LA GLÁNDULA TIROIDES es asiento de la

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1 Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides Ana María Cano Valdez Departamento de Patología. Instituto Nacional de Cancerología. Resumen LA GLÁNDULA TIROIDES es asiento de la neoplasia endocrina más frecuente, pero esta compuesta por una variedad de neoplasias malignas de histogénesis distinta y comportamiento biológico muy variable. Si bien ocho de cada diez neoplasias malignas son carcinomas bien diferenciados, asociados a excelente pronóstico, también existen variedades que tienen un comportamiento distinto y que requieren ser reconocidas. Palabras Clave: glándula tiroides, cáncer, tratamiento. Correspondencia: Ana María Cano Valdez Departamento de Patología. Instituto Nacional de Cancerología. San Fernando 22. Col. Sección XVI. Tlalpan D.F. acanova1@hotmail.com 73

2 Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides Tanto el carcinoma papilar como carcinoma folicular derivan de las células epiteliales que revisten los folículos tiroideos. Carcinoma Papilar En el caso del carcinoma papilar el aspecto macroscópico es variable. Usualmente es un tumor infiltrante, de bordes mal delimitados y consistencia firme (Figura 1). Al corte, su superficie suele ser blanca o amarillenta, de aspecto granular debido a la presencia de papilas y pueden observarse calcificaciones y lesiones multifocales. Menos común es la presencia de un tumor circunscrito o incluso encapsulado (Figura 2). El diagnóstico se basa en la morfología nuclear. La presencia de papilas es menos relevante, ya que existen múltiples variantes arquitecturales. Los rasgos morfológicos nucleares característicos incluyen: aumento en el tamaño, con irregularidad del contorno y sobreposición. La cromatina es clara y se encuentra marginada a la periferia ( ojos de Anita la huerfanita ). Es frecuente observar pliegues nucleares y pseudoinclusiones. También pueden observarse nucléolos pequeños múltiples adyacentes a la membrana nuclear. El carcinoma papilar convencional se caracteriza por presentar arquitectura papilar y los cambios nucleares típicos (Figura 3). Las papilas están conformadas por un tallo fibrovascular, de longitud y espesor variable, cubierto por células neoplásicas. Puede observarse infiltrado inflamatorio y cuerpos de Psammoma (calcificaciones laminares concéntricas derivadas de células neoplásicas necróticas). Figura 1 Carcinoma papilar infiltrante. Figura 3 Aspecto microscópico del carcinoma papilar convencional. Figura 2 Carcinoma papilar encapsulado. La variante folicular frecuentemente es circunscrita, consiste en estructuras foliculares con cambios nucleares característicos de carcinoma papilar. Sin embargo, las pseudoinclusiones intranucleares suelen ser menos abundantes que en la variante convencional. Otros hallazgos incluyen hipereosinofilia del coloide con vacuolas periféricas, células gigantes multinucleadas intrafoliculares y cuerpos de Psammoma. Representa el patrón más común del carcinoma papilar. (17,18,20) (Figura 4) 74

