Farmacología del Hierro

Transcripción

1 Farmacología del Hierro Hoover Canaval, MD Hernán Pérez, DDS Diego Rincón, MD Jorge Vargas, MD Aprobado y Recomendado por el Anemia Working Group Latin America (AWGLA) y la Asociación Latinoamericana de Farmacología (ALF)

2 Hoover O. Canaval Erazo, MD Profesor Auxiliar - Departamento de Ginecología y Obstetricia - Facultad de Salud Universidad del Valle. Gerente de la Unidad Estratégica de Servicios de Ginecología y Obstetricia - Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E. Cali Colombia. Presidente del Anemia Working Group Latin America. Hernán Pérez Torres, DDS, Farmacólogo Profesor Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia Profesor Facultad de Medicina Universidad «El Bosque» Diego Rincón Castillo, MD, MSc Farmacología Profesor Auxiliar - Seccion de Farmacologia Departamento de Ciencias Basicas Facultad de Salud Universidad Industrial de Santander Bucaramanga, Colombia Jorge Vargas, MD, Farmacólogo Ex-profesor de Farmacología Universidades Militar «Nueva Granada», Javeriana y Nacional de Colombia Asesor en farmacología para industria farmacéutica 1

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4 1. Liberación del hierro 7 Jorge Vargas 2. Absorción del hierro 22 Jorge Vargas 3. Distribución del hierro 35 Jorge Vargas 4. Metabolismo del hierro 43 Hernán Pérez 5. Hierro y función cerebral 69 Diego Rincón Castillo 6. Síndrome anemia cardio-renal 87 Diego Rincón Castillo 7. Anemia y embarazo 99 Hoover O. Canaval 8. Ferropenia, desarrollo y crecimiento en la infancia 114 Jorge Vargas 9. Profilaxis de la anemia ferropénica 120 Jorge Vargas 10. Hierro y estrés oxidativo 127 Diego Rincón Castillo 3

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6 La deficiencia subclínica de hierro y la expresión clínica franca de la anemia ferropénica son de amplia prevalencia en Latinoamérica. Al revisar la literatura, es evidente la gravedad de la deficiencia de hierro, por ejemplo, su nefasto impacto sobre el desarrollo cerebral. Por estas razones, la anemia por deficiencia de hierro dejó de ser una situación en la cual solamente se busca alcanzar rangos normales en los parámetros clínicos y de laboratorio. Se han dado valiosos pasos en la conformación de equipos de trabajo para combatir la anemia por deficiencia de hierro. Entre ellos tenemos la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y el Anemia Working Group Latin America (AWGLA). La realización de la presente obra contó con la notable participación de Hoover Canaval, actual presidente para Colombia y Latinoamérica del AWGLA. Igualmente, se han sumado en su realización, Hernán Pérez, Diego Rincón y Jorge Vargas, miembros de la Asociación Latinoamericana de Farmacología (ALF), quienes plasman su experiencia docente e investigativa. Este libro está destinado a fortalecer el entendimiento de las bases farmacológicas de la terapéutica con hierro y los avances en el desarrollo galénico, para lograr una óptima administración oral o parenteral. La difusión de estos conocimientos en nuestros países permitirá obtener el máximo beneficio en la lucha contra la anemia por deficiencia de hierro. Jorge Olarte, QF, PhD Profesor Emérito de la Universidad Nacional de Colombia Secretario de la ALF 5

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8 Jorge Vargas El hierro es un elemento químico de símbolo Fe cuyo número atómico es 26 y su peso atómico es El hierro es el cuarto elemento más abundante en la corteza terrestre (5%), es un metal maleable, tenaz, de color plateado y magnético. 1 El hierro tiene una fuerte reactividad, esencial en muchos procesos metabólicos, pero también puede ser potencialmente nocivo. Por ejemplo, puede participar en varias reacciones capaces de producir radicales libres que pueden lesionar componentes celulares, especialmente los hierros bivalentes (Fe 2+ ). El hierro es considerado como uno de los nutrientes más importantes, y muchas enfermedades están relacionadas ya sea con su deficiencia o sobrecarga. Aproximadamente 70% del hierro en el cuerpo está localizado en el hem o heme, participando en la función de la hemoglobina, mioglobina y el citocromo P450. El hierro propiamente dicho tiene muchas funciones catalíticas a través de la acción conjunta hierro-azufre. Estudios recientes muestran que el hierro y/o heme juegan papeles significativos inclusive en la regulación genética. No solamente se ha identificado al hierro sino también al hem como reguladores importantes de la activación genética a través de la sensibilidad al oxígeno. Por ejemplo, el hierro controla la respuesta al oxígeno de la actividad del Factor 1 Inducible por Hipoxia (HIF-1), el cual es uno de los reguladores clave de la homeostasis del oxígeno. El HIF- 1 regula las respuestas fisiológicas a los niveles bajos de oxígeno (hipoxia) y la fisiopatología del ataque cardíaco, el cáncer, el accidente cerebrovascular y la neumopatía crónica. Se ha encontrado que las hemoproteínas en los procariotes tales como FixL, Dos, y HemAT son sensores de oxígeno. Investigadores japoneses informan el hallazgo de la Bach1, la cual parece ser la primera evidencia de regulación genética mediada por heme y oxígeno en nosotros, los vertebrados 2.

