOG 1690, mostró un efecto sobre SLE parecido al de DAI, pero este era estadísticamente nosignificativo [14]. Esto, a pesar del hecho de que la curva de SLE era superponible a la del brazo de DAI del estudio E1690, el cual tenía un efecto límite sobre la SLE. Justo como DAI, DBI no tuvieron efecto sobre SG. Los resultados tempranos informados recientemente, sobre DBI en pacientes estadio III del eayo UK, no revelaron ningún efecto ni en SLE ni en SG [20]. En el eayo EORTC , fue evaluada otra pauta de dosis baja de αifn, (1 MU, s.c., a días alternos, durante 1 año). A esta dosis ultrabaja de αifn, no se demostró ningún efecto en los porcentajes de SLE y SG (96). En conjunto, no existe ninguna evidencia de que el tratamiento con αifn a dosis básica de 1-3 MU, s.c., t.i.w., tenga efecto en la SLE o SG, en pacientes con melanoma de alto riesgo [21]. DAI en melanoma de riesgo intermedio El curso registrado de DAI en pacientes con melanoma estadio II, es muy irregular. El eayo NCCTG que evaluaba el efecto de IFN a dosis altas, intramuscularmente, t.i.w., durante 3 meses, fue negativo tanto en cuanto a SLE como SG, en la población estadio II de este eayo mixto, estadio II-III [15]. Además, ambos, ECOG 1684 y ECOG 1690, no mostraron un efecto significativo de DAI sobre SLE o SG, en la población estadio IIB de estos eayos [12, 14]. En el eayo Intergroup 1694, DAI tenía un efecto significativo, en la población estadio IIB, sobre SLE, pero no sobre SG, en el análisis temprano [16]. En conjunto, los resultados son bastante desiguales y no respaldan el uso de DAI en pacientes con melanoma de riesgo intermedio. DBI en melanoma de riesgo intermedio Tres eayos de Europa en pacientes estadio II con melanoma primario >1,5 mm, clínicamente ganglios negativos, han completado la inclusión de pacientes. Estos tres eayos son similares en diseño, utilizando todos IFNa2a a dosis bajas de 3 MU durante 6 meses (eayo Escocés), 12 meses (eayo Austriaco) o 18 meses (eayo Francés). El informe reciente del eayo Escocés, ha mostrado un beneficio temporal sobre los porcentajes de SLE y SG [22], mientras que se ha informado que el uso de 12 meses en el eayo Austriaco resulta en un beneficio significativo sobre el porcentaje de recidiva [23]. El estudio Austriaco no ha alcanzado madurez y, hasta ahora, no se ha observado ningún efecto significativo en SG. El eayo Francés ha logrado madurez y se observó una SLE significativamente prolongada, en el brazo de αifn. El efecto sobre SG fracasó en el logro de significación, pero demostró una tendencia favorable en el informe inicial [13]. Sin embargo, en un seguimiento más prolongado ha quedado claro que el efecto significativo sobre SG a los 5 años, logrado en el eayo Francés, se perdió a los 8 años. En el eayo ECOG 1690, se observó un efecto límite sobre la SLE, en el brazo de DBI, pero no se observó ningún efecto sobre SG, en pacientes estadio IIB. También, en el eayo EORTC/DKG-80, la dosis muy baja de 1 MU, s.c., t.i.w. durante 1 año, no tuvo ningún efecto sobre SLE o SG, en pacientes estadio II [21]. Hasta ahora, sólo un eayo ha informado de un efecto sobre SG [13], y dos eayos, un efecto significativo sobre SLE, mientras que dos eayos más, informaron de un efecto temporal o límite sobre SLE [22, 23]. La dosis ultra-baja de 1 MU, no estaba asociada con ningún efecto en los porcentajes de SLE o SG [21]. Con el fenómeno coistente de un efecto modesto sobre la SLE en la mayoría de eayos con αifn, a 3 MU, s.c., t.i.w., pero sin un efecto coistente de DBI sobre el porcentaje de SG, el uso de DBI, en el contexto adyuvante, en pacientes con melanoma de riesgo intermedio, no se puede coiderar acoejable o el estándar de tratamiento. Aquí, se debe tener en cuenta que más del 80% de recidivas en pacientes estadio II, cotan de una evidencia clínica de metástasis de ganglios linfáticos regionales. Estas manifestaciones casi desaparecerán en un futuro próximo, debido a la determinación del estadio del ganglio centinela (GC), de pacientes estadio II. Por lo tanto, la ausencia de un efecto de DBI sobre SG, debe ser reconocida como la principal razón para concluir que, DBI no pueden, y no deben, ser coideradas el estándar de tratamiento de pacientes con melanoma estadio II.