3 Cuadro 1 Variantes del carcinoma papilar de tiroides Pronóstico comparado con el Carcinoma papilar Convencional Más agresivo Mejor pronóstico Pronóstico similar Variantes Esclerosante difuso Folicular difuso Células altas Células columnares Trabecular Desdiferenciado (carcinoma poco diferenciado / indiferenciado con componente de carcinoma papilar). Encapsulado Micro-carcinoma papilar Folicular Sólido De células oxifílicas Con estroma similar a fascitis nodular Macro-folicular Similar a tumor de Warthin Cribiforme - morular Con estroma lipomatoso Además de los patrones ya descritos se han reportado variantes morfológicas, algunas de ellas con importancia pronóstica (Cuadro 1). El carcinoma papilar macrofolicular es la variante más rara. Suelen ser neoplasias encapsuladas e histológicamente consisten en folículos dilatados, similares a los de los nódulos coloides o hiperplásicos. Sin embargo, estos folículos están revestidos por células con núcleos característicos del carcinoma papilar. (Figura 5) Figura 5 Metástasis de carcinoma papilar macro-folicular. La variante sólida es otro de los subtipos raros del carcinoma papilar (3%). Son más comunes en niños y en pacientes con antecedente de radioterapia. Se trata de neoplasias infiltrantes, no encapsuladas. Las células se disponen en islas o nidos sólidos rodeados por septos fibrovasculares. Estas áreas representan más del 50% del tumor. (Figura 6) Algunos autores asocian esta variante con un comportamiento clínico agresivo y mayor frecuencia de metástasis a distancia. (1,18,19) En la variante encapsulada el tumor se encuentra totalmente rodeado por una cápsula fibrosa, la cual puede presentar infiltración por la neoplasia. Aunque 12 a 38% de los pacientes presentan metástasis a ganglios linfáticos, el pronóstico es excelente. El diagnóstico diferencial se hace con el adenoma folicular. (2) Figura 4 Carcinoma papilar variante o patrón folicular. El microcarcinoma papilar, de acuerdo a la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es 75

4 Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides ganglionares y a distancia. Se ha sugerido que los microcarcinomas que metastatizan difieren de los microcarcinomas habituales en la expresión de Ciclina D1 y p27. No obstante, esta variante se considera de excelente pronóstico. (3,17,18,21,22) El carcinoma papilar con estroma de tipo fasciitis nodular presenta lóbulos de células neoplásicas separadas por abundante estroma constituido por mio-fibroblastos inmersos en una matriz mixoide. En el raro carcinoma papilar con estroma lipomatoso se identifica tejido adiposo maduro en el estroma de un carcinoma papilar. (4) El carcinoma papilar de tipo Warthin presenta un patrón predominantemente papilar con abundante infiltrado linfo-plasmacitario y aspecto oxifílico de las células que revisten las papilas, por lo que morfológicamente semeja un tumor de Warthin de glándula salival. La evolución clínica es similar a la observada en el carcinoma papilar convencional. (5,6) (Figura 7) En el carcinoma papilar de células oxifílicas (Hurthle, oncocítico ) las células neoplásicas muestran citoplasma granular abundante debido a la acumulación de mitocondrias, los núcleos pueden ser hipercromáticos, con nucleolo aparente, pero habitualmente presenta los cambios característicos del carcinoma papilar. El comportamiento clínico es similar al del carcinoma papilar convencional. La variante de células claras se incluye en este grupo, debido a que frecuentemente se observan tumores en los que coexisten ambos tipos celulares. (18) (Figura 8) Figura 6 Carcinoma papilar variante o patrón sólido. un carcinoma papilar con diámetro de 1 cm o menos. La arquitectura puede ser clásica, folicular u oncocítica. Esporádicamente se asocia a metástasis La variante morular-cribiforme es un subtipo poco frecuente, a menudo bien circunscrito o encapsulado en el que se observa una mezcla de folículos pequeños empaquetados, papilas y zonas cribiformes prominentes con mórulas escamoides entremezcladas. Los núcleos de las células escamosas muestran inclusiones ricas en biotina, mientras que los cambios nucleares del carcinoma papilar se observan focalmente. La forma de las células varía de columnar 76

5 o cúbico a aplanado o fusiforme. Este patrón con frecuencia se asocia a la poliposis adenomatosa familiar, donde suele ser multicéntrico. Figura 8 Carcinoma papilar de células oxifílicas (de células de Hurthle, u oncocítico. La variante folicular difusa se presenta en pacientes adultos jóvenes y se caracteriza por afectar la glándula en forma difusa, con un patrón folicular exclusivo o predominante y ausencia de fibrosis. Los folículos se encuentran dilatados o quísticos, por lo que el diagnóstico diferencial con bocio coloide puede ser difícil. Se han observado metástasis a ganglios linfáticos (90%), pulmonares (75%) y óseas (25%), pero responde bien al yodo radioactivo. (7) Figura 7 Carcinoma papilar tipo Whartin, tres aspectos en diferentes aumentos. La variante esclerosante difusa afecta principalmente niños y adultos jóvenes. Se presenta como una induración difusa que afecta uno o ambos lóbulos, sin formación de una masa dominante o bien definida. Histológicamente se caracteriza por presentar islas de carcinoma papilar con metaplasia escamosa promi- 77

