Linfoma T-NK extranasal y extranodal en hipofaringe: un tipo de linfoma poco frecuente en nuestro medio.

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1 REA :: EJAutopsy 2006, CASOS CLÍNICOS F. Mazorra Macho M. Mayorga Fernández C. González-Vela S. Hermana Ramirez JF. Val Bernal Dept. de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander, España Correspondencia: Francisco Mazarra Macho Dto. de Anatomía Patológica Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Av Valdecilla s/n Santander (España) Telf: Fax: Linfoma T-NK extranasal y extranodal en hipofaringe: un tipo de linfoma poco frecuente en nuestro medio. Varón de 81 años que presenta una lesión en la hipofaringe de crecimiento rápido. Se le diagnostica de linfoma T de tipo Natural Killer (NK), un tipo de linfoma raro en esta localización. Con el estudio inmunhistoquímico pudo caracterizarse este linfoma. Fallece en el transcurso del primer ciclo de tratamiento quimioterápico. Se le realiza estudio necrópsico para evaluar la rápida evolución del tumor, su extensión y la causa de la muerte. La autopsia sigue mostrándose una herramienta básica y fundamental para el estudio de ciertas entidades raras en su frecuencia o localización. En este caso además, debido a su rápida evolución, la autopsia fue fundamental para demostrar la persistencia de enfermedad y su extensión a otros órganos no identificados en vida, como la médula ósea, con implicaciones en el estadiaje de la enfermedad. Palabras clave: CD 3 ε, hipofaringe, natural killer INTRODUCCIÓN Los linfomas de fenotipo T periféricos, posttímicos, son raros, sobre todo en Europa y América del Norte. Los linfomas T/NK nasales y extranasales son excepcionales y el los países donde existe más prevalencia, en Asia, en las mayores series suponen el 12% de todos los linfomas extranodales no-hodgkin (Chan JKC et al. 1997; Chan WC et al. 1997; Assanasen et al. 2004). Estos linfoma extranodales pueden encontrarse en tracto gastrointestinal, piel, sistema nervioso central y ojos, aunque la cavidad nasal es la localización más frecuente (Lee et al. 2000; Farhat et al. 2002; Ruiz et al. 2003). Son ligeramente más frecuentes en varones (Chan JKC 1997; Assanasen et al. 2004). La denominación nasal hace referencia a que éste es el territorio de origen más común pero existen otras regiones extranodales con tumores idénticos por lo que es un apellido que debe ser desechado, pese a que la Clasificación de la OMS lo utiliza como sinónimo (Kanavaros y Gaulard 1998; Lee et al. 2000; Stadlmann et al. 2001; Ruiz et al. 2003, Assanasen et al. 2004). En la mayoría de los casos descritos las células neoplásicas son de fenotipo T (CD3ε+ citoplásmico) y además expresan marcadores de gránulos citotóxicos y se cree que se originan de las células asesinas naturales activadas ( Natural- Killer ) ó con menos probabilidad de linfocitos T citotóxicos (Chan JKC et al. 1997; Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001). Otra característica típica de este linfoma es que la mayoría de los casos, incluidos los extranasales, están asociados al virus de Epstein-Barr (EBV) (Chan JKC et al. 1997; Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001). Su pronóstico es variable. En general son muy agresivos. Los que asientan en tracto aerodigestivo alto pueden leucemizarse ya que la infiltración de la médula ósea es muy frecuente y el diagnóstico puede solaparse con leucemia pura de células NK. Este linfoma se extiende con facilidad tanto a órganos vecinos como a distancia, aunque la afectación ganglionar es rara (Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001; Ohshima et al. 2002; Liu et al. 2003). Los casos extranasales tienen muy corta supervivencia y escasa respuesta al tratamiento (Chan

