Carcinoma diferenciado de tiroides (cdt) en niños y adolescentes

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1 unidad didáctica 1 Carcinoma diferenciado de tiroides (cdt) en niños y adolescentes Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Médico cirujano pediátrico Servicio de Cirugía, Hospital de Pediatría Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires Introducción El carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) es infrecuente en niños y adolescentes, pero presenta un aumento de la incidencia en las últimas décadas. En comparación con el adulto es más agresivo y presenta con más frecuencia metástasis en ganglios cervicales y pulmón. La tasa de recidivas en el niño tiende a ser mayor pero la mortalidad relacionada al cáncer se mantiene baja. El cirujano pediátrico y el médico pediatra tienen la responsabilidad de realizar el reconocimiento clínico y el diagnóstico precoz de esta patología puesto que la detección temprana de la misma influye en el pronóstico. También es necesario que el cirujano se interiorice sobre los aspectos clínico-quirúrgicos de la enfermedad ya que es un eslabón importante en el tratamiento multidisciplinario de esta patología. El tratamiento inicial más apropiado para el CDT en el niño es la tiroidectomía total con resección de los ganglios linfáticos del compartimento central. Los mejores resultados quirúrgicos se consiguen cuando el procedimiento se realiza por cirujanos pediátricos con abundante casuística en cirugía tiroidea. No obstante, la enfermedad se controla combinando la tiroidectomía con otras estrategias basadas en el iodo radioactivo y la supresión de la hormona TSH. El tratamiento multidisciplinario (endocrinólogos, cirujanos, pediatras, patólogos, oncólogos, especialistas en imágenes y medicina nuclear) es fundamental para el tratamiento eficaz a largo plazo. Por ello, la presente unidad presenta esta patología en forma abarcativa, dando cuenta de las distintas aristas a considerar en el tratamiento y seguimiento de los pacientes. Objetivos de aprendizaje Al finalizar esta Unidad Didáctica será capaz de: Identificar cuáles son los grupos de riesgo del CDT. Caracterizar y diferenciar qué estudios se solicitan al paciente con nódulo tiroideo para conocer su estado y llegar a su diagnóstico Definir la estrategia terapéutica para esta patología. Analizar cuál es el mejor manejo quirúrgico del CDT. Conocer los pronósticos posibles y cuál es el seguimiento sugerido a largo plazo para los pacientes. 5

2 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica Gráfico 1. Cuadro de conceptos CDT. CDT Etiología Patogénesis Nódulo tiroideo Patología Terapéutica Evaluación Ca. Papilar (Variantes) Ca. Follicular Cirugía Examen físico Investigación de laboratorio Diagnóstico por imágenes PAAF de tiroides Patología molecular de muestras de PAAF Tiroidectomía Metástasis Complicaciones Iodoradioactividad Preparación Efectos Enfermedad residual Ablación de restos de tejido Supresión hormonal Administración de Levotiroxina Efectos secundarios Vigilancia y seguimiento Examen físico Determinación de Tg Estudios por imágenes PAAF de ganglios TSH recombinantes en niños Libre de enfermedad Estado Enfermedad recurrente Pronóstico Enfermedad persistente 6

3 Desarrollo Incidencia El cáncer de tiroides en la población pediátrica es infrecuente. Según lo reportado en la base de datos americana SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) desde 1973 hasta 2004 se identificaron un total de pacientes pediátricos con tumores malignos de tiroides con una incidencia anual ajustada por edad de 0,54 casos por personas. En la Tabla 1 puede observarse la incidencia del CDT en los distintos rangos de edades de niños y adolescentes. Después de la pubertad, las niñas tienen cuatro veces más probabilidades de tener cáncer de tiroides que los varones, mientras que las tasas prepúberes son similares en niños y niñas. Los tres principales tipos de cáncer de tiroides en niños en los Estados Unidos son: carcinoma papilar de tiroides (CPT): 83%, carcinoma folicular de tiroides (CFT): 10%, cáncer medular de tiroides (CMT): 5%. La incidencia de cáncer de tiroides infantil está aumentando en una incidencia anual de 1,1% por año. Si bien el cáncer de tiroides es infrecuente en la población pediátrica, su incidencia está aumentando en 1,1% por año. En nuestro país la tasa de aparición de nuevos casos se presenta de acuerdo a lo expuesto en la Tabla 2. Etiología y patogénesis La mayoría de los CDT en niños son de naturaleza esporádica, aunque también pueden aparecer formas familiares. La forma familiar se diagnostica cuando tres o más individuos de la familia tienen CDT. Si bien se están realizando estudios para identificar los genes específicos que conducen al riesgo de cáncer, aún no se ha logrado identificar las anomalías moleculares específicas que lo producen. Se ha detectado CDT en niños con antecedentes familiares a la edad de 8 años, y la edad de aparición del cáncer es generalmente en individuos más jóvenes en la segunda generación que en la primera. Se ha informado el aumento del riesgo de padecer CDT en pacientes con síndromes genéticos poco comunes como síndrome de Cowden, síndrome de Gardner, síndrome de Werner y el complejo de Carney. En relación a las alteraciones genéticas, estudios realizados demostraron que entre el 47-60% de los CDT pediátricos presentan rearreglos cromosómicos que dan origen a oncogenes del tipo RET, en menor proporción presentan mutaciones puntuales BRAF, y en el 40% restante no es posible encontrar mutaciones conocidas. Dos mutaciones específicas, RET/CPT1 y RET/CPT3, representan el 80% de las recombinaciones de genes RET que se observan en niños y adultos. El reor- Tabla 1. Incidencia de CDT en rangos de edades de niños y adolescentes. Rango de edad menor de 10 años entre 10 y 14 años entre 15 y 19 años Incidencia de CDT por año 1/ / / Tabla 2. Incidencia de CDT en Argentina. Población menor a 19 años Relación femenino/masculino de 5 a 9 años de 10 a 14 años de 15 a 19 años Incidencia de CDT por año 0.8/ /0.8 1/1 5/2 7