6 Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides nente inmersas en un estroma con abundante colágena, frecuentemente hialinizado, infiltrado linfoplasmacitario intenso, abundantes cuerpos de psammoma y permeación linfática extensa. Las células con diferenciación escamosa usualmente carecen de los cambios típicos del carcinoma papilar, lo cual dificulta el diagnóstico. Se ha reportado mayor incidencia de metástasis ganglionares y a distancia. El tejido glandular residual frecuentemente presenta tiroiditis crónica, algunos pacientes pueden presentar evidencia clínica de enfermedad autoinmune. (8,9,17) (Figura 9) La variante trabecular suele presentarse como un tumor relativamente grande con comportamiento agresivo; es considerado un patrón pobremente diferenciado. Las células neoplásicas son cúbicas o columnares y se agrupan formando trabéculas. (10) El carcinoma papilar de células altas ocurre en un grupo de edad ligeramente mayor que el carcinoma papilar convencional y se define como un tumor en el que la altura de las células neoplásicas mide al menos tres veces el ancho de las mismas. El citoplasma es oxifílico y el núcleo es normo o hipercromático. Estas características deben observarse en más del 50% de las células que cubren las papilas. Suelen ser tumores grandes (más de 5 cm) y frecuentemente muestran necrosis, mitosis y extensión extratiroidea. (11,17) (Figura 10) Figura 9 Carcinoma papilar esclerosante difuso. 78

7 res (similar al endometrio secretor). Las características nucleares típicas del carcinoma papilar pueden ser poco aparentes o incluso estar ausentes. (Figura 11) Tiene un curso clínico agresivo, con mayor proporción de extensión extratiroidea. No obstante, los tumores encapsulados parecen tener menor potencial metastatizante. (12,17) El término carcinoma papilar desdiferenciado se refiere a la coexistencia de un carcinoma papilar con un carcinoma indiferenciado o poco diferenciado. El componente menos diferenciado puede presentarse en las recurrencias o metástasis. El pronóstico está determinado por el tumor de alto grado. (13) El carcinoma papilar puede coexistir además con otros tipos histológicos de carcinomas, aunque esto es un evento raro. El término utilizado en esta situación es el de carcinoma papilar combinado. Las combinaciones reportadas consisten en: carcinoma papilar con carcinoma epidermoide, carcinoma papilar con carcinoma mucoepidermoide y carcinoma papilar con carcinoma medular. El tipo histológico del carcinoma papilar en las dos primeras combinaciones suele ser de células altas, mientras que en la tercera es de tipo convencional y representa una pequeña proporción del tumor. Figura 10 Carcinoma papilar de células altas. El carcinoma papilar de células columnares, se caracteriza por una estratificación nuclear prominente y citoplasma claro con vacuolas sub o supranuclea- La OMS considera el carcinoma poco diferenciado (con o sin evidencia de desdiferenciación de un carcinoma papilar o folicular) como una entidad separada, debido a su comportamiento clínico más agresivo. De la misma manera, a causa de su histogénesis aún incierta, existe una categoría especial para los carcinomas papilares combinados con carcinoma medular. (17) Estudios Auxiliares Inmunohistoquímica Como se mencionó anteriormente, el diagnóstico de carcinoma papilar se hace en bases morfológicas. Sin embargo, el uso de esta técnica puede ser de utilidad para confirmar el origen tiroideo en tumores metastásicos con patrón papilar en los que no hay evidencia de tumor primario. Los anticuerpos más utilizados son Tiroglobulina y TTF-1. La coexpresión de 79