9 Notables hallazgos como el mencionado, amplían nuestra concepción sobre la importancia biológica que adquiere un adecuado suministro de hierro. El hierro se encuentra en el medio ambiente principalmente como óxido o hidróxido férrico o como polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica está limitada a menos que sea solubilizado por ácidos o quelatos. Por ejemplo, para satisfacer sus necesidades, las bacterias y algunas plantas elaboran agentes quelantes con alta afinidad que extraen el hierro del medio circundante. La mayoría de los mamíferos tiene poca dificultad para adquirir hierro; esta capacidad se explica por una ingesta más abundante de hierro y tal vez por una mayor eficiencia en su absorción. Sin embargo, el hombre es una excepción ya que, si bien la ingesta total de hierro con la dieta supera los requerimientos, su biodisponibilidad es limitada Requerimientos de hierro Los requerimientos de hierro están determinados por las pérdidas fisiológicas obligadas y por las necesidades impuestas por el crecimiento. Así, el hombre adulto requiere sólo 13 µg/kg/día (alrededor de 1 mg), mientras que una mujer en edad fértil, unos 21 µg/ kg/día (1,4 mg). En los dos últimos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan hasta 80 µg/kg/día (5 a 6 mg) y son similares para el lactante por su rápido crecimiento. Estos requerimientos deben ser considerados en el contexto de la cantidad de hierro disponible para su absorción. En los países desarrollados, el contenido de hierro en la dieta es de unos 6 mg/1.000 kcal; esta cantidad coloca la ingesta diaria promedio del hombre adulto entre 12 y 20 mg y de la mujer adulta entre 8 y 15 mg. 3 La anemia por deficiencia de hierro es la carencia nutricional de mayor prevalencia en el mundo, especialmente en los países en desarrollo. Los niños son particularmente vulnerables, ya que se asocia con un alto riesgo de deterioro a largo plazo en el desarrollo mental y motor. Ellos también sufren de menores puntajes en las pruebas de coeficiente intelectual, falta de concentración, transcursos de atención corta y fácil distractibilidad 1. Particularmente preocupante es que los déficit de desarrollo asociados con la anemia por deficiencia de hierro han mos- 8

10 trado ser irreversibles 5. Los niños entre 6 y 24 meses son un grupo particularmente de alto riesgo para el desarrollo de deficiencia de hierro debido al bajo contenido de hierro biodisponible en los alimentos de la lactancia de los países en desarrollo. Además, los requerimientos son especialmente altos en mujeres embarazadas, lactantes, niños menores y adolescentes, quienes están en mayor riesgo de padecer deficiencia de hierro. En los países en desarrollo, la principal causa de deficiencia de hierro es la baja biodisponibilidad del hierro de la dieta. Las consecuencias de la deficiencia de hierro son muchas y serias, afectando no solamente la salud de los individuos sino también el desarrollo de las sociedades y los países. La prevención y el control de la deficiencia de hierro y la anemia en todos los grupos de una población con diferentes requerimientos de hierro implican coordinar diferentes intervenciones. En ciertos períodos de la vida, especialmente durante el embarazo y en los niños desde los 6 meses de edad, los requerimientos de hierro son altos. Para las mujeres embarazadas, el abordaje actual favorece la suplementación de hierro-folato durante el embarazo pero los resultados en términos de salud pública no son alentadores. La suplementación de hierro-folato preventiva semanal de mujeres durante su vida reproductiva, cuya eficacia está reconocida, ofrece una alternativa promisoria; su impacto en términos de salud pública actualmente se encuentra en evaluación. 3 El hierro corporal presente al nacer es suficiente para los requerimientos fisiológicos de los bebés de peso normal al nacimiento durante los primeros seis meses de vida. Después de esto, el lactante rápidamente se vuelve dependiente de un suministro adecuado de hierro dietario fácilmente absorbible. El contenido de hierro corporal se debe incrementar en ~70% dentro de los 4 y 12 meses de edad 1. Con base en un modelo factorial, se ha estimado que el requerimiento diario promedio para el hierro absorbido desde los 7-12 meses de edad es 0.69 mg 2. Se necesita un poco menos de hierro después de los 12 meses de edad, ~0.63 mg/día para niños de 18 meses de edad. Los lactantes alimentados con leche materna con peso normal al nacimiento, rara vez desarrollan deficiencia de hierro antes de los 6 meses de edad. Sin embargo, el riesgo 9