2 F. Mazorra Macho Linfoma T-NK extranasal y extranodal en hipofaringe 14 JKC et al. 1997; Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001; Ohshima 2002). El tumor en nuestro caso, de un varón de raza blanca, estaba localizado en hipofaringe, tuvo una evolución muy rápida con extensión a la laringe y diseminación cutánea y a la médula ósea y falleció tres meses después del diagnóstico por una neumonía bilateral, realizándose estudio necrópsico. DESCRIPCIÓN DEL CASO Varón de 81 años de edad hipertenso, con antecedentes de tuberculosis en su juventud y un epitelioma basocelular cutáneo hace dos años que se extirpó sin incidencias. Acudió al hospital por odinofagia y dificultad para la deglución. Había adelgazado en los últimos meses. Figura 1: La hipofaringe estaba infiltrada por linfocitos tumorales. Mostraba una lesión en hipofaringe que se biopsió mediante endoscopia. Microscópicamente el tumor estaba constituido por células grandes, de núcleos vesiculosos, con alto índice mitótico y áreas de necrosis (Figuras 1 y 2). El infiltrado linfoide era fundamentalmente difuso y focalmente nodular y ulceraba la mucosa (Figura 3). Se observan lesiones angiocentricas en el tumor, con presencia de células tumorales en la luz, lo que nos sugirió probable leucemización (Figura 4). Inmunohistoquimicamente su fenotipo fue CD3- ε, CD 30, CD45 y Granzima B positivos. El resto de marcadores, tanto de fenotipo B como T, fueron negativos. El CD 3- ε policlonal era positivo, mientras que CD3 monoclonal sin cadena ε, realizada en el servicio de Hematología en parte del tejido de la biopsia, era negativo. Pese a no disponer de Perforina ni TIA-1, dos marcadores relevantes para el diagnóstico la Granzima B y el CD 56, este último realizado en el CNIO, fueron positivos (Figura 5). Se diagnosticó de Linfoma no Hodgkin de fenotipo T de tipo NK extranodal. Con este diagnóstico se instauró un ciclo de quimioterapia a base de L-asparraginasa, vincristina y prednisona. En el transcurso del tratamiento quimioterápico, tres meses después del diagnóstico, aparecieron dos lesiones nodulares subcutaneas, eritematosas y asintomáticas en la piel de antebrazo derecho (Figura 6). Se biopsió una de ellas cuyo resultado fue de Linfoma no Hodgkin de fenotipo T con alto índice proliferativo. Figura 2: Morfología de las células tumorales con Hematoxilina-Eosina. Figura 3: Ulceración de la mucosa hipofaríngea.

3 REA :: EJAutopsy 2006, CASOS CLÍNICOS Dos meses después del diagnóstico, ingresó por cuadro neumónico en lóbulo inferior izquierdo pulmonar deteriorándose progresivamente y falleciendo tres días después de su ingreso. Se realizó estudio necrópsico. Figura 4: Vasos con presencia de células tumorales atravesando la pared hacia la luz. Patrón angiocentrico e intravascular. El cadáver pesaba 56 Kg. de peso y media 167 cms. de longitud. Se siguió el protocolo habitual, obteniéndose muestras de todos los órganos. Se realizó el estudio histológico convencional, inmunohistoquímico (Tabla 1), cuyos resultados se pueden ver en la Tabla 2 y de patología molecular (reordenamiento IgH para línea B y TCR para línea T así como identificación genómica de virus de la familia del Herpes que incluyó al virus de Epstein- Barr). Se revisaron las biopsias previas de hipofaringe y piel. En la autopsia se constató que existía tumor en el lugar de la biopsia previa, en la hipofaringe, incluido el seno piriforme y se extendía a pared laríngea. Mostraba extensión a piel y médula ósea (Figura 7). No se observó afectación ganglionar, aunque existía eritrofagocitosis en los senos como la descrita en lesiones de síndrome hemofagocítico asociado a virus (Figura 8). Figura 5: Tinción para CD3 en la piel mostrando su infiltración. Otros hallazgos de la autopsia fueron: síndrome mielodisplásico en la médula ósea, bronconeumonía aguda bilateral con daño alveolar difuso que fue la causa inmediata de la muerte y otros hallazgos colaterales como datos morfológicos de hipertensión arterial y cardiopatía isquémica crónica. Desde el punto de vista microscópico, con tinciones rutinarias (HE), el linfoma era morfológicamente similar al de las biopsias previas. El índice mitótico y el proliferativo eran altos y más del 80% de las células tumorales expresaban Ki67 (MIB1). El fenotipo fue similar al de las biopsias y los estudios de patología molecular demostraron expresión de EBV, por amplificación genómica y reordenamiento para TCR en línea germinal (no clonal). Figura 6: Médula ósea con linfocitos T infiltrantes con CD3.