8 Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides Figura 9 Carcinoma papilar esclerosante difuso. Figura 11 Carcinoma papilar de células columnares. Citoqueratinas y Vimentina en un carcinoma con arquitectura papilar también apoya el origen en tiroides. Se han sugerido otros marcadores de utilidad potencial como indicadores de malignidad en nódulos con cambios nucleares sutiles o lesiones limítrofes. Estos incluyen HBME-1, Galectina 3 y Citoqueratina 19. Sin embargo, su aplicación en la práctica cotidiana es controversial, ya que ninguno de ellos es específico de carcinoma papilar de tiroides. Microscopía electrónica El hallazgo ultraestructural más característico es la presencia de núcleos multilobulados con membranas irregulares e indentadas, También se observan pseudoinclusiones, eucromatina y microesférulas en el interior de los nucléolos. Dependiendo de la variante histológica pueden encontrarse otras estructuras subcelulares (abundantes mitocondrias en las variantes oncocítica, células altas y tipo Warthin, o numerosos microfilamentos en el carcinoma cribiforme morular) u otros tipos celulares (miofibroblastos en la variante tipo fasciitis nodular, linfocitos y células plasmáticas en el carcinoma tipo Warthin) (24) Marcadores moleculares El proto-oncogen RET se ha implicado en numerosos rearreglos involucrados en el proceso tumorigénico del carcinoma papilar de tiroides. Estos rearreglos se conocen como RET/PCT, los más comunes son el RET/PCT1 y RET/PCT3, mismos que son 80

9 específicos para carcinoma papilar de tiroides. Se consideran parte de los eventos tempranos en la génesis tumoral, por lo que sirven como marcadores diagnósticos sensibles en lesiones de diagnóstico difícil o controversial, como el carcinoma papilar oncocítico y los tumores trabeculares hialinizantes, actualmente considerados una variante más del carcinoma papilar por algunos autores. (23) Se ha sugerido que la expresión del RET/PCT 3 se asocia con un comportamiento clínico más agresivo. BRAF es una molécula con actividad de protein- cinasa que se encuentra mutada en una gran proporción de carcinomas papilares de tiroides, generalmente de tipo convencional. Algunos autores proponen que esta mutación se asocia con una mayor proporción de recurrencia, pero esto aún es controversial. (18-20) Carcinoma Folicular El diagnóstico de carcinoma folicular se basa en el hallazgo de invasión capsular y vascular. La presencia de alta celularidad, patrón de crecimiento sólido o pleomorfismo nuclear no indican malignidad. Se considera invasión capsular cuando el tumor penetra el espesor total de la misma, mientras que la invasión vascular se define como el crecimiento intravascular de una masa tumoral polipoide cubierta por endotelio. Los vasos afectados deben encontrarse en el interior o fuera de la cápsula. (14) (Figura 12) Se clasifica en dos grupos principales de acuerdo al grado de invasividad: 1) mínimamente invasor (encapsulado) y 2) ampliamente invasor. (15,17,20) Se subdividen a su vez de la siguiente manera: 1) Mínimamente invasor (encapsulado) - Solo invasión capsular - Con invasión vascular limitada (<4 vasos) - Con invasión vascular extensa (> 4 vasos) 2) Ampliamente invasor El carcinoma folicular mínimamente invasor macroscópicamente es similar al adenoma folicular, se encuentra rodeado por una cápsula fibrosa bien definida, aunque ligeramente irregular y de mayor Figura 12 Carcinoma folicular angioinvasor. grosor que en el adenoma, su tamaño varia entre 1 y 10 cm, generalmente es sólido, de color café o amarillento y puede presentar zonas de degeneración quística o hemorragia (Figura 13). Los patrones histológicos más comunes son el embrionario o fetal; con menor frecuencia se observan áreas normo 81