11 se incrementa rápidamente durante los siguientes 3 meses en aquellos que continúan alimentándose con leche materna si otros ítems dietarios no incluyen una fuente rica en hierro altamente biodisponible Fuentes de hierro en la dieta La carne animal es la fuente más fácilmente disponible de hierro para los humanos, porque contiene heme, el cual siempre es bien absorbido y promueve la absorción de otro hierro dietario (no heme). Los alimentos vegetales a menudo son ricos en factores que hacen del hierro no heme menos disponible para la absorción. Todo el hierro no heme en un metal que es soluble en los jugos gástricos ingresa a un depósito común. 3 La promoción de la alimentación con leche materna es un elemento esencial de las intervenciones nutricionales durante la lactancia y la niñez temprana. Cualquier intento de suplir las necesidades de hierro adicionales con la introducción de alimentos complementarios debe asegurar que estos no reemplazan la leche materna disponible. Esto es especialmente importante en el segundo año de vida, el tiempo en que los requerimientos de hierro son los más altos. Las cantidades de alimentos complementarios consumidas pueden ser relativamente pequeñas. Los alimentos ricos en hierro (más de 5 mg/100 g) son las vísceras, como hígado y corazón, levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevo, ostras y ciertas legumbres y frutas secas; los alimentos deficientes en hierro (menos de 1 mg/100 g) incluyen leche y productos lácteos y la mayoría de los vegetales no verdes. El contenido de hierro en los alimentos es afectado por la forma de preparación, ya que puede ser agregado por contaminación con suciedad o por su cocción en recipientes de hierro (Tabla 1). 6 Tabla 1. Algunas fuentes alimenticias de hierro. 6 Alimentos Porción Hierro (mg) Hígado de res 3 oz. 7.5 Hígado de pollo 2 oz. 6.0 Carne de res 3 oz. 2.7 Morcilla 1 oz Yema de huevo 1 u. 1.2 Tortilla de maíz 1 u. 3.9 Granos ½ taza 2.1 (fríjol, lenteja, poroto, garbanzo) Hojas verdes ½ taza 3.0 (espinaca) Melón ¼ fruta 1.4 Agua de coco 1 vaso 1.4 Leche de coco 1 taza

12 3. Hierro oral Evidentemente, la primera opción, además de mejorar la dieta, es suplir el hierro por vía oral. El promedio de la dosis de hierro para adultos, requerido por día para el tratamiento de la anemia es de 200 mg (2-3 mg/kg), niños entre kg requieren la mitad de la dosis de los adultos, niños más pequeños requieren 5 mg/kg/día, la profilaxis y las deficiencias nutricionales leves de hierro, como por ejemplo en el embarazo, pueden ser manejadas con dosis de mg/día. Si se administra en su forma ferrosa (Fe 2+ )-como las sales ferrosas-, tiene que ser oxidado para poder incorporarse a las proteínas de transporte, transferrina y ferritina, respectivamente. Este proceso de oxidación causa la liberación de radicales libres, capaces de producir los efectos nocivos, tales como peroxidación lipídica y por consiguiente daño celular. El proceso es diferente si se administra en forma de hierro férrico (Fe 3+ ), debido a que este no necesita oxidarse para ligar a las proteínas de transporte, y por lo tanto no genera liberación de radicales libres, disminuyendo la presentación de efectos secundarios Sales ferrosas Existen diversas preparaciones de sales y compuestos de hierro. El sulfato ferroso es una sal hidratada la cual contiene 20% de hierro elemental, el fumarato ferroso contiene 33% de hierro elemental y es moderadamente soluble en agua, el gluconato ferroso contiene 12% de hierro. La cantidad de hierro elemental, es más importante, que la masa total de la sal de hierro en la tableta. Variaciones específicas en las diferentes sales ferrosas, tienen relativamente poco efecto en la biodisponibilidad. 7 La dosis usada está regulada entre los beneficios terapéuticos deseados y los efectos tóxicos presentados, este es uno de los inconvenientes más frecuentes encontrados con el uso de las sales ferrosas. La intolerancia a las preparaciones orales de hierro se debe principalmente a la cantidad de hierro soluble en el tracto gastrointestinal superior, los efectos secundarios incluyen pirosis, náuseas, plenitud gástrica, estreñimiento y diarrea. Estos efectos secundarios pueden presentarse en aproximadamente el 26% de los pacientes y se incrementa aproximadamente al 40% cuando se dobla la dosis de hierro. 7 11

