UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUCUMÁN FACULTAD DE MEDICINA

Transcripción

1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUCUMÁN FACULTAD DE MEDICINA HEPATITIS POR VIRUS C RODOLFO MARTÍN CARBONETTI

2 Virus Hepatitis C

3 VIRUS DE LA HEPATITIS C Virus de ARN de polaridad positiva. Familia Flaviviridae. Diferentes genotipos con distinto comportamiento. La infección suele ser asintomática o leve. Hasta el 85% de los casos cronifican.

4 3.9 MILLONES INFECTADOS EN EEUU 2.7 MILLONES RNA POSITIVOS LA MAYORÍA NO HAN SIDO DIAGNOSTICADOS AUN LA INFECCION MÁS COMÚN DE TRANSMISIÓN HEMÁTICA CIRROSIS EN 30% DE LOS INFECTADOS ELIMINACIÓN ESPONTÁNEA 7-35% LA CAUSA MÁS COMÚN DE TRASPLANTE HEPÁTICO MUERTES ANUALES

5 Prevalencia Mundial de HCV

6 Prevalencia de HCV por Edad y País Wasley et al, Semin Liv Dis 2000

7 H.C.V. : EPIDEMIOLOGIA ARGENTINA: BAJA ENDEMICIDAD PREVALENCIA < AL 2%

8 Prevalencia en Bancos de Sangre Comunicaciones al CNRL-ANLIS Dr.C.G.Malbràn Año Donantes controlados anti-hcv (+) (%) Rango Menor Mayor Chaco Formosa La Pampa T. del Fuego Formosa San Juan Chaco Tucuman La Pampa Tucuman Entre Rios Jujuy Entre Rios Tucuman ,78 0,17-1,83 Consenso de HCV AAEEH, Descalzi V. et al

9 Estudios en Población General en Áreas de Alta Prevalencia Provincia Ciudad Prevalencia anti-hcv(+) n % Prevalencia en Población años Genotipo Bs. As (1999) Santa Fe (2005) O Brien 102/ % 1b (100%) Rufino 10/ % 1b (67%) Wheelwright 89/ % 1b (89%) Cruz del Eje 108/ % 2(90%) Cordoba (2005) Capital 35/ Villa Maria 47/ Rio Cuarto 14/361 4 NA 2 (64%) Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEH 2007

10 Estudios por Consulta Espontánea en Población General en Argentina Fuente Fecha N Prevalencia FAPLHE % Cap. Fed % CTSP % Salta % Derqui, Bs As* % Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEEH, 2007

11 HEPATITIS VÍRICAS: TRANSMISIÓN Vertical D (G) < riesgo C

12 HEPATITIS VIRUS C * TRANSFUSIONAL * DROGADICCION INTRAVENOSA E INHALATORIA * SEXUAL * VERTICAL * ESPORADICA *OTRAS

13 TRANSMISION VERTICAL DEL H.C.V. * 3-8% HIV (+) 4.9% -FERRERO,S. DEC.2005 ( HAART)

14 PREVALENCIA EN GRUPOS ESPECIALES HIV: 32-58% HBV:10-15% UDIV S: 54-67% HEMODIALISIS: : 51% 2006: 11-24% PERSONAL DE SALUD: 1.8% POBLACION GENERAL: 2-5.8% DONANTES DE SANGRE: 0.79% CONSENSO ARGENTINO HEPATITIS C 2007

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16 Prevalencia Global de la Hepatitis C Norte América 3-4 M. HCV-1a,-3 HCV-4 Europa 9 M. HCV-1,-2,-3 África M. Asia 60 M. HCV-1b,-2a,-2b Sudeste Asiático M. HCV-3,-6 Sur América M. HCV-1 HCV-5 Australia 0.2 M. HCV-3 16

17 GENOMA VIRUS C

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22 Historia Natural de la Hepatitis C Resolución Exposición (Fase Aguda) 15% (15) 85% (85) Crónica HIV / HBV/ NASH OH/Fe Progresiva 20% (17) Estable 80% (68) Cirrosis 75% (13) HCC Trasplante Muerte Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: Management of Hepatitis C NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).