10 Aspectos Histológicos del Cáncer Diferenciado de la Tiroides o macro-foliculares. Puede haber mitosis frecuentes, pleomorfismo nuclear y nucleolos prominentes, sin embargo, el diagnóstico se basa en la demostración de invasión capsular y/o vascular. (16) (Figura 14) Figura 13 Aspecto macroscópico de un carcinoma folicular mínimamente invasor. El carcinoma folicular ampliamente invasor muestra infiltración extensa de vasos sanguíneos y / o del tejido tiroideo adyacente y frecuentemente carece de una cápsula completa. Histológicamente presenta algunas características que se sobreponen con el carcinoma poco diferenciado (insular), con patrón de crecimiento sólido o trabecular, gran cantidad de mitosis, pleomorfismo nuclear y necrosis. Su comportamiento es agresivo. En este apartado la OMS incluye otras variantes histológicas de acuerdo al tipo celular predominante. Entre ellas se encuentran las siguientes: El carcinoma folicular oncocítico consiste exclusiva o predominantemente (>75%) de células oncocíticas. Representa 3 a 4% de los tumores malignos de tiroides, se presenta con mayor frecuencia en mujeres en la 7ma década de la vida. Se asocia con metástasis a ganglios regionales (30%) y ocasionalmente a distancia (pulmón y hueso). Son sólidos, de color café amarillento y pueden presentar nódulos satélites. Presenta varios patrones microscópicos, entre los que se incluyen sólido, trabecular y folicular. El citoplasma es intensamente eosinófilo y granular, reflejando su alto contenido de mitocondrias. Los núcleos pueden ser hipercromáticos, con nucléolo eosinófilo prominente. El coloide suele ser denso y basófilo, con laminaciones concéntricas. Figura 14 Carcinoma folicular minimamente invasor. Algunos carcinomas foliculares pueden presentar un componente prominente de células claras debido a acumulación citoplasmática de glucógeno, mucina, lípidos o mitocondrias dilatadas. Este hallazgo es frecuente en los tumores oncocíticos, pero si constituye la mayor parte de la neoplasia se denomina carcinoma folicular de células claras. Inmunohistoquímica El carcinoma folicular de tiroides es positivo para Tiroglobulina, citoqueratinas de bajo peso molecular 82