13 Cualquier sobredosis de la sal puede superar fácilmente la barrera de la mucosa para causar toxicidad aguda [en los Estados Unidos, el Centro de Control de Intoxicaciones informó en 1997 que durante la década de hubo informes de intoxicación aguda por hierro en niños menores de 6 años, lo que subraya los posibles peligros del uso indiscriminado Sales férricas Las sales férricas tradicionalmente no han sido preferidas sobre las sales ferrosas ya que el hierro férrico requiere primero la reducción a la forma ferrosa en la luz intestinal y usualmente esta capacidad de reducción no es suficiente para reducir las dosis de hierro terapéuticamente administrado. La biodisponibilidad del hierro de las sales férricas es 3 a 4 veces menor que la del sulfato ferroso. Mientras que 100 mg de hierro de sulfato ferroso/día son suficientes para una compensación oral óptima de terapia de hierro en adultos y para producir tasas de regeneración de hemoglobina iniciales de aproximadamente 0.26 g/100 ml/día, 400 a 1000 mg de hierro férrico/día son necesarios para el mismo efecto terapéutico debido a la pobre biodisponibilidad del hierro férrico. Las sales férricas, sin embargo, llevan la ventaja inherente de un pobre potencial de intoxicación dada la limitada disponibilidad del contenido gástrico. Otras propiedades son esencialmente similares a las sales ferrosas Hierro aminoquelado El hierro aminoquelado resulta de la unión covalente del hierro en forma ferrosa (Fe 2+ ) a un ligante orgánico, lo cual reduce la carga del catión y provee alguna protección espacial en el sitio de la unión, lo que podría disminuir la toxicidad gastrointestinal debida a la irritación local. El grado de protección inherente en la molécula variará de acuerdo a la fortaleza de la unión del ligante, logrando bloquear: al menos un lado en la estructura espacial del ión metálico, o la potencial carga remanente del catión de hierro, o las reacciones de radicales libres comprometidos, los cuales contribuyen a los efectos tóxicos en el organismo. 7 El hierro amino-ácido quelado corresponde a conjugados de hierro ferroso o férrico con aminoácidos. Aunque se han formulado 12

14 numerosos conjugados, los más estudiados de estos son el bis-glicinato ferroso (hierro elemental 20%), trisglicinato férrico y glicina sulfato ferroso. Ellos no tienen efecto sobre el color o el sabor de los productos alimenticios. Además, tienen bajas propiedades pro-oxidantes. 10 La molécula resultante es un metal quelado, donde las uniones de quelación deben ser lo suficientemente fuertes, para resistir a la división por efecto de la digestión o por los reactivos naturales presentes en los alimentos (como ácido fítico, fosfatos, ácido tánico), y además proteger los átomos del mineral para ser absorbidos y utilizados. 7 Los ligantes orgánicos más frecuentemente utilizados son los aminoácidos, debido a que estos son predominantemente captados en el yeyuno, donde las proteínas son típicamente hidrolizadas y absorbidas. 7 Estos compuestos quelados teóricamente disminuyen los efectos secundarios descritos con relación a otras presentaciones ferrosas (Fe 2+ ), pero no en relación con los complejos polimaltosados, evidenciándose en la práctica clínica que persisten frecuentes molestias gastrointestinales. 7 La biodisponibilidad de los hierros aminoquelados presenta variaciones marcadas con relación a otros suplementos, disminuyendo la absorción y el hierro disponible para la síntesis de la hemoglobina, por esta razón la FDA solo lo recomienda para la fortificación de alimentos, pero no como un suplemento terapéutico, prefiriéndose otras opciones de hierro disponibles. 7 Para que un quelado sea nutricionalmente funcional, este debe tener un bajo peso molecular. El hierro bis-glicinato tiene un peso molecular menor a los 800 Da Complejo de hierro polimaltosado (III) (IPC) El complejo de hidróxido de hierro férrico (Fe 3+ ) polimaltosado no iónico (IPC) es un complejo hidrosoluble de hidróxido de hierro férrico (Fe 3+ ) polinuclear y dextrina parcialmente hidrolizada (polimaltosa). La superficie de los núcleos de hidróxido de hierro (Fe 3+ ) polinuclear está rodeada de varias moléculas de polimaltosa de unión no covalente, lo que resulta en un complejo con un peso molecular total de aproximadamente Da. Esta molécula es tan 13