23 CÓMO SE PUEDE PRESENTAR? De acuerdo tiempo de evolución: Infección Aguda ( menos frecuente). Infección Crónica.

24 CÓMO SE PUEDE PRESENTAR? Posterior a una infección aguda hepática. Alteración hepatograma. Alteración de la función hepática. Hallazgo en métodos por imágenes: ecografía, TAC, Endoscopía Digestiva Alta, etc. Debut de complicaciones: Ascitis. Hemorragia Digestiva Alta. Encefalopatía Hepática.

25 CLÍNICA Hiporexia. Perdida de peso. Prurito. Ictericia. Hepatomegalia. Ascitis. Encefalopatía Hidrotorax. Hemorragia Digestiva. Circulación Colateral. Alteración del vello. Palma hepática. Ginecomastia.

26 VIRUS HEPATOTROPOS CLINICA DOLOR ICTERICIA PRURITO ANOREXIA ASTENIA NAUSEAS Y/O VOMITOS

27 VIRUS HEPATOTROPOS BIOQUIMICA HEMOGRAMA NORMAL ALAT > 10 FAL < 2 γ GLOB < 2

28 H.C.V. PATRONES DE ALT INTERMITENTE CONTINUO AUSENTE

29 VIRUS HEPATOTROPOS U.S. ADENOPATIAS HILIO HEPATICO ESPLENOMEGALIA PARED VESICULAR ENGROSADA

30 DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Ecografía Abdominal: Hepatomegalia, hígado disminuido de tamaño, eco-estructura heterogénea, aumento de la ecogenicidad (esteatosis), ascitis, esplenomegalia, etc.

31 HEPATITIS VIRUS C Manifestaciones extrahepáticas en pacientes con VHC. Mecanismos inmunológicos. Proliferación monoclonal o policlonal de linfocitos secundaria a la presencia del virus. Hepatitis Autoinmune: ANA.ASMA.ALKM Linfoma.

32 CRIOGLOBULINEMIA MIXTA 33-50% HCV / CRIO. CIR

33 PORFIRIA CUTÁNEA TARDA % HCV +

34 ALTERACIONES RENALES

35 DIAGNÓSTICO Elevación de GOT y GPT. Enzimoinmunoensayos (EIE) Tamizaje: Ac IgG anti HCV (varios epítopes de proteinas virales). S y E alta pacientes con enfermedad hepática. Baja prevalencia (< 10%) Falsos + 35%. HIV+, Hemodializados: Ac -

36 DIAGNÓSTICO RIBA o LIA: Discriminar Ac contra diferentes Ag virales espécificos. Positivo: Confirma Ac anti HCV. Negativo: Falso + ensayo de tamizaje. Indeterminado: Reciente infección, crónicos, falsos +. Seguimiento. RIBA + con PCR no detectable en 6 meses: Infección resuelta.

37 DIAGNÓSTICO Carga Viral de HCV-RNA. Cuantificación de la cantidad de virus circulante en sangre. Con rango de detección: UI/ ml. Tto: Basal y 12 semanas (respueata virológica).

38 DIAGNÓSTICO Detección cualitativa de HCV-RNA en suero o plasma. Reacción en cadena de la polimerasa clásica luego de transcripción reversa (RT-PCR), en tiempo real (realtime PCR) o mediada por transcriptos de amplificación (TMA). Sensibilidad < o = 50UI/ml.

39 PCR - H.C.V. DIAGNOSTICO TEMPRANO DE INFECCION DIFERENCIAR INFECCION PASADA DE ACTUAL INFECCIÓN AGUDA HEPATITIS CRONICA ANTI HCV (-) INFECCION EN INMUNOSUPRIMIDOS INFECCION EN NEONATOS MONITOREO DEL TRATAMIENTO

40 DIAGNÓSTICO Deteminación del Genotipo de HCV: Factor predictivo de respuesta al Tto: Duración, RVS. Genotipo 1a 1b (más frecuentes), 4. Genotipo 2 3.

41 Historia Natural de la Hepatitis C Resolución Exposición (Fase Aguda) 15% (15) 85% (85) Crónica HIV / HBV/ NASH OH/Fe Progresiva 20% (17) Estable 80% (68) Cirrosis 75% (13) HCC Trasplante Muerte Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: Management of Hepatitis C NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).