4 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica denamiento tipo RET/CPT1 es más común en los tumores con la arquitectura papilar clásico y se observa en aproximadamente el 65% de los casos esporádicos diagnosticados en niños mayores. El reordenamiento RET/CPT3 es más común en los pacientes con CPT por radiación inducida, especialmente los diagnosticados 4-8 años después de la exposición. Esta mutación se asocia con la variante sólida de carcinoma papilar, un subtipo histológico raramente observado en la población general, que tiene un corto período de latencia y un comportamiento clínico más agresivo. En el carcinoma folicular, la fusión de la PAX8 y genes PPARG (PAX8-PPARG) se ve hasta en el 50% de los casos de adultos, pero no hay datos en niños. Las mutaciones puntuales observadas en los tumores de tiroides adultos, como RAS y BRAF, son poco frecuentes en los niños. El cáncer de tiroides es más frecuente en mujeres que en hombres, y en las mujeres la incidencia disminuye después de la menopausia. Esta diferencia de género sugiere que el crecimiento y la progresión del cáncer de tiroides pueden estar influidos por las hormonas sexuales femeninas, en particular los estrógenos. Datos experimentales han demostrado claramente que los estrógenos pueden influir en el crecimiento tumoral de las células tiroideas y este efecto estaría mediado principalmente a través del receptor de estrógeno. Este efecto de los estrógenos en la carcinogénesis tiroidea que condiciona una mayor incidencia de CDT en el sexo femenino no parece estar relacionado con el pronóstico. Se menciona la asociación entre la enfermedad tiroidea autoinmune y riesgo de desarrollar CDT. Estudios histopatológicos publicados demuestran el hallazgo de CDT en nódulos tiroideos concomitantes con la patología autoinmune. Se propone la hipótesis de que la tiroiditis autoinmune de largo tiempo puede causar la elevación de TSH en suero, lo que aumenta el riesgo de desarrollo del cáncer. No obstante, no existen pruebas que afirmen esa teoría. Hay informes que indican que los menores de 10 años tendrían un comportamiento más agresivo. Sin embargo la mayoría de los autores no se refieren a un límite de corte claro con respecto a la edad pero sí con respecto a la presencia o no de pubertad al diagnóstico. Los pacientes prepúberes presentan al diagnóstico formas clínicas más avanzadas, con una significativa mayor frecuencia de metástasis pulmonar comparado con el grupo de pacientes puberales. Se reconoce como el factor de riesgo más importante para el desarrollo de cáncer de tiroides a la exposición a radiaciones ionizantes. Por lo tanto, todo niño con historia de exposición terapéutica (por haber padecido una patología maligna previa) o accidental (como accidentes nucleares) está expuesto a padecer alteraciones en la función o morfología tiroidea. La exposición a la radiación ionizante en la cabeza y cuello causa distintos problemas tiroideos que incluyen hipotiroidismo, nódulos tiroideos y cáncer de tiroides. Cuanto más joven es el niño al recibir la radiación, mayor es el riesgo para que ocurran estos trastornos. Algunas series han reportado historia de exposición que van desde el 3% al 57%. El periodo de latencia hasta la aparición del tumor puede ser muy prolongado de 8 a 50 años. En contraste un periodo de latencia corto de 3 años se han reportado en individuos presentes en al accidente nuclear de Chernobyl. La mayoría de los cánceres son sólidos y la variante más frecuente es la papilar (> 93%). En los párrafos anteriores se mencionaron aspectos relevantes que inciden en la aparición de la enfermedad y su desarrollo. En el Gráfico 2 pueden leerse de manera resumida y esquemática: Gráfico 2. Etiología y patogénesis del CDT. Presencia de pubertad al diagnóstico DCT Forma familiar Exposición a radiaciones ionizantes Etiología Patogénesis Naturaleza esporádica Enfermedad tiroidea autoinmune Alteraciones genéticas Sexo 8

5 Evaluación de nódulos tiroideos en niños El CDT en pediatría se presenta como un nódulo tiroideo generalmente acompañado de adenopatías cervicales. Se define a un nódulo tiroideo como una lesión dentro de la glándula tiroides que es palpable o no y que es ecográficamente distinta del parénquima circundante. En la Figura 1 puede observarse un nódulo tiroideo desde una visión externa y a partir de una imagen ecográfica. Los nódulos tiroideos ocurren en aproximadamente 1 a 1,5% de los niños. La presencia de un nódulo en niños prepuberales, con antecedentes familiares de CDT o en aquellos que han sido expuestos a radioterapia en la cabeza y el cuello, tienen un riesgo aumentado de presentar una lesión maligna. Estudios contemporáneos demostraron que más del 40% de los nódulos tiroideos solitarios en niños son malignos. Al igual que los pacientes adultos los nódulos tiroideos no palpables o pequeños parecen tener el mismo potencial maligno que las lesiones palpables de tamaño similar. La metodología para evaluar un nódulo incluye: 1. Examen físico 2. Investigaciones de laboratorio 3. Diagnóstico por imágenes 4. Punción aspiración con aguja fina (PAAF) de tiroides 5. Patología Molecular de muestras de PAAF Al final de este apartado encontrará una síntesis del algoritmo diagnóstico. Le sugerimos ir realizando su propia versión a medida que avance en la lectura y compararlo luego con el provisto por el autor. A B Figura 1. Ecografía de tiroides corte transversal. A. Aspecto de un nódulo localizado en el lóbulo izquierdo de la glándula tiroides donde se observa una masa sólida, redondeada de bordes bien definidos (flecha curva). B. Paciente de 14 años con glándula tiroidea aumentada de tamaño y formación nodular predominante en lóbulo izquierdo. 9