15 grande que la difusión a través de la membrana de la mucosa es unas 40 veces menor que aquella de la unidad del hierro(ii) hexacuo. El complejo es estable y no libera hierro iónico bajo condiciones fisiológicas. 7 Las propiedades farmacológicas y el potencial toxicológico del IPC son diferentes a las que se han observado con el sulfato ferroso. El potencial prácticamente no tóxico del IPC se asume que se debe al hecho de que existe un transporte activo de hierro y una tasa determinante del intercambio con ligantes, en vez de una difusión pasiva, y que este proceso ocurre con total ausencia de iones libres de hierro en todo momento. Se sugiere que el IPC transfiere el hierro cuando entra en contacto con los sitios de unión del hierro en la superficie de las células mucosas. Un complejo mixto entre el hierro, el ligando polimatosa y los sitios de unión de las células mucosas se forma para que se lleve a cabo un proceso de absorción (intercambio competitivo de ligandos). No es posible demostrar la bioequivalencia del IPC aplicando los métodos usuales de determinación del «área bajo la curva del plasma» del hierro, esto debido a que el IPC tiene un comportamiento de absorción completamente diferente a las sales de hierro (Fe 2+ ), resultando en una absorción con niveles de hierro sérico diferentes, así como distintas constantes de consumo y eliminación de hierro sérico y diferentes volúmenes de distribución. En conjunto, se puede decir que las pruebas de las preparaciones de hierro complejo de hidróxido de hierro(iii) polimaltosado y las preparaciones de sales ferrosas, esencialmente se comportan en forma diferente. Las diferencias en los hallazgos toxicológicos así como en el comportamiento farmacocinético se pueden explicar y pronosticar con base en las propiedades físico-químicas de las preparaciones. 7 La toxicidad aguda del IPC es baja; aproximadamente 10 veces menor que la del sulfato ferroso. La LD 50 de IPC en ratones o ratas cuando se les administra por vía oral es > 2000mg/kg de peso corporal. Debe mencionarse que la principal parte de los depósitos de hierro del IPC se encontraron en el sistema retículo-endotelial (SRE) y no en el parénquima. Esto representa una ventaja esencial de 14

16 este compuesto, la peroxidación lipídica radical inducida por el hierro, que sólo ocurre en el parénquima, no se evidencia con esta preparación. Por consiguiente, con el IPC no se esperan lesiones en el hígado, lo que ha sido confirmado por medio de resultados experimentales e histológicos. Estudios de interacción in-vitro, demostraron que el IPC es apropiado para administración oral simultánea con otras drogas sin afectar la absorción del hierro o de los otros componentes. En un reporte de Kaltwasser y Werner (1993) se resumen los resultados de varios estudios, realizados en la investigación de la absorción intestinal de diversas preparaciones de hierro tomando en consideración la forma de consumo (con o sin comidas), los autores concluyeron que comidas tomadas simultáneamente con preparados de hierro tienen una influencia negativa en la absorción de hierro de sales ferrosas, pero muestran un efecto favorable en el caso de la absorción de hierro del IPC. El IPC debido a su mecanismo de absorción fisiológicamente controlado, tiene efectos secundarios y toxicidad mucho menores que otras formas de suplementos de hierro, manteniendo unos óptimos niveles de absorción y biodisponibilidad que aseguran la respuesta terapéutica esperada. De hecho, sus particulares ventajas y el grado de aceptación alcanzado lo convierten en líder mundial dentro de las preparaciones de hierro. Además, es importante destacar que el alto grado de tecnología requerido obliga a dudar de preparaciones que fabricantes diferentes al original ofrecen sin tener la equivalencia sustentada Hierro carbonilo El hierro carbonilo es una preparación de partículas pequeñas de hierro metálico altamente purificado. Carbonilo describe el proceso de manufactura de las partículas de hierro (de gas pentacarbonilo de hierro). Dado el pequeño tamaño de las partículas (<5 mcm) el ácido del estómago solubiliza este hierro. En el proceso de esta solubilización, los iones H + son consumidos por lo tanto, incrementando el ph. Igualmente, como resultado la absorción del hierro es lenta (permitiendo la liberación continua de 1 a 2 días) y autolimitada por la tasa de secreción de ácido por la mucosa gástrica. 9 15

17 El hierro carbonilo es mucho menos tóxico que las formas ionizadas de hierro. En humanos, la dosis letal de SF es ~200 mg/kg. Estudios de toxicidad de hierro carbonilo en animales, demostraron una dosis letal de a mg/kg (comparados con 200 mg/ kg de SF). En una reciente serie de casos no se informó toxicidad seria en todos los 33 pacientes con ingestiones de hierro carbonilo promedio de 11.2 mg/kg Otras formulaciones de hierro Otras preparaciones de hierro están en diversas etapas de desarrollo, se destacan las preparaciones basadas en heme. La hemoglobina como una fuente de hierro fue promovida sobre la base de la alta biodisponibilidad del hierro heme. Sin embargo, el contenido de hierro de la hemoglobina es 0.34%. Como resultado, 300 mg de hemoglobina se requieren para liberar 1 mg de hierro elemental el cual conduce a grandes volúmenes y costos inhibitorios. Preparaciones más recientes en estudio incluyen oxalato ferroso, sulfato ferroso microencapsulado y fumarato ferroso microencapsulado. El oxalato ferroso ha sido encontrado recientemente que tiene buena eficacia y baja toxicidad en estudios conducidos en cerdos. Recientemente, un suplemento que contiene fumarato ferroso microencapsulado (más ácido ascórbico) ha sido desarrollado y puede ser dispersado sobre cualquier alimento complementario. El hierro siendo encapsulado no cambia el color y sabor del alimento y se ha encontrado que es igualmente biodisponible al SF (31). De forma similar, una preparación de sulfato ferroso microencapsulada con fosfolípidos se encontró que tiene biodisponibilidad equivalente al SF En términos de eficacia, todas las preparaciones de hierro disponibles son efectivas aunque el tiempo de la respuesta puede variar. Los aminoácidos quelados de hierro ofrecen teóricamente la mayor ventaja. De ellos, se destaca que El IPC ha probado tener menos efectos colaterales. El hierro carbonilo no ha sido evaluado extensamente en niños pero si se extrapolan los datos de los adultos es seguro y efectivo. 4. Hierro parenteral Cuando la terapia oral es insuficiente y/o se requiere mayor velo- 16