42 Curso Clínico de la Infección por HCV Progresión a cirrosis por edad hepatitis aguda 50-80% hepatitis crónica RR > <21 <1% 5-10% Duración de infección (años) Poynard T et al., J. Hepatol. 2001;34: Hepatitis fulminante Manifestaciones extrahepaticas decompensación sangrado variceal, etc. HCC (2-5% por año) 42

43 HEPATITIS AGUDA Asintomática. Hepatitis Clínica: Exposición 4 meses. Seroconversión Ac. Ac semanas GPT x 20. HCV-RNA + PCR. Seguimiento (7 35 % Clearance espontáneo del virus). Si la infección no se resuelve en 12 sem. Tto

44 POR QUÉ EL VHC TIENDE A LA CRONICIDAD? El virus tiene frecuentes errores en la replicación frecuente aparición de mutantes La respuesta inmune resulta ineficaz frente a los mutantes El virus se asocia a la célula e inhibe la apoptosis Reacción inmunopatológica

45 H.C.V.: HEPATITIS CRONICA * DETECCION DE RNA - HCV DURANTE 6 MESES

46 DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Punción Biopsia Hepática (PBH): Grado de actividad inflamatoria. Grado de fibrosis: F0 a F4. Cirrosis. Presencia de esteatosis. Depósitos de Fe. Etc. Dx no A-P: Fibroscam

47 Fibrosis Hepática: Metavir

48 FIBROSIS HEPÁTICA

49 CIRROSIS Lesión hepática que se presenta durante al menos seis meses. Fase final: dos formas clínico patológica: Cirrosis (disfunción hepática asociada a hipertensión portal). Hipertensión Portal (con función hepática normal). Obstrucción Vascular (causa inicial). Atrofia/ necrosis. Modelo de doble vascularización: respuesta a la obstrucción. Hiperplasia nodular. Necrosis. CIRROSIS

50 CIRROSIS Función Hepática. CHILD-PUGH: BT, Albúmina, TP, Encefalopatía, Ascitis. MELD: Creatinina, BT, RIN,Na. Transplante

51 HIPERTENSIÓN PORTAL Complicación más frecuente y mortal. Consecuencias: Várices gastroesofágicas. Hemorragia a partir de várices. Ascitis. Disfunción Renal. Encefalopatía. Hiperesplenismo. S. Hepatopulmonar.

52 HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA POR VÁRICES ESOFAGOGASTRICAS Supervivencia al año se reduce al 50 % tras el primer episodio de HDA. Mortalidad 20% en las primeras 6 semanas del episodio.

53 CIRROSIS - HEPATOCARCINOMA AFP Y ECO / 6 MESES

54 Mortalidad Asociada a HCC en HCV # of deaths from liver disease Okuda K, Liver Cancer, 1997 HBV HCV Muertes

55 HCV Indicación más Frecuente de Trasplante por Cirrosis 8% 7% 3% 8% 26% HCV HAI OH Hemocr. Colest. HBV Cripto Toxica Otras 9% 19% 9% 11% Hospital Universitario Austral: período 01-08

56 La Mortalidad Esperada por HCV Aumentara en casi todos los Países 35 Argentina Colombia Brazil Mexico HCV Related Mortality (000) Mortalidad en HCV: 2-3 x mayor que el promedio en la población general

57 Objetivos: Tratamiento Erradicar en forma significativa y sostenida la replicación viral. Mejoría de la lesión hepática y prevenir la aparición de complicaciones ( cirrosis- cirrosis descompensada-hcc).

58 TRATAMIENTO Genotipo: 1 y 4. Peg-interferon alfa 2a180 ug/semana o Peg- interferon alfa 2b 1.5 ug/kg/semana durante 48 semanas asociado a Ribavirina ( mg/día). (no menor 10.6 mg/kg/día). E.V: 46-52%

59 TRATAMIENTO Genotipo: 2 y 3. Peg-interferon alfa 2a180 ug/semana o Peg- interferon alfa 2b 1.5 ug/kg/semana durante 24 semanas asociado a Ribavirina (800 mg/día). E.V: 76-82%

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63 TRATAMIENTO Drogas Inhibidoras de las enzimas del HCV: Inhibidoras de las Proteasas 1 Generación: Telaprevir, Boceprevir (Triple Terapia) 2 Generación: Simeprevir. Inhibidoras de las RNA Polimerasas: Sofosbuvir.