11 y TTF-1. También se ha demostrado reactividad con otros anticuerpos como Galectina 3, HBME-1, CD-15, CD-44v6, E - Cadherina y β - catenina. También expresan bcl-2 y p27. Se ha sugerido asociación entre la expresión de E-Cadherina y la extensión de la invasión. Microscopía electrónica No existen características ultraestructurales exclusivas del carcinoma folicular. Los estudios de microscopía electrónica muestran células poligonales con complejos de unión que convergen hacia un lumen central, el cual contiene material electrodenso correspondiente a coloide. Las células presentan un polo secretor con microvellosidades largas adyacentes al lumen. El citoplasma contiene lisosomas y retículo endoplásmico. (24) Marcadores Moleculares Se encuentran mutaciones del gen RAS y del PPARγ (proteína de fusión PAX 8- PPARγ) hasta en 50% de casos de carcinoma folicular. El primero se relaciona con mayor invasividad a la cápsula y el segundo con invasión vascular. También se han descrito mutaciones y sub regulación de los genes supresores TP53 y PTEN, así como en el gen de la β- catenina. (17,20) Referencias 1. Cargangiu ML, Zampi G, Rosai J. Papillary thyroid carcinoma: a study of its many morphologic expressions and clinical correlates. Pathol Annu 1985;20: Moreno A, Rodríguez JM, Sola J, Soria T, Parrilla P. Encapsulated papillary neoplasm of the thyroid: retrospective clinicopathological study with long term follow-up. Eur J Surg 1996; 162: Sugitani I, Yanagisawa A, Shimizu A, Kato M, Fujimoto Y. Clinicopathologic and immunohistochemical studies of papillary thyroid microcarcinoma presenting with cervical lymphadenopathy. World J Surg 1998; 22: Gnepp DR, Ogorzalek JM, Heffess CS. Fat-containing lesions of the thyroid gland. Am J Surg Pathol 1989; 13: Apel RL, Asa SL, LiVolsi VA. Papillary Hurtle cell carcinoma with lymphocytic stroma. Warthin-like tumor of the thyroid. Am J Surg Pathol 1985; 19: Vera-Sempere FJ, Prieto m, and Camana A. Warthinlike tumor of the thyroid: a papillary carcinoma with mitochondrion-rich cells and abundant lymphoid stroma. A case report. Pathol Res Pract 1998; 194: Mizukami Y, Nonomura A, Michigishi T, Ohmura K, Noguchi M, Ishizaki T. Diffusse follicular variant of papillary carcinoma of the thyroid. Histopathology 1995;27: Albareda M, Puig-Domingo M, Wengrowicz S. Clinical forms of presentation and evolution of diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma and insular variant of follicular carcinoma of the thyroid. Thyroid 1998; 8: Carcangiu ML, Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma. Clinicopathologic study of 15 cases. Am J Surg Pathol 1989;13: Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas. Cancer 1983; 52: Ostrowski ML, Merino MJ. Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: a reassessment and immunohistochemical study with comparison to the usual type of papillary carcinoma of the thyroid. Am J Surg Pathol 1996; 20: Papillary carcinoma, en: Rosai J, Carcangiu ML, DeLellis RA: Atlas of Tumor Pathology. Tumors of the Thyroid Gland, Fasc. 5, Third series, 1992: Armed Forces Institute of Pathology, Washington, D.C 13. Spires JR, Schwartz MR, Miller RH. Anaplastic thyroid carcinoma. Association with differentiated thyroid cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1988; 114: Yamashina M. Follicular neoplasms of the thyroid. Total circumferential evaluation of the fibrous capsule. Am J Surg Pathol 1992; 16: Franssila KO, Ackerman LV, Brown CL. Follicular carcinoma. Sem Diagn Pathol 1985;2: Lang W, Choritz H, Hundeshagen H. Risk factors in follicular thyroid carcinomas. A retrospective follow-up study covering a 14-year period with emphasis on morphological findings. Am J Surg Pathol 1986;10: Tumours of the Thyroid and Parathyroid, en: DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Endocrine Organs, 2004: International Agency for Research on Cancer (IARC). Lyon, France 18. Al-Brahim N, Asa SL. Papillary Thyroid Carcinoma. An Overview. Arch Pathol Lab Med 2006; 30: Nikiforov YE, Erickson LA, Nikiforova MN, Caudill CM, Lloyd RV. Solid variant of Papillary Thyroid Carcinoma: incidence, clinical pathologic characteristics, molecular analysis and biologic behavior. Am J Surg Pathol 2001; 25: Ghossein R. Problems and Controversies in the Histopathology of Thyroid Carcinomas of Follicular Cell Origin. Arch Pathol Lab Med 2009;133 : Khoo MI, Freeman JL, Witerick II. Underexpression of p27/kip in thyroid papillary microcarcinoma with gross metastatic disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 128: Khoo MI, Ezzat S, Freeman JL, Asa SL. Cyclin D1 protein expression predicts metastatic behavior in thyroid papillary microcarcinomas but is not associated with gene amplification. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Cheung CC, Boerner SL, MacMillan CM, Ramyar L, Asa SL. Hyalinizing trabecular tumor of the thyroid: a variant of papillary carcinoma proved by molecular genetics. Am J Surg Pathol 2000; 24: Thyroid Gland Neoplasms, en: Erlandson RA. Diagnostic Transmission Electron Microscopy of Tumors. 1994, Raven Press, New York 83