18 cidad en la respuesta, la administración de hierro parenteral es una alternativa efectiva. Se recurre a esta vía en las siguientes condiciones: malabsorción del hierro (esprue tropical, síndrome intestino corto, etc.), intolerancia severa al hierro oral, suplementación en nutrición parenteral total, pacientes con insuficiencia renal crónica que presentan deficiencia funcional de hierro (pacientes en hemodiálisis, pacientes con depósitos bajos de hierro), anemia moderada a severa en el embarazo, terapia conjunta con eritropoyetina, programas de autotransfusión predepósito, necesidad de recuperación rápida de los niveles de hemoglobina y/o depósitos de hierro (pre y post quirúrgico, postparto, embarazo), enfermedad inflamatoria intestinal. En las áreas donde más experiencia y difusión del hierro parenteral existe son la nefrología, la gineco-obstetricia y los programas de autotransfusión. Existen tres formas de hierro parenteral: hierro dextrano, gluconato férrico sódico y hierro sacarato Hierro dextrano Es una solución coloide de oxihidróxido férrico con dextrano polimerizado, que puede ser administrado por vía intravenosa o intramuscular, con un peso molecular de ± Da. Administrado intravenosamente en dosis menores de 500 mg, el hierro dextrano es depurado exponencialmente, con una vida media plasmática de 6 horas; cuando se administran dosis iguales o mayores de 1g la depuración por las células reticuloendoteliales es constante en mg/hora. Esta tasa de depuración lenta resulta en una coloración marrón del plasma por varios días y en una elevación del hierro plasmático por una a dos semanas. Una vez el hierro es liberado del dextrano en el SRE, es incorporado en los depósitos o transportado por la transferrina a la médula ósea. La tasa de liberación es variable, mientras que una porción del hierro procesado está rápidamente disponible para la médula ósea, una fracción significativa es únicamente incorporada al hierro de los depósitos. Todo el hierro es eventualmente liberado, aunque se requieren muchos meses antes de que este proceso se complete. Durante este tiempo, la apariencia visible de los depósitos de hierro dextrano en el SRE puede confundir a los clínicos que evalúan el estado de hierro del paciente. 17

19 La aplicación intramuscular de hierro dextrano, únicamente puede ser iniciada después de realizada una dosis de prueba de 0.5 ml (25 mg de hierro). Si no se presentan reacciones adversas, se puede llevar a cabo la aplicación de la dosis total. Se informan con frecuencia reacciones locales, incluyendo dolor crónico y coloración local de la piel. Una dosis de prueba también debe preceder la administración intravenosa de la dosis terapéutica del hierro dextrano. El paciente debe ser observado durante la administración para signos de anafilaxis inmediata, y por una hora después de la aplicación para cualquier signo de inestabilidad vascular o hipersensibilidad, incluyendo dificultad respiratoria, hipotensión, taquicardia o dolor torácico. Cuando el paciente recibe crónicamente dextrano, una dosis de prueba debe ser aplicada previa a cada infusión, debido a que la hipersensibilidad puede aparecer en cualquier momento. Igualmente, se observan reacciones de hipersensibilidad retardada, especialmente en pacientes con artritis reumatoidea o con historia de alergias. Fiebre, malestar general, linfadenopatías, artralgias, y urticaria pueden presentarse días o semanas posteriores a la aplicación. Una vez la hipersensibilidad es documentada, la terapia con hierro dextrano debe ser abandonada. Sus reacciones anafilácticas críticas constituyen el riesgo más serio, ocurren en cerca del 0.1-1% de los pacientes; esta condición ha hecho que se prefieran otras formas de hierro parenteral para ser utilizadas. La reacción puede tener un desenlace fatal aún con tratamiento adecuado, es por este motivo que su utilización en diálisis en los EE.UU. en los últimos años ha sido gradualmente suspendida y reemplazado por formas más seguras como el hierro sacarato. 17 En agosto de 2004, en Dinamarca, las autoridades tuvieron que intervenir al observarse que no se estaba presentando información objetiva y completa sobre el hierro dextrano. Puntualmente, se exigió a los fabricantes que: a) no es aceptable que se afirme que el hierro dextrano es una formulación especialmente fraccionada de hierro de bajo peso molecular, b) no se puede promocionar que el peso molecular del hierro dextrano es similar al hierro sacarato o sacarosa. 18