64 HEPATITIS C: Tto Peg- Inf/ribavirina Pacientes naive monoinfectados (genotipos) Erradicación Viral G % G %

65 HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-ribavirina- Telaprevir o Boceprevir) Pacientes naive monoinfectados (genotipo) Erradicación Viral G1 70% TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA

66 HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-ribavirina- Sofosbuvir o Simeprevir) Pacientes naive monoinfectados (genotipos) Erradicación Viral G1,2,3 >80% TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA

67 MUCHAS GRACIAS

68 HCV: Caso Clínico

69 Caso Clínico 2: Paciente femenino de 56 años que en Febrero /07 consulta por alteración del hepatograma.

70 Laboratorios: Meses 2007 BT BD GOT (40) GPT (40) FAL (300) YGT (46) 02/ /

71 Antecedentes: Apendicectomía. No refiere hábitos tóxicos, medicación y transfusión.

72 Examen físico: Ausencia de estigmas de hepatopatía crónica. Ecografía Abdominal: hígado ecoestructura homogénea. Vesícula: Barro biliar. Bazo s/p. Laboratorio : Hb12.4 g%, Hto 38.8%, Blancos , plaquetas 92200, VCM 71.9, Quick 78%, Kptt 37.6, Creat. 0.62, Urea 22, Albúmina 3.33.

73 Serología HBs Ag (-), Anticore HVB IgG (-), AntiHVC (+) RP 144.1, HVA IgM (-) e IgG (+). Autoanticuerpos: ANA (-), SMA (-), AntiLKM (-), AMA (-). HIV (-). PCR RNA HCV(+).

74 BIOLOGÍA MOLECULAR Carga Viral para HCV: UI de ARN/ml. Rango de linealidad 161 a UI de ARN/ml. 1UI/ml copias de ARN/ml. Log: Genotipo: 1b

75 Impresión Diagnóstica: Hepatitis Crónica por Virus C.

76 Anatomía Patológica: Distorsión de la arquitectura. Nódulos de regeneración. Infiltrado Mononuclear. Fibrosis con formación de septos completos. Moderada esteatosis.

77 Diagnóstico: CIRROSIS COMPENSADA POR VIRUS C

78 ESTUDIOS VEDA: Sin várices gastroesofágicas.

79 Evolución: Vacuna para VHB. Se instaura tratamiento con PEG- INF alfa-2a 180 ug/semana SC + ribavirina 1400 mg/d, vo, por 48 semanas. Buena tolerancia. Respuesta virológica temprana (RVT): sem. 12, HCV-RNA no detectable.

80 Objetivos del tratamiento Erradicar en forma significativa y sostenida la replicación viral. Mejoría de la lesión hepática y prevenir la aparición de complicaciones ( cirrosis- cirrosis descompensada-hcc).

81 Monitoreo Respuesta Virológica Rápida (RVR): HCV-RNA no detectable en la semana 4 de tto. Respuesta Virológica Temprana (RVT):HCV-RNA no detectable o descenso de al menos 2 log. Respuesta Virológica de Fin de Tratamiento (RFT): HCV-RNA no detectable (cualitativo). Respuesta Virológica Sostenida (RVS): HCV-RNA no detectable (cualitativo) a las 24 semanas de finalizado el Tto.

82 HEPATITIS C: Tto Peg- Inf/ribavirina Pacientes naive monoinfectados (genotipos) Erradicación Viral G % G %

83 HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-ribavirina- Telaprevir o Boceprevir) Pacientes naive monoinfectados (genotipo) Erradicación Viral G1 70% TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA

84 HEPATITIS C: Triple Terapia (Peg interferon-ribavirina- Sofosbuvir o Simeprevir) Pacientes naive monoinfectados (genotipos) Erradicación Viral G1,2,3 >80% TTO: DURACIÓN SEGÚN RESPUESTA

85 POR FIN TERMINAMOS..