4 F. Mazorra Macho Linfoma T-NK extranasal y extranodal en hipofaringe 16 Ohshima 2002). La presencia del virus probablemente tiene implicaciones etiológicas y/ó epidemiológicas. Figura 7: Eritrofagocitosis en un ganglio linfático. Figura 8: Granzima B en células tumorales. DISCUSION Los linfomas T periféricos post-tímicos son raros en nuestro medio y los T NK nasales (OMS) excepcionales (Kanavaros y Gaulard 1998). Deben separarse de otros linfomas de fenotipo T por sus distintos rasgos epidemiológicos, de evolución clínica, histopatológicos y de fenotipo peculiar (Chan y Jaffe 2001). Se denomina T-NK porque las células neoplásicas son de fenotipo T (CD3 + citoplásmico) con positividad para CD2, CD56 y además expresan marcadores de gránulos citotóxicos como Granzima B, Perforina y TIA-1 (Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001). Están asociados al virus de Epstein-Barr (EBV) como en nuestro caso (Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001; Stadlmann 2001; Zhang 2003; El perfil clínico, morfológico e inmunohistoquímico, así como el de patología molecular es de un linfoma T/NK extranodal como los descritos en la literatura (Nakamura et al. 1997; Lee 2000; Ruiz et al. 2003). Algunos casos pueden ser positivos para CD30 pero no para ALK. En nuestro caso el CD 30 fue positivo y negativo para la ALK. Otros marcadores asociados a los linfocitos T como CD4, CD8, CD5 y CD57 y B, fueron negativos como en el resto de la literatura (Chang JKC et al. 1997; Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001). El pronóstico de estos tumores es variable, aunque en general son muy agresivos, como el nuestro. Los que asientan en tracto aerodigestivo alto pueden leucemizarse ya que la infiltración de la médula ósea es muy frecuente. En nuestro caso afectó rápidamente a la médula ósea, aunque no se observaron células tumorales circulantes según refiere la historia clínica, probablemente debido a su rápido fallecimiento. Debido a las imágenes de células tumorales en el interior de los vasos, suponemos que la transformación leucémica estaba comenzando. Los casos extranasales tienen muy corta supervivencia y escasa respuesta al tratamiento, como en nuestro caso (Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001). Desde el lugar de origen pueden extenderse a órganos vecinos y la diseminación a distancia puede ser multiorgánica y rápida a piel, tracto gastrointestinal, testículos y ganglios linfáticos cervicales, aunque la afectación ganglionar es rara (Kanavaros y Gaulard 1998; Chan y Jaffe 2001). La autopsia mostraba linfoma a nivel cutáneo como en vida del paciente lo que da idea de su rápida diseminación. Muchos casos nasales descritos en la literatura tienen extensión a piel (Chan JKC 1997; Liu et al. 2003), que en nuestro caso fueron a distancia, en el antebrazo. Los ganglios linfáticos de nuestro caso no estaban afectados, pero existía un síndrome hemofagocítico ya descrito y no infrecuentemente asociados a linfomas T periféricos y a patología viral (Lay et al. 1997; Chan JKC 2001). Morfológicamente la mayoría se describen como nuestro caso, es decir, una mezcla de células pequeñas y grandes. El caso mostraba predominio de las de mayor tamaño (Chan y Jaffe 2001).

5 REA :: EJAutopsy 2006, CASOS CLÍNICOS En el diagnostico diferencial, una vez caracterizada la células neoplásica, debe hacerse con otros tipos de linfomas ya que existen algunos de fenotipo uncommon aggressive neoplasm. Blood 1997; 89: Chan WC, Armitage JO et al. The non- Hodgkin s similar sin expresión de CD 56 que deben ser Lymphoma Classification Projet: A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non- Hodgkin s lymphoma. Blood diagnosticados de linfomas T periféricos. 1997; Es importante comprender la estructura molecular del receptor de células T (TCR) que está unido al complejo CD3, para darnos cuenta de por que no se marcan muchos de estos linfomas con los anticuerpos de uso habitual. Los linfocitos NK ( natural killer ó asesinos naturales) no tienen el receptor de células T (TCR) completo (Delves y Roitt 2000). Expresan solo la cadena épsilon ( ε). En inmunohistoquímica solo el anticuerpo CD3 policlonal contiene todas las cadenas. Es decir, anticuerpos monoclonales CD3 que no la incorporen serán negativos. Esta circunstancia explicaría los resultados discordantes de patología molecular a la hora de detectar monoclonalidad o no en tipos de linfomas T, por lo demás similares clínica y biológicamente (Kanavaros y Gaulard 1998). En lugares como en nuestro medio donde la prevalencia del virus de Epstein-Barr es alta, sorprende la baja incidencia de este tipo de linfoma, quizás debido a la utilización del anticuerpo monoclonal para CD3. En conclusión, presentamos un caso de un tipo de linfoma excepcional en nuestro medio y más por su localización ya que debutó con lesiones en hipofaringe y posteriormente se diseminó a piel y médula ósea. Es el primer caso que tiene nuestro grupo en esta localización. Aunque muchas veces se prefiere la utilización de los anticuerpos monoclonales por su especificidad, esta a veces les hace no ser sensibles a moléculas específicas que expresan algunos receptores complejos porque no la incorporan, por lo que se hace difícil el diagnostico de ciertas entidades. La autopsia confirma los datos morfológicos, inmunohistoquímicos y de patología molecular característicos de un linfoma NK nasal (OMS) extranodal. REFERENCIAS Assanasen T, Wannakrairot P, Keelawat S et al. Extranodal malignant lymphoma of the upperaerodigestive tract in King Chulalongkorn Memorial Hospital according to WHO classification. J Med Assoc Thai 2004; 87. Suppl 2; S Chan JKC, Sin VC, Wong CS et al. Nonnasal lymphoma expressing the Natural Killer Cell Marker CD56: A clinicopathologic study of 49 cases of an 89: Chan JKC, Jaffe ES, Ralfkier E. Extranodal NK/T- cell lymphoma, nasal type. En Pathology and Genetics. Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. World Health Organization Classification of Tumors IARC Press 2001 pg Delves PJ y Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med 2000; 343: Delves PJ y Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N Engl J Med 2000; 343: Farhat F, Djokic M, Naclerio R. Clinical problems solving: Pathology. Pathology Quiz Case 2. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 128: Kanavaros P, Gaulard P. Lymphomes T et natural killer. Aspectes histopathologiques, immunologiques et moléculaires. Ann Pathol 1998; 18: Lay JD, Tsao CJ, Chen JY, Kadin ME, Su IJ. Upregulation of Tumor Necrosis Factor- Gene by Epstein-Barr Virus and Activation of Macrophages in Epstein-Barr Virus-infected T Cells in the Pathogenesis of Hemophagocytic Syndrome. J Clin Invest 1997; 100: Lee YS, Kang CS, Kim BK, Shim SI. Extranasal T/NK lymphoma presenting as intestinal diverticulum. J Korean Med Sci 2000; 15: Liu J, He Z, Xie Y et al. Nasal natural killer/t cell lymphoma with cutaneous involvement: case report and Chinese literature review reported in China mainland. J Dermatol 2003; 30: Nakamura S, Katoh E, Koshikawa Y, et al. Clinicopathologic study of nasal T/NK-cell lymphoma among the Japanese. Pathol Int 1997; 47: Ohshima K, Liu Q, Koga T, et al. Classification of the cell lineage and anatomical site, and prognosis of extranodal T-cell lymphoma-natural killer cell, cytotoxic T lymphocyte, and non-nk/ctl types. Virchows Arch 2002; 440: Ruiz R, Blasco J, Juez I, et al. Cutaneous extranasal NK/T-cell lymphoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: Stadlmann S, Fend F, Moser P et al. Epstein-Barr virusassociated extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type of the hipopharinx, in a renal allograft recipient: case report and review of literature. Hum Pathol 2001; 32: Zhang B, Zong Y, He J, et al. Primary nasopharyngeal non-hodgkin lymphoma and its relationship with Epstein-Barr virus infection. Chin Med J 2003; 116:

6 F. Mazorra Macho Linfoma T-NK extranasal y extranodal en hipofaringe 18 Tabla 1: Panel de Inmunohistoquímica. CLON CASA COMERCIAL DILUCION RECUPERACION ANTIGENICA CD 45 PD7126 DAKO 1/100 Olla- Buffer Citrato CD 45 RO VCLH-1 DAKO 1/300 Olla- Buffer Citrato CD 3 epsilon POLICLONAL DAKO 1/250 Olla- Buffer Citrato CD 4 1F6 NOVOCASTRA 1/10 (24 H) Olla- Buffer EDTA CD 5 4C7 NOVOCASTRA 1/100 Olla- Buffer Citrato CD 8 4B11 NOVOCASTRA 1/10 (24 H) Olla- Buffer EDTA CD 20 L26 DAKO 1/400 Olla- Buffer Citrato CD 30 BER-H2 DAKO 1/20 Olla- Buffer Citrato CD 56 MOC-1 DAKO 1/50 Sin recuperación CD 57 (LEU7) D57 BECTON-DICKINSON 1/50 Olla- Buffer Citrato GRANZIMA B GrB 7 DAKO 1/25 (24 H) Olla- Buffer EDTA Tabla 2: Resultados del estudio. CD45 + CD45RO - CD3 ( ε ) + CD4 - CD5 - CD8 - CD20 - CD30 + CD56 + CD57 - GRANZIMA B + * * * ESTO ES UN ANUNCIO DE PAT.UNINET.EDU FORO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN. Le invitamos a suscribirse y participar de la discusión de los casos semanales de la Lista de Distribución: PATOLOGIA