6 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica 1. Examen físico El retraso en el diagnóstico es una característica común en el diagnóstico del CDT en la infancia. Como ya se ha señalado, esta patología es poco frecuente en niños, y por eso quizás no haya experiencia semiológica en su detección. El retraso diagnóstico se observa más en el grupo de niños más pequeños. Los errores diagnósticos más frecuentes son anginas, interpretando a las adenopatías cervicales como reactivas al proceso infeccioso, y la TBC pulmonar por una mala apreciación de los hallazgos en la radiografía simple o tomografía computada (TC) de tórax. Todo paciente que presente adenopatías cervicales y sobre todo aquellas localizadas en la cadena yugular interna se debe realizar un exhaustivo examen tiroideo. 2. Investigaciones de laboratorio Los estudios de laboratorio que podrán considerarse en el proceso diagnóstico son: determinación de TSH gamagrafia de tiroides o centellograma perfil tiroideo tiroglobulina calcitonina La comisión de la American Thyroid Association (ATA) recomienda que después del interrogatorio y el examen físico, se debe proceder a la determinación de TSH. Si la TSH se encuentra baja, el siguiente paso es una gamagrafía de la tiroides. Si el centellograma tiroideo muestra un nódulo hiperfuncionante, el paciente debe ser evaluado para descartar hipertiroidismo. Un nódulo hiperfuncionante aislado tiene un muy bajo riesgo de malignidad (< 1 %) y la PAAF rara vez está indicada. Si la TSH es normal o alta, una ecografía de la tiroides se debe realizar junto con la aspiración con aguja fina (PAAF) con orientación ecográfica. La función tiroidea es evaluada mediante un perfil tiroideo completo: Tiroxina (T4), Tri-Iodo- Tironina (T3), anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (TPO-Ab) y anticuerpos anti-tiroglobulina (TgAb). Estos últimos pueden confirmar el diagnóstico de tiroiditis autoinmune. Es importante tener en cuenta que la presencia de tiroiditis autoinmune no excluye la posibilidad de cáncer de tiroides. La Tiroglobulina (Tg) es un marcador de tejido específico y está presente en el suero de la mayoría de los pacientes con CDT. El aumento de la Tg sérica prequirúrgica parecería correlacionarse con el tamaño tumoral, aunque un nivel normal no excluye la presencia de CDT, por lo que su utilidad como marcador prequirúrgico no se encuentra validada. No obstante, la Tg es útil como marcador tumoral después de la tiroidectomía total por cáncer tiroideo en ausencia de anticuerpos anti-tiroglobulina. La medición de calcitonina rutinariamente no se recomienda y solo debe medirse en pacientes con historia familiar de neoplasia endócrina múltiple tipo 2 o de cáncer medular de tiroides. En estos últimos, los niveles de antígeno carcinoembrionario (CEA) están a menudo aumentados. 3. Diagnóstico por imágenes: Para realizar un diagnóstico a partir de imágenes se pueden implementar diversos procedimientos: centellograma tiroideo, ecografía tiroidea radiografía de tórax. A continuación se especifican con detalle cada uno de ellos. Durante mucho tiempo el centellograma de la glándula tiroides fue el principal estudio diagnóstico para la patología tiroidea. Se trata de un examen que utiliza un isótopo radioactivo, generalmente yodo radioactivo, para proporcionar información anatómica y funcional de la glándula. Este estudio capta la radiación emitida por el yodo radiactivo. Según la captación del radioisótopo, los nódulos pueden clasificarse en hipocaptantes, isocaptantes e hipercaptantes respecto al parénquima tiroideo normal. Aquellos nódulos que registran menor actividad del radoisótopo que el tejido tiroideo (hipocaptantes) se denominan nódulos fríos. Si captan más trazador que el tejido tiroideo (hipercaptantes), son llamados nódulos calientes (ver Figura 2 A y B). 10

7 La etiología de dichas lesiones es inespecífica, pero se considera que los nódulos fríos tienen una mayor incidencia de carcinoma tiroideo. La probabilidad de cáncer de tiroides en nódulos calientes es extremadamente baja. El centellograma tiroideo como método diagnóstico ha sido abandonado por prácticas de mayor rendimiento como la ecografía y la PAAF, excepto para evaluar paciente con enfermedad nodular y supresión sérica de los niveles de TSH. En la actualidad, la ecografía tiroidea de alta resolución se considera la técnica de elección para la valoración morfológica inicial de la glándula tiroides por su inocuidad y rendimiento. Permite diferenciar lesiones sólidas de quísticas, identificar ganglios linfáticos sospechosos y guiar la PAAF. La ecografía es extremadamente útil para el cirujano para planificar la extensión de la disección de los ganglios cervicales afectados, particularmente para aquellos ganglios positivos no palpables en el compartimiento lateral del cuello. La ecografía tiroidea de alta resolución es la técnica de elección para la valoración morfológica inicial de la glándula tiroides por su inocuidad y rendimiento Las siguientes características ecográficas se han asociado con un mayor riesgo de malignidad: a. Ausencia de halo translúcido homogéneo rodeando al nódulo (Figura 3A y 3B). b. Patrón ecográfico heterogéneo (Figura 3B). c. Márgenes del nódulo poco definidos (Figura 3B). d. Microcalcificaciones internas (Figura 3B). e. Aumento del flujo en el nódulo, distribución caótica del flujo (Figura 3C). f. Adenopatías regionales de forma redondeada, hipoecoica o con ecoestructura similar al tejido tiroideo y aumento del flujo vascular (Figura 3D). A Figura 2. Ecografía de tiroides corte transversal. A. Centellograma tiroideo con I 131 proyección anterior en una paciente de 13 años de edad con un nódulo asintomático en la cara anterior del cuello. La imagen muestra una lesión nodular hipocaptante (nódulo frío) que involucra istmo y polo inferior de ambos lóbulos tiroideos. B. Centellograma tiroideo con I 131 proyección anterior en un paciente de 5 años de edad hipertiroideo que presenta nódulo hipercaptante (nódulo caliente) en polo inferior de lóbulo tiroideo izquierdo. B 11

8 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica A B Figura 3. Ecografía de tiroides corte transversal. A. Aspecto de un nódulo benigno localizado en el lóbulo derecho de la glándula tiroides donde se observa una masa sólida, de bordes bien definidos, rodeados de un halo translúcido (flecha curva). B. Muestra una masa sólida, heterogénea, de bordes mal definidos, con calcificaciones puntiformes (puntas de flecha) localizadas en el lóbulo izquierdo de la glándula tiroides. Estos hallazgos son típicos del carcinoma papilar de tiroides. El asterisco identifica la arteria carótida común y la flecha curvada la tráquea. C. Ecografía Doppler color de tiroides que se muestra aumento del flujo en el nódulo con distribución caótica de los vasos. C 12