20 4.2. Hierro gluconato El complejo de gluconato férrico sódico, tiene un peso molecular de aproximadamente ± Da, contiene el mismo centro de hidróxido de hierro que el hierro dextrano, pero utiliza el gluconato para estabilizar y solubilizar el compuesto; este carbohidrato puede tener también un potencial anafiláctico. Las reacciones anafilácticas con hierro gluconato, ocurren con menor frecuencia e intensidad que con hierro dextrano, se han reportado hasta en el 0.8% de los pacientes en algunas series Hierro sacarato Consiste en un complejo de hierro polinuclear similar a la ferritina (complejo proteico de hierro (Fe 3+ ) con hidróxido fosfato), en que el ligando de proteína apoferritina es sustituido por un compuesto carbohidratado. Esta sustitución es necesaria debido a que la ferritina posee propiedades antigénicas al ser aplicada por vía parenteral. Contiene el hierro en forma no iónica, como un complejo soluble en agua de hierro (Fe 3+ ) con hidróxido de sacarato. Los filamentos polinucleares de hierro (Fe 3+ ) hidróxido se hallan rodeados periféricamente por un gran número de moléculas de sacarato unidas por enlaces no covalentes. De este modo, se forma un complejo férrico de alto peso molecular (PM), aproximadamente 43 kda, que no es excretado por vía renal. La estabilidad del complejo es óptima lo que asegura que, en condiciones fisiológicas, no se libere hierro no iónico. Los aspectos sobre absorción y distribución del hierro sacarato se presentan en el capítulo 2: absorción del hierro. 17 Referencias Fujita H, et al. Molecular biology of iron in nutritional science. Nippon Eiseigaku Zasshi May;58(2): Hillman RS. Hematopoietic agents: growth factors, minerals, and vitamins. In, Goodman and Gilman s The Pharmacological basis of therapeutics, 10th ed. (Hardman JG, Limbird LE, eds.) McGraw-Hill, New York, 2001, p National Family Health Survey (NFHS-2), India, Mumbai, International Institute for Population Studies and ORC Macro, Technical consultation on strategies for prevention and control of iron deficiency anaemia amongst under three children in India. Indian Pediatr 2002;39:

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23 Jorge Vargas 1. Control molecular Aunque la cantidad de hie rro extraída de la dieta es pequeña, la regulación de la absorción intestinal del hierro es crítica porque los humanos no tenemos una vía fisiológica para la excreción. Las células de la cripta duodenal detectan los requerimientos de hierro del organismo y son programadas por esta información a medida que maduran a enterocitos absortivos. Los enterocitos que cubren las vellosidades absortivas cercanos a la unión gastroduodenal son responsables de la absorción de todo el hierro. El hierro debe pasar desde la luz intestinal a través de las membranas apical y basolateral del enterocito para alcanzar el plasma. El hierro obtenido de los alimentos no está unido a la transferrina, y no existe función para la transferrina dentro de la luz del intestino. En vez de ello, el bajo ph del efluente gástrico ayuda a disolver el hierro ingerido y proporciona un medio rico en protones. Esto facilita la reducción enzimática del hierro férrico a su forma ferrosa por una ferrireductasa en el borde en cepillo intestinal. El transportador metálico divalente 1 (DMT1; conocido anteriormente como Nramp2 o DCT1), es una proteína que transfiere el hierro a través de la membrana apical hacia la célula por medio de un proceso acoplado a protones. El DMT1 no es específico del hierro, puede transportar una amplia variedad de iones metálicos divalentes, incluyendo manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. El hierro heme es captado por un proceso separado que no está bien caracterizado. En el interior del enterocito absortivo, el hierro tiene dos posibles destinos: puede ser almacenado como ferritina, o puede ser transferido a través de la membrana basolateral para alcanzar el plasma. Estos no son mutuamente excluyentes, y el factor determinante es probablemente un «punto definido» de absorción del hierro que 22