6 A.M.M. Eggermont / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Dosis intermedias de αifn (DII) El eayo más grande, con mucho, en pacientes con melanoma de riesgo elevado (estadio IIB-III), es el eayo EORTC 18952, en pacientes. Este eayo evalúa el efecto de dosis intermedias de IFN en donde, después de un período de inducción de 4 semanas, 5 días/semana, 10 MU, s.c., es seguido de un período de mantenimiento de 10 MU, s.c., t.i.w., durante 1 año, versus 5 MU, s.c., t.i.w., durante 2 años, versus observación. El primer análisis del eayo EORTC 18952, fue presentado en la 37ª Reunión Anual de la ASCO [21]. El análisis indica que la duración del tratamiento es más importante que la dosis de αifn, ya que la dosis más alta de 10 MU durante 1 año, no tuvo ningún efecto significativo sobre el intervalo libre de metástasis a distancia (ILMD), el principal objetivo de este eayo, mientras que una dosis más baja de 5 MU, durante 2 años, mostró un efecto significativo sobre ILMD (P=0,0145) [21]. Una vez más, estos datos deben ser interpretados con la mayor prudencia ya que, posteriormente, muchos "informes positivos tempranos" se han mostrado negativos. Estos resultados respaldan, todavía, el diseño del eayo EORTC 18991, actualmente en marcha, el cual evalúa el efecto del tratamiento de mantenimiento a largo plazo, de 5 años, con αifn-pegilado (PEG-Intron), comparado con observación, en 900 pacientes estadio III. Los resultados definitivos del eayo EORTC sobre DII, se esperan con gran interés, puesto que ésta tiene un perfil de toxicidad aceptable (aproximadamente 10% de acontecimientos tóxicos grados III-IV, en contraste con el 78% con DAI). Si el efecto temprano registrado sobre ILMD se traduce en un beneficio en SG, DII puede ser coiderada, debido a su aceptable perfil de toxicidad, como candidata para el tratamiento adyuvante, en pacientes con melanoma de alto riesgo. Eayos con αifn que están en marcha Los resultados tempranos del eayo EORTC 18952, y sobre la base de los resultados con αifn, en pacientes estadio II (eayos Francés, Austriaco y Escocés), y la observación de un rebote en los porcentajes de recidiva, en los pacientes tratados con αifn, en varios eayos (eayo OMS-16, en pacientes estadio III, eayo Francés, en pacientes estadio II), se ha levantado la hipótesis de que αifn es necesario que sea administrado durante largos períodos de tiempo, para ser eficaz. Esta hipótesis también está basada en el modo de acción antiangiogénica de αifn, como demuestran Fidler y otros [2, 24]. Por lo tanto, el EORTC-Melanoma Cooperative Group evaluará el tratamiento con αifn a largo plazo, en comparación con el cuidado estándar (observación), en melanoma estadio III. El tratamiento a largo plazo, tiene dos requisitos previos: baja toxicidad y fácil administración. Por lo tanto, se evaluará una dosis bien tolerada de la forma pegilada de αifn, ya que este agente sólo requiere ser administrado s.c. una vez a la semana, durante un período total de tratamiento de 5 años. Este eayo (EORTC 18991) ha sido activado en julio de En líneas generales, se espera que un 50% de la población total de aproximadamente 900 pacientes, entren en el eayo como pacientes con afectación metastásica microscópica de ganglio (s) linfático (s), como una coecuencia del incremento continuo del mapeado del GC, en Europa. El otro 50% serán pacientes con afectación ganglionar regional clínicamente manifiesta (palpable). Estudios acompañantes respecto al valor de la reacción en cadena de la polimerasa-tracriptasa reversa (RT-PCR) del GC y otros ganglios, y de la RT-PCR de muestras sanguíneas, proporcionarán más conocimiento sobre la importancia biológica y valor predictivo de semejantes procedimientos. Con respecto a esto, uno tiene que señalar que el primer informe sobre el valor predictivo para recidiva, en base a la RT-PCR en el GC, del grupo de Reintgen del Lee Moffit Cancer Center, es muy prometedor y convincente [25]. Debido a la determinación del estadio del GC, el pronóstico de pacientes estadio II, ganglios negativos, GCestadificado, ha mejorado muchísimo [26]. Esta migración del estadio ha llevado a la situación en la EORTC, de que αifn es un agente que está asociado con demasiada toxicidad como para ser evaluado en esta población [27]. Por lo tanto, en el eayo EORTC (1.300 pacientes), los pacientes estadio II, se randomizan en vacunación con GM2-KLH/QS-21 versus el cuidado estándar (observación). El US-Intergroup está evaluando en el eayo ECOG 1697, el efecto de 4 semanas de IFN, 20 MU/m 2, i.v.,, versus observación, en pacientes. Estas grandes cifras de pacientes son necesarias debido al enorme efecto del mapeado del GC, y al pronóstico excelente de los pacientes GC-negativo. En EE.UU., están en marcha dos eayos adyuvantes más, muy grandes. El eayo Sunbelt evalúa el efecto de la determinación del estadio del GC, y el uso de métodos de RT-PCR, sobre la evaluación de dicho GC, y DAI (esquema de ECOG 1684), en un eayo multi-ramas, en pacientes [28]. Morton s Plyvalent Melanoma Cell Vaccine (PMV), una vacuna basada en líneas celulares de melanoma, que hasta ahora sólo ha sido estudiada en eayos no controlados [29], está siendo evaluada en la actualidad, en un gran eayo multicéntrico, en 750 pacientes estadio III. El tratamiento con Bacillus Calmette Guérin (BCG)+PMV, se comparará con el tratamiento con BCG sólo. Conclusiones αifn sólo tiene una actividad modesta en melanoma. En melanoma metastásico estadio IV, no existe ninguna evidencia de que añadiendo αifn a quimioterapia o bioquimioterapia, mejoren los porcentajes de respuesta o super-

7 62 A.M.M. Eggermont / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: vivencia. Esto representa un punto de inicio difícil para el desarrollo de un tratamiento adyuvante eficaz. En el contexto adyuvante, los resultados son heterogéneos y contradictorios, reflejando su modesta actividad, que en conjunto se traduce en un efecto sobre la supervivencia libre de recidiva, el cual puede ser visto con varias dosis de αifn, pero no como prueba de un efecto significativo sobre la supervivencia [30]. Dado el amplio perfil de toxicidad dosis dependiente, existe una búsqueda de una dosis tolerable, con un efecto que anule los efectos negativos de αifn. Es hora de un cambio de paradigma tal como explorar las actividades anti-angiogénicas de αifn, en tratamientos a largo plazo no tóxicos. Referencias 1. Kirkwood JM. Melanoma. In DeVita Jr. VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Biologis Therapy of Cancer: Principies and Practice. Philadelphia, JB Lippincott, 1995, Slaton W, Perrotte P, Inoue K, et al. Interferon-alpha-mediated downregulation of angiogenesis-related genes and therapy of bladder cancer are dependent on optimization of biological dose and schedule. Clin Cancer Res 1993, 5, Falkson CI, Falkson G, Falkson HC. Improved results with the addition of interferon alfa-2b to dacarbazine in the treatment of patients with metastatic melagnant melanoma. J Clin Oncol 1991, 9, Tompson DB, Adena M, McLeod GRC, et al. Interferon-alpha 2a does not improve respoe or survival when combined with dacarbazide in metastatic malignant melanoma: results of a multi-ititutional Australian randomized trial. Melanoma Res 1993, 3, Sparano JA, Fisher RI, Sunderland M, et al. Randomized phase III trial of treatment with high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon alfa-2a in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 1993, 11, Bajetta E, Di Leo A, Zampino MG, et al. Multicenter randomized trial of dacarbazine alone or in combination with two different doses and schedules of interferon alfa-2a in the treatment of advanced melanoma. J Clin Oncol 1994, 12, Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, Coates AS, Atki MB, Blum R. Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazide with interferon alpha2b versus dacarbazide with tamoxifen versus dacarbazide with interferon alpha2b with tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Study. J Clin Oncol 1998, 16, Johton S, Cotenia D, Moore J, et al. Randomized phase II trial of BCDT with or without interferon alpha and interleukin-2 in patients with metastatic melanoma. Br J Cancer 1998, 77, Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, et al. Prospective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanoma using chemotherapy with cisplatin, dacarbazine, and tamoxifen alone or in combination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. J Clin Oncol 1999, 17, Dorval T, Negrier S, Chevreau C, et al. Randomized trial of treatment with cisplatin and interleukin-2 either alone or in combination with interferon-alpha-2a in patients with metastatic melanoma: a Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Multicenter, parallel study. Cancer 1999, 85, Eton O, Legha S, Bedikian A, Lee JJ, Buzaid A, Papadopoulos N, et al. Phase III randornized trial of cisplatin, vinblastine and dacarbazine (CVD) plus interleukin-2 (IL2) and interferon-alpha2b (INF) versus CVD in patients (pts) with metastatic melanoma. Proc 36th Annual Meeting of Am Soc Clin Oncol 2000, 11, 2174 (abstr). 12. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ertoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH. Interferon-a2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST J Clin Oncol 1996, 14, Grob JJ, Dreno B, Chastang C, et al. Randomised trial of interferon a-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5mm without clinically detectable node metastases. The Lancet 1998, 351, Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and lowdose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000, 18, Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized surgical adjuvant clinical trial or recombinant interferon-alfa-2a in selected patients with malignant melanoma. J Clin Oncol 1995, 13, Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival comparad with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/ C J Clin Oncol 2001, 19, Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim JG, Sondak VK, Ertoff MS. Pooled analysis of four ECOG-Intergroup trials of high-dose interferon alfa-2b (HDI) in 1916 patients with high-risk resected cutaneous melanoma. Proc ASCO 2001, 20, 1395 (abstr). 18. Cascinelli N, Bufalino R, Morabito A, et al. Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma programme. Lancet 1994, 343, Cascinelli N. Evaluation of efficacy of adjuvant rifnα 2A in regional node metastases. Proc Am Soc Clin Oncol 1995, 14, 410 (abstr). 20. Hancock BW, Wheatley K, Harrison G, Gore M. Aim high-adjuvant interferon in melanoma (high risk), a United Kingdom co-ordinating Committee on Cancer Research (IKCCCR) randomised study of observation versus adjuvant low dose extended duration interferon alfa-2a in high risk resected malignant melanoma. Proceedings of ASCO 2001, 20, 1393 (abstr). 21. Eggermont AMM, Kleeberg UR, Ruiter DJ, Suciu S. The European Organization for research and Treatment of Cancer Melanoma Group Trial Experience with more than 2000 patients, evaluating adjuvant therapy treatment with low or intermediate doses of interferon Alpha- 2b. In Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology 2001 Educational Book. Alexandria, VA, USA, ASCO, 2001, Cameron DA, Cornbleet MC, MacKie RM, et al. Adjuvant interferon alpha in high risk melanoma: the Scottish study. Br J Cancer 2001, 84, Pehamberger H, Soyer P, Steiner A, et al. Adjuvant interferon a-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. J Clin Oncol 1998, 16, Singh RK, Gutman M, Bucana CD, Sanchez R, Llaa N, Fidler IJ. Interfero alpha and beta down-regulate the expression of basic fibroblast growth factor in human carcinomas. Proc Natl Acad Sci (USA) 1995, 92, Shivers SC, Wang X, Li W, et al. Molecular staging of malignant melanoma: correlation with clinical outcome. JAMA 1998, 28, Gershenwald JE, Thompson W, Mafield PE, et al. Multi-ititutional melanoma Iymphatic mapping experience: value of sentinel Iymph node status in 612 stage I or stage II melanoma patients. J Clin Oncol 1999, 17, Eggermont AMM. The Current Melanoma Cooperative Group adjuvant trial programme on malignant melanoma: prognosis versus efficacy, toxicity and costs. Melanoma Res 1997, 7, Ross MR. Prospective randomized trials in melanoma: defining contemporary surgical roles. Cancer Treat Res 1997, 90, Morton DL, Hoon DSB, Nizze JA, et al. Polyvalent melanoma vaccine improves survival of patients with metastatic melanoma. Ann NY Acad Sci 1993, 690, Wheatley K, Hancock B, Gore M, Suciu S, Eggermont AMM. Interferon-α as adjuvant therapy for melanoma: a meta-analysis of the randomised trials. Proceedings of ASCO, 2001, 20, 1394 (abstr).