9 D Figura 3. D. Ecografía Doppler cervical corte longitudinal donde se observa adenopatías de forma redondeada, con ecoestructura parecida al parénquima tiroideo y aumento de la vascularización en su interior. La radiografía de tórax se realiza en forma rutinaria, pero si se sospecha compromiso pulmonar, la TC de tórax sin contraste (se evitará la utilización de contraste yodados porque ellos implican contaminación posterior) es el mejor método para evidenciar las metástasis pulmonares. Éstas pueden mostrar un patrón de diseminación micronodular (Figura 4) o menos frecuente intersticial. Si bien la TC de tórax se puede realizar en el postquirúrgico para estadificación, en pacientes con gran compromiso ganglionar cervical preferimos que se realice antes de la cirugía para evaluar la presencia de adenopatías en mediastino superior donde la ecografía pierde resolución. Figura 4. TAC de tórax donde se observa la presencia de múltiples nódulos pequeños en ambos campos pulmonares típicos de las metástasis del carcinoma papilar de tiroides. 13

10 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica En la siguiente tabla se sintetizan las características clínicas y radiológicas sugestivas de cáncer de tiroides (Tabla 3). 4. Punción aspiración con aguja fina (PAAF) de tiroides Por su seguridad, precisión y rentabilidad la PAAF de tiroides guiada por ecografía se ha convertido en el gold standard para la evaluación de los nódulos tiroideos en pacientes adultos y ha superado la eficacia de otros métodos de exploración. En los niños, la eficacia de la citología obtenida con PAAF en la evaluación del nódulo tiroideo sigue siendo cuestionada. La PAAF en niños de corta edad es dificultosa debido al menor ta- Tabla 3. Características clínicas y radiológicas sugestivas de cáncer de tiroide Historia Nódulo tiroideo en paciente prepuberal Historia de radiación en cabeza y cuello Antecedentes familiares de cáncer de tiroides Examen físico Nódulo firme Fijación a estructuras circundantes Linfadenopatía cervical Disfonía Características ecográficas Ausencia de halo translúcido alrededor del nódulo Bordes irregulares del nódulo Microcalcificaciones Vascularización intranodular aumentada o vascularización caótica (Doppler) maño del nódulo, a las dificultades técnicas en la obtención de la muestra por peculiaridades anatómicas en esta edad (cuello y glándula pequeños) y a la necesidad de sedación del paciente para permitir la aspiración segura y precisa. Por otra parte, pocos patólogos pediátricos tienen la suficiente experiencia en la interpretación de la citología de las muestras obtenidas. Por ello, muchos cirujanos pediátricos recomiendan la resección quirúrgica de las lesiones de la tiroides basándose en la clínica y otros métodos complementarios en lugar de PAAF. Los adolescentes con nódulo tiroideo pueden ser evaluados de forma segura con PAAF. El patrón de la enfermedad de la tiroides en este grupo etáreo difiere de la de los niños más pequeños y es similar al de los adultos. Las categorías diagnósticas sugeridas para el informe citológico por PAAF bajo guía ecográfica de lesiones tiroideas se basan en el Consenso de Bethesda de 2007 (The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology recomended diagnosis categories. NCI; FNA State of Science Conference, Bethesda Oct., 2007). La terminología diagnóstica y criterios morfológicos comprenden seis categorías: 1. No diagnóstico o insatisfactorio 2. Benigno 3. Atipía de significado indeterminado (AUS) o Lesión folicular de significado indeterminado (FLUS) 4. Neoplasia folicular o Sospechoso de Neoplasia folicular. (Especificar si es de tipo de células de Hurthle) 5. Sospechoso de malignidad 6. Maligno Esta nueva nomenclatura para diagnóstico PAAF tiene el objetivo de proporcionar a médicos y citopatólogos una forma de presentación de informes de citología universal. Esta clasificación también establece el riesgo de malignidad para cada categoría y la conducta adecuada para su manejo (Tabla 4). 5. Patología Molecular de muestras de PAAF El análisis de la patología molecular de las muestras de PAAF es un área apasionante, en la 14

11 Tabla 4. Riesgo de malignidad para cada categoría de Bethesda y la conducta adecuada para su manejo. Insatisfactorio Benigno AUS/FLUS Neoplasia folicular o Sospechoso de Neoplasia folicular Sospechoso de malignidad Maligno Categoría Diagnóstica Riesgo de Malignidad % ~ Manejo Repetir PAAF en 3 meses Seguimiento cada 6-12 meses Repetir PAAF Lobectomía Lobectomía/Tiroidectomía Tiroidectomía vanguardia del análisis de los nódulos de la tiroides y algún día podrá eliminar la necesidad de cualquier tiroidectomía diagnóstica. Los intentos para mejorar el diagnóstico de las muestras no diagnósticas se han centrado en los marcadores moleculares incrementados en el cáncer de tiroides. La actividad de la telomerasa se puede detectar usando análisis TRAP (Protocolo de Amplificación de Repeticiones Telomérica). El análisis TRAP es positivo en el 86% del cáncer papilar de tiroides invasivo. La detección de actividad de la telomerasa puede ayudar a confirmar la neoplasia en los pacientes que tienen una citología por PAAF no concluyente. El análisis de la telomerasa también se ha utilizado para distinguir carcinoma folicular de tiroides (CFT) de adenomas benignos. El manejo de las lesiones quísticas también es controversial porque los quistes pueden albergar CPT oculto. La Tinción inmuno-histoquímica para la galectina-3 muestra que casi todos los CPT quísticos (97%) son positivos para la galectina-3. No se han realizados estudios similares en los cánceres de tiroides infantiles, y este tipo de análisis sigue siendo experimental. A modo de síntesis, el siguiente gráfico muestra el algoritmo que se debe seguir ante un paciente que presenta un nódulo tiroideo (Gráfico 3). A la hora de planear la estrategia quirúrgica, la combinación del examen clínico, los diferentes signos ecográficos y la PAAF pueden orientar hacia el carácter de malignidad de la lesión. Si las dudas persisten la biopsia a cielo abierto intraoperatoria puede aportar una muestra suficiente facilitando la labor del patólogo y permitiendo asegurar el diagnóstico. Se recomienda la extirpación quirúrgica en pacientes considerados como grupo de riesgo: 1) pacientes prepuberales, 2) antecedentes de haber recibido radiación ionizante, 3) historia familiar de nódulos tiroideos o cáncer de tiroides. Para los pacientes de bajo riesgo, como el adolescente que no tiene ninguna historia de exposición de radiación ionizante, sin antecedentes familiares y citología por PAAF benigna, es posible seguir las lesiones a través del tiempo con el examen ecográfico seriado. Los nódulos que presenten aumento de tamaño o cambios en la ecoestructura se volverán a evaluar con PAAF o se extirparán quirúrgicamente. Hasta aquí se han analizado distintos procedimientos para evaluar un nódulo tiroideo. A continuación se explican los modos en que deben ser categorizados para su tratamiento. 15

12 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica Gráfico 3. Algoritmo a seguir ante un paciente con nódulo tiroideo Paciente con nódulo tiroideo Historia Clínica Examen físico: tiroides y cuello Ecografía TSH, T3, T4, Tg Ab, TPO Ab Benigno Indeterminado (sólida-quistical) Sospecha Maligno TSH normal o alta TSH Inhibida Cirugía a PAAF Centellograma PAAF Nódulo frío Nódulo caliente Benigno Maligno, sospechoso o lesión folicular No diagnóstico Tratamiento del hipertiroidismo Seguimiento Cirugía Patología El CDT incluye el carcinoma papilar y el carcinoma folicular de tiroides. El CPT se presenta como una masa firme, parcialmente o no encapsulada. Calcificaciones y áreas quísticas pueden estar presentes. El CPT invade los espacios linfáticos, dando lugar a una lesión multifocal a través de la propagación intraglandular en el 30% a 80% de los casos. En la serie publicada en el Hospital Garrahan compromiso multifocal fue del 72% de los casos. El CPT también puede diseminarse al pulmón vía linfática o por invasión vascular al hueso y otros sitios distantes. También puede invadir directamente estructuras contiguas (tráquea, esófago, nervios y vasos sanguíneos) creando significativa morbilidad local. En la tabla 5 se muestra algunas variantes del CPT y el CFT desde el punto de vista histológico. Terapéutica La estrategia global del tratamiento para el CDT se puede dividir en tres componentes principales, y se realiza en forma escalonada: CIRUGIA USO DE YODO ADMINISTRACIÓN LEVOTIROXINA. 1. cirugía mediante exéresis de la glándula y de toda la extensión de enfermedad local (vaciamientos ganglionares). Esto supone la extirpación quirúrgica del tumor primario y cualquier enfermedad multifocal o extra-capsular incluyendo metástasis ganglionares 2. uso de yodo radiactivo: tiende a destruir el remanente tiroideo, la enfermedad residual local y las metástasis a distancia o micrometástasis 16

13 ocultas. La dosis de yodo radiactivo administrada estará de acuerdo con el estadio postquirúrgico (estadios DeGroot). 3. administración de levotiroxina (L-T4) en dosis suprafisiológicas: se realiza para lograr la supresión de la secreción de TSH endógena e impedir el efecto trófico sobre células tiroideas residuales y las propias del tumor. El tratamiento de CDT se realiza en forma escalonada mediante cirugía, uso de yodo radiactivo y administración de levotiroxina. Tabla 5: Clasificación histológica del CDT CPT Variante Clásica CPT Variante Folicular CPT Variante Esclerosis difusa Carcinoma Folicular presenta arquitectura papilar y cambios nucleares típicos (núcleos ovales, aumentados de tamaño, de apariencia clara como vidrio esmerilado, con tendencia a agruparse y sobreponerse) (Ver Figura 5 A y B) las papilas están conformadas por un tallo fibrovascular de longitud y espesor variable, cubierto por células neoplásicas (Ver Figura 5 A y B) Otro hallazgo típico es la presencia de corpúsculos esferoideos formados por calcificaciones laminares concéntricas derivadas de células neoplásicas necróticas denominados cuerpos de Psamoma (Ver Figura 5 A y B) aparecen encapsuladas, con un patrón de crecimiento folicular, pero los núcleos son los típicos hallados en CPT. generalmente se comporta de modo similar al CPT variante histológica clásica. es más frecuente en niños que en adultos en aproximadamente el 20-25% de los casos del total de pacientes con CDT. causa bocio con reemplazo de ambos lóbulos por un tumor duro calcificado. se caracteriza por presentar islas de carcinoma papilar con metaplasia escamosa inmersas en un estroma con abundante colágeno, infiltrado linfoplasmacitario intenso, abundantes cuerpos de psamoma y permeación linfática extensa. el tejido glandular residual frecuentemente presenta tiroiditis crónica algunos pacientes pueden presentar evidencia clínica de enfermedad autoinmune. tiende a afectar a adultos jóvenes y en niños parece ser una forma más agresiva de la enfermedad. Una serie publicada reporta 100% de metástasis ganglionar y 25% de compromiso pulmonar. son encapsulados, exhiben un patrón de crecimiento folicular, y carecen de las características nucleares típicas de CPT. el subtipo mínimamente invasivo se diagnostica mediante la demostración de invasión microscópica capsular o vascular (o ambas), el subtipo totalmente invasivo es fácilmente diagnosticado en la inspección microscópica. la diseminación del tumor es más frecuente a través del torrente sanguíneo a los pulmones y los huesos. es infrecuente en los niños pequeños, pero puede presentarse en adolescentes. 17

14 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica A B Figura 5. Carcinoma papilar de tiroides variante clásica A. Corte histológico H&E 10 X muestra estructuras papilares ramificadas, con un estroma conectivo central vascularizado, revestido por células epiteliales neoplásicas cuboideas. También se observan corpúsculos esferoideos intensamente basófilos de calcificación distrófica denominados cuerpos de psamoma (flecha blanca). B. Corte histológico H&E 40 X donde se aprecian los cambios nucleares típicos del carcinoma papilar: núcleos ovales, aumentados de tamaño, de apariencia clara, con hendiduras y ocasionales vacuolas intranucleares. Cada componente presenta especificidades a considerar y analizar que se presentan a continuación. 1. Cirugía CIRUGIA USO DE YODO ADMINISTRACIÓN LEVOTIROXINA. Sobre la estrategia de extirpación quirúrgica se detallan tres aspectos A. el procedimiento quirúrgico y su descripción detallada; B. cómo manejar las metástasis ganglionares; C. las complicaciones que pueden presentarse en el procedimiento quirúrgico. A. Tiroidectomía En relación a la extensión de la tiroidectomía, la comisión de la ATA (American Thyroid Association) recomienda una variedad de procedimientos quirúrgicos primarios para pacientes adultos con cáncer de tiroides, con base en los resultados de la PAAF, el tamaño del tumor y el grado de la enfermedad. Sin embargo, el grupo de trabajo ATA no refiere específicamente estos temas para los niños. Aunque los estudios retrospectivos no han logrado demostrar una ventaja en la supervivencia después de la tiroidectomía total en los niños, muchos estudios documentan un riesgo menor de recurrencia después de dicho procedimiento. La tiroidectomía total se recomienda como procedimiento quirúrgico inicial en los pacientes pediátricos por las siguientes razones: I. multifocalidad del cáncer tiroideo: se ha descripto en el 30% a 80% de los casos en niños. La mayoría de los pacientes presentan focos microscópicos tumorales en el lóbulo contralateral con posibilidad de persistencia o recurrencia de la enfermedad en el remanente tiroideo. II. permite incrementar la eficacia del I 131 para eliminar los remanentes tiroideos y alcanzar en su acción a las metástasis alejadas. La mayoría de los niños que tienen CDT presentan enfermedad diseminada y requieren tratamiento con yodo radioactivo. III. los niveles séricos de Tg (producto de secreción primaria de la célula tiroidea) en ausen- 18

15 cia de anticuerpos anti-tiroglobulina, se utilizan como un marcador sensible para la enfermedad persistente o recurrente cuando todo tejido tiroideo se ha eliminado. En relación con la técnica quirúrgica, utilizamos la disección capsular que liga y secciona los ramos terciarios de la arteria tiroidea inferior adyacentes a la cápsula tiroidea (Figura 6). Esta técnica evita el daño vascular de las paratiroides y permite un mejor control de nervio laríngeo recurrente. Para obtener una disección prolija preferimos el uso de lupas de magnificación (aumento 2,5-3,5 X), suturas delicadas (seda 4.0) para pequeños vasos sanguíneos y actualmente el uso de pinza-clamp bipolar (LigaSure Precise ) para el sellado de pequeños vasos y sección del istmo tiroideo. La disección capsular que liga y secciona los ramos terciarios de la arteria tiroidea inferior adyacentes a la cápsula tiroidea evita el daño vascular de las paratiroides y permite un mejor control de nervio laríngeo recurrente. Figura 6. Disección capsular: A. Zona correcta de sección (ligadura y sección de vasos terciarios). B y C. Zona incorrecta de sección. En forma breve se describen las etapas quirúrgicas para realizar una tiroidectomía en el carcinoma de tiroides: 1. Posición del paciente: el paciente es colocado en la mesa de operación en decúbito dorsal. Se coloca un rollo de posicionamiento por debajo de los hombros, la cabeza cae hacia atrás y el cuello se proyecta hacia adelante hasta lograr la máxima extensión del cuello. 2. Incisión: se realiza generalmente en un pliegue cutáneo del cuello aproximadamente a 2 cm. por encima del hueco supraesternal y se extiende en forma de U de acuerdo al compromiso ganglionar. 3. Exposición de la glándula tiroidea: se secciona el músculo platisma y se tallan dos colgajos, superior e inferior, en un plano por debajo del mismo. Abordamos la celda tiroidea por el rafe medio de los músculos esternocleidohiodeo y tirohiodeo. Ambos músculos se seccionan en forma perpendicular a sus fibras para tener una mejor exposición de toda la glándula y el compartimiento central. 4. Disección del polo inferior: realiza la ligadura y sección de las venas tiroideas inferiores. 5. Disección del polo superior: se efectúa la ligadura y sección de la arteria tiroidea superior y preservación del ramo externo del nervio laríngeo superior. 6. Disección lateral del lóbulo tiroideo: Una vez liberados ambos polos el lóbulo tiroideo se sujeta y se tracciona en dirección medial con dos tenáculos de Lahey para identificar las ramas de la arteria tiroidea inferior, el nervio laríngeo recurrente y las glándulas paratiroides (Figura 7 A). Se ligan las ramas terciarias de la arteria tiroidea inferior y posteriormente con pinza-clamp bipolar (LigaSure Precise ) se secciona el istmo y se completa la exéresis del lóbulo (Figura 7 B). De igual manera, se continúa con la exéresis del lóbulo contralateral. 19

16 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica 7. Cierre del lecho quirúrgico: se realiza dejando drenaje laminar en el mismo. La piel se cierra con sutura subcuticular continua de material absorbible. B. Manejo de las metástasis ganglionares La nomenclatura para describir los compartimentos de los ganglios linfáticos cervicales ha sido estandarizada en 1991 y actualizada en 2002 por la Comisión de la Academia de Cirugía de Cabeza y Cuello y también adoptada por la Academia Americana de Otorrinolaringología - Cirugía de Cabeza y Cuello (Figura 8. Tabla 6). Estos compartimentos están comprendidos por niveles y se designan formalmente por números romanos y, ocasionalmente, subdivididos en dos regiones (A y B): Submentoniano: (nivel IA) y submandibular (IB nivel). El nivel I está delimitado en la parte superior por la mandíbula; en la inferior, por el hueso hioides y lateralmente por el vientre posterior del músculo digástrico. La división entre el nivel A y B está representado por el vientre anterior del digástrico. Lateral cuello (niveles II, III y IV) - limitada por la base del cráneo (por arriba), clavícula (parte inferior), borde posterior del múscu- lo esternocleidomastoideo (lateralmente) y el borde lateral del músculo esternohioideo (medial) a. Linfáticos yugulares superiores (nivel II) de la base del cráneo hasta el hueso hioides. El nivel IIA (anterior) y IIB (posterior) están separados por el nervio espinal accesorio. b. Linfáticos yugulares mediales (nivel III) del hueso hioides al cricoides. c. Linfáticos yugulares inferiores (nivel IV) del cartílago cricoides hasta la clavícula. Triángulo posterior (nivel V) - delimitadas por el borde anterior del músculo trapecio (lateral), borde posterior del músculo esternocleidomastoideo (medial) y la clavícula (parte inferior). Subnivel VA se separa de Subnivel VB por un plano horizontal que marca el borde inferior del cartílago cricoides. El subnivel VA incluye los ganglios espinales accesorios y subnivel VB incluye ganglios de los vasos cervicales transversales y los ganglios supraclaviculares. Central cuello (nivel VI) - delimitadas por el hueso hioides (superiormente), horquilla esternal (parte inferior), y las arterias carótidas comunes (lateralmente). A B Figura 7. A. Tracción con tenáculo de Lahey del lóbulo tiroideo y disección lateral del mismo, se observa nervio laríngeo recurrente ingresando en la laringe. Figura 7 B. Sección del istmo tiroideo con pinza-clamp bipolar (LigaSure Precise ). 20

17 Mediastínicos superiores (Nivel VII) - delimitadas por la muesca supraesternal (por arriba) y la arteria innominada (inferiormente). Evaluación de las metástasis ganglionares Las metástasis ganglionares de CPT son comunes en niños y se producen por lo general de una manera gradual, que implica: 1. los ganglios linfáticos del cuello central ipsilateral 2. los ganglios linfáticos del cuello lateral ipsilateral, 3. metástasis contralaterales. 4. el salto de las metástasis ganglionares es rara, pero pueden ocurrir. Los ganglios más afectados en el cáncer de tiroides son en consecuencia las cuencas ganglionares central y lateral del cuello. Los ganglios linfáticos del mediastino superior pueden estar afectados al considerarse como una extensión central del cuello. Las metástasis del triángulo posterior pueden aparecer cuando hay compromiso importante de los ganglios laterales. El compromiso de los ganglios submentonianos y submandibular es excepcional. La evaluación de las metástasis ganglionares debe comenzar con el examen físico y ultrasonido cervical preoperatorio. El ultrasonido tiene una alta sensibilidad y especificidad para la detección de metástasis ganglionares en el compartimiento lateral. Es menos sensible para la evaluación del compartimiento central del cuello, donde los ganglios linfáticos pueden ser oscurecidos por su profundidad, o su proximidad a la glándula tiroides, la tráquea o el esófago. Las características ecográficas sospechosas incluyen: Forma redonda, cuando la relación eje largo/eje corto es < 2 Ganglios que miden más de 5 mm Ecoestructura hipoecoica Hipervascularidad Pérdida de la arquitectura hiliar (un hilio graso es indicativo de un ganglio linfático benigno) Figura 8. El sistema de nivel se utiliza para describir la localización de los ganglios linfáticos en el cuello: Nivel I grupo submentoniano y submaxilar, Nivel II grupo yugular superior, Nivel III grupo yugular medio, nivel IV grupo yugular inferior, nivel V grupo del triángulo posterior, nivel VI grupo central y nivel VII grupo ganglionar ubicado por encima de la arteria innominada (por detrás de la horquilla esternal). Tabla 6. Niveles ganglionares propuesto por la Comisión de la Academia de Cirugía de Cabeza y Cuello. Nivel I IA Grupo submentoniano IB Grupo submaxilar Nivel II Grupo yugular superior IIA por delante del nervio espinal accesorio IIB por detrás del nervio espinal accesorio Nivel III Grupo yugular medio Nivel IV Grupo yugular inferior Nivel V Triángulo posterior VA Cadena espinal VB Cadena arteria cervical transversa y ganglios supraclaviculares Nivel VI Grupo central Nivel VII Grupo mediastínico superior 21

18 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica Punteados o microcalcificaciones hiperecoicas Apariencia similar al tejido tiroideo En pacientes con enfermedad manifiesta cervical puede ser necesario descartar la extensión ganglionar mediastinal mediante una TC sin contraste o una resonancia magnética. Es importante que el cirujano interviniente participe en forma activa con los especialistas en imágenes para realizar un mapeo prequirúrgico de las localizaciones de los ganglios metastásicos. Esta evaluación permitirá al cirujano realizar una exéresis ganglionar lo más completa posible. Para realizar una exéresis ganglionar completa, es importante que el cirujano trabaje activamente con los especialistas en imágenes para localizar los ganglios metastásicos, en una instancia prequirúrgica. Los ganglios linfáticos de aspecto sospechoso pueden ser punzados y aspirados con aguja fina (PAAF) guiada por ultrasonido solo si los resultados van a cambiar el plan operativo. El envío del aspirado para medición de niveles de tiroglobulina también puede aumentar la sensibilidad y especificidad de la prueba. Vaciamiento ganglionar La controversia más debatida activamente en el manejo quirúrgico del CDT es la extensión de la resección ganglionar en el momento de la tiroidectomía. En pediatría, encontramos falta de consenso universal acerca de la extensión de la disección ganglionar. En nuestro equipo quirúrgico, con sustento bibliográfico y basado en el conocimiento adquirido a través de los años, realizamos el vaciamiento ganglionar siguiendo el procedimiento descripto en la tabla 7. C. Complicaciones del procedimiento quirúrgico Un análisis de base de datos reciente sobre complicaciones post-tiroidectomía en los EE.UU. mostró que los niños de 0-6 años tienen mayores tasas de complicaciones (22%) que los niños de más edad (15% de 7-12 años y el 11% de 13 a 17 años). Es importante destacar que los resultados quirúrgicos se han optimizado significativamente cuando las cirugías fueron realizadas por cirujanos de alto volumen, definidos como aquellos que realizan 30 o más operaciones de tiroides por año. Sin embargo, aun cuando la cirugía se llevó a cabo por los cirujanos de tiroides de alto volumen, las tasas de complicaciones alcanzaron el 6%. Las complicaciones de la tiroidectomía se pueden dividir en complicaciones que se presentan en cualquier cirugía (sangrado, infección y la formación de seroma), complicaciones que están sujetas a nivel ganglionar que se interviene quirúrgicamente. Complicaciones comunes a otras cirugías El sangrado es infrecuente y por lo general la pérdida de sangre es pequeña, pero hasta pequeñas cantidades de sangre pueden producir un hematoma sofocante al comprimir la tráquea y causar asfixia. En este caso, puede ser necesario realizar una evacuación de urgencia, muchas veces en la cama del enfermo, para aliviar la presión. El seroma se presenta habitualmente luego de disecciones extensas y se caracteriza por la colección de fluido debajo de la piel en el sitio de la incisión. Generalmente mejora en unos días, pero si persiste o es muy grande, debe ser drenado por el cirujano. Se previene colocando un drenaje amplio que involucre todas las zonas disecadas. La infección no es frecuente, y el uso rutinario de antibióticos para prevenir infección no es obligatorio. Sin embargo, si una infección postquirúrgica se presenta, el avenamiento del fluido infectado y la utilización de antibióticos son necesarios. Complicaciones relacionadas con la tiroidectomía y el vaciamiento del compartimiento central (nivel VI) Existen complicaciones que se presentan de acuerdo al nivel ganglionar que se interviene quirúrgicamente. A continuación se describen los elementos anatómicos ubicados en cada nivel y 22

19 Tabla 7: procedimiento para realizar el vaciamiento ganglionar Disección cervical central del cuello (vaciamiento nivel VI) Disección cervical lateral Vaciamiento ganglionar del compartimiento posterior (nivel V) Disección de los ganglios submentonianos y submaxilares (nivel I) Realizamos: exéresis completa de todos los ganglios con el soporte del tejido fibroadiposo que los rodea. No realizamos: remoción aislada de adenopatías comprometidas denominada Berry-picking. Consideraciones: La disección del compartimiento central implica la esqueletización del nervio laríngeo inferior a lo largo de todo su curso cervical, la exéresis de ganglios pretraqueales, laríngeos y paraesofágicos. Se deben identificar las glándulas paratiroides y preservar el suministro de sangre. La intervención del patólogo es fundamental en el vaciamiento del compartimiento central puesto que es necesario distinguir ganglios patológicos del tejido paratiroideo. Las paratiroides desvitalizadas deben ser autotrasplantadas de acuerdo con técnica estándar. Realizamos: la resección de los ganglios y del tejido fibroadiposo dentro de los límites del compartimiento lateral del cuello (niveles II, III, IV) (Figura 9). La disección de los ganglios de este compartimento se realiza sólo cuando existen ganglios sospechosos preoperatoriamente (detectados por el examen clínico, por estudios por imágenes y/o PAFF) y los demostrados intraoperatoriamente (biopsia por congelación intraquirúrgica). Consideraciones: Algunos estudios muestran que el riesgo de reintervención puede reducirse significativamente si la disección bilateral de los ganglios linfáticos se realiza como parte del tratamiento quirúrgico inicial (7,2% frente a 20,6%). Realizamos: cuando existe una invasión manifiesta de los niveles III y IV. No realizamos: este procedimiento no se realiza de rutina. las consecuencias que se producen con las lesiones de los mismos. Paratiroides: Las paratiroides son por lo general cuatro pequeñas glándulas localizadas cerca o a veces incluidas en el parénquima tiroideo, dos en cada lado. Si bien, se dice que sólo una glándula es necesaria para mantener la homeostasis del calcio, puede ocurrir la pérdida total. Niveles bajos del calcio en sangre puede ocurrir por: Trauma directo, desvascularización, extirpación de las glándulas paratiroides durante la cirugía. 23

20 Dr. Víctor Hugo Ayarzábal Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica Figura 9. Paciente de 13 años con diagnóstico de CPT. Vaciamiento ganglionar del nivel IV (yugular inferior). En general, las paratiroides pueden no funcionar bien después de la cirugía. Algunos pacientes pueden presentar un problema temporal con el calcio (hipocalcemia transitoria) que se mejora unas semanas después de la operación, aunque esto pueda tomar al menos 6 meses para mejorarse. Después de los 6 meses son pocos los pacientes que recuperan los niveles normales de calcio y el problema será definitivo. Si esto sucede, el paciente tendrá que tomar suplemento de calcio para el resto de su vida. Aquellos pacientes que presentan hipocalcemia leve en el postoperatorio inmediato podrán ser tratados con suplemento de calcio y/o la vitamina D por vía oral. Por el contrario, si se presentan descensos importantes de la calcemia (Ca < 7,5) y/o en aquellos pacientes sintomáticos (hormigueo, sensación de pinchazos de agujas, o espasmos musculares) se deben realizar correcciones endovenosas de calcio. Si el cirujano advierte que durante la tiroidectomía retira accidentalmente una paratiroides, la glándula debe ser autotrasplantada en un músculo cercano (esternocleidomastoideo). Nervio laríngeo inferior: La complicación más frecuente en este caso es la paresia o parálisis del nervio laríngeo recurrente (NLR) tanto unilateral como bilateral. La disección capsular y la identificación intraoperatoria minimizan el riesgo de lesiones del NLR. En la mayoría de los casos el problema suele ser temporal debido a que el nervio es irritado durante la operación o por la inflamación que se produce después de la cirugía. Aunque la voz por lo general mejora en las primeras semanas después de la cirugía, esto puede extenderse hasta 6 meses. En la parálisis unilateral de las cuerdas vocales, pueden manifestarse durante días o semanas ronquera, dificultad respiratoria y disfagia. Los procedimientos de corrección (medialización de las cuerdas vocales o reinervación) se deben retrasar por lo menos 6 meses esperando una mejora espontánea de una lesión reversible. Si el nervio se seccionó definitivamente durante la cirugía, el cirujano debe intentar realizar la reinervación inmediata mediante una anastomosis termino-terminal del nervio. Si los dos nervios laríngeos recurrentes son dañados, las cuerdas vocales se cierran y no permiten que el aire ingrese a los pulmones. En este caso, puede ser necesario un tubo de traqueotomía para garantizar el paso del aire a los pulmones. Este evento es muy raro, pero puede acontecer en pacientes que presentan el NLR afectado por el tumor antes de la cirugía y en las reintervenciones. Nervio laríngeo superior: La rama externa de este nervio puede ser lesionada al ligar los vasos del pedículo superior tiroideo. Si esta rama es afectada la cuerda vocal puede moverse normalmente. Sin embargo, esto puede causar un problema en la formación de sonidos agudos relevantes en aquellas personas que trabajan con la voz (locutores, cantantes). Estos cambios pueden ser tan sutiles que son difíciles de notar. Complicaciones relacionadas con el vaciamiento cervical lateral (niveles II, III, IV) Paquete vasculonervioso del cuello La disección del compartimiento cervical lateral puede producir la lesión de los componentes del paquete vasculonervioso del cuello (arteria carótida, vena yugular interna y neumogástrico): 24