24 fue establecido cuando el enterocito se desarrolló de una célula de la cripta. El hierro que permanece en forma de ferritina a medida que el enterocito completa su limitado ciclo de vida exfoliará y abandonará el organismo a través del tracto gastrointestinal. Este proceso representa un mecanismo importante de pérdida de hierro. El transportador basolateral en el enterocito de hierro no ha sido identificado definitivamente, pero una proteína recientemente descrita, Ireg1, es un probable candidato. Además, la ceruloplasmina también tiene un importante papel en el metabolismo del hierro. La absorción del hierro intestinal está regulada en varias formas. Primero, puede ser modulada por la cantidad de hierro recientemente consumido en la dieta, un mecanismo referido como el regulador dietario. Durante varios días después de un bolo de hierro dietario, los enterocitos absortivos son resistentes a adquirir hierro adicional. Este fenómeno ha sido llamado «bloqueo de la mucosa». Esta acción de bloqueo probablemente resulta de la acumulación de hierro intracelular, la cual conduciría a que al enterocito detecte que se han satisfecho sus requerimientos de punto definido. Esto puede ocurrir incluso en la presencia de deficiencia sistémica de hierro. Un segundo mecanismo regulador también detecta los niveles de hierro, pero responde al hierro corporal total, más que al hierro de la dieta. Este mecanismo ha sido denominado regulador de los depósitos. Es capaz de cambiar la cantidad de hierro absorbida en una extensión limitada. El tercer mecanismo regulatorio, conocido como el regulador eritropoyético, no responde a los niveles de hierro. Más bien, modula la absorción de hierro en respuesta a los requerimientos para la eritropoyesis. El regulador eritropoyético tiene una mayor capacidad de incrementar la absorción de hierro que el regulador de los depósitos. Es lógico que el eritrón debe tener alguna influencia sobre la tasa de absorción de hierro intestinal, ya que la mayoría del hierro corporal es usado para la eritropoyesis. Se desconoce cómo se cumple esto. El regulador eritropoyético probablemente involucra una señal soluble que es llevada por el plasma desde la médula ósea al intestino. 23

25 En años recientes, se ha avanzado de forma notable en el conocimiento del control de la homeostasis del hierro a partir de estudios moleculares del metabolismo del hierro del mamífero. La captación de hierro plasmático por la transferrina involucra la unión de la transferrina rica en hierro (FeTf) por la proteína receptora transferrina (TfR) sobre la superficie celular, seguida por la endocitosis del complejo FeTf-TfR con la subsecuente liberación de hierro de la vesícula endocitótica a un depósito de hierro intracelular lábil (LIP). El hierro del LIP es utilizado para las necesidades metabólicas inmediatas de la célula (proteínas heme, citocromos, enzimas mitocondriales, etc.) o almacenado en la proteína de depósito del hierro ferritina (Ft). Las necesidades metabólicas de una célula de mamífero deficiente de hierro requiere la producción incrementada de TfR para facilitar la captación de hierro y la supresión de la síntesis de ferritina. Por el contrario, en caso de exceso de hierro, se necesita aumentar la síntesis de ferritina para prevenir una expansión potencialmente tóxica de LIP, mientras que al mismo tiempo la producción de TfR debe ser suspendida para prevenir la captación de hierro innecesario. Ambos procesos son regulados simultáneamente por un elegante control de traducción recíproco y coordinado que involucra el ARNm citoplásmico por el elemento que responde al hierro (IRE) y el mecanismo de la proteína que responde al hierro (IRP). Se han descrito proteínas responsables de exportar el hierro a través de la membrana basolateral de la mucosa intestinal. Ireg1 codifica una proteína con múltiples dominios transmembrana y su ARNm contiene una estructura IRE que se une específicamente a IRP1 y IRP2. Los niveles de Ireg1 ARNm se correlacionan positivamente con tres condiciones independientes asociadas con incremento de la absorción de hierro: deficiencia de hierro, hipoxia y atransferrinemia. Otra proteína involucrada en la exportación de hierro desde la célula intestinal es la hefaestina, una ferroxidasa unida transmembrana la cual como aspecto interesante tiene una identidad del 50% con la ceruloplasmina. La hefaestina no se localiza en la membrana basolateral, y su relación con la Ireg1 en la actualidad no está clara. Sin embargo, su actividad ferroxidasa putativa debe facilitar la 24

26 salida de hierro desde la célula creando un gradiente de concentración transmembrana de hierro ferroso. Igualmente, se ha descrito una reductasa férrica en la mucosa del duodeno, la cual es una citocromo reductasa que contiene un hem tipo b y se asume que es responsable de la actividad reductora férrica de la mucosa duodenal, requerida para el transporte de hierro luminal asociada con el DMT1. Otro descubrimiento reciente que se suma al fascinante fenómeno de la fina regulación del hierro es la hepcidina. Este regulador parece comunicar el estado de hierro corporal y la demanda para la eritropoyesis al intestino, y a su vez, modula la absorción del hierro intestinal. La hepcidina fue purificada de la sangre y orina humana como un péptido antimicrobiano y se encontró que se expresa predominantemente en el hígado. Se ha asociado la falta de expresión de la hepcidina con la sobrecarga de hierro y la sobreexpresión de hepcidina produce anemia por deficiencia de hierro en ratones. Además, las concentraciones de hepcidina disminuyen en los ratones alimentados con una dieta alta en hierro. Estas observaciones apoyan el papel de la hepcidina como una señal que limita la absorción intestinal del hierro. La expresión de la hepcidina es afectada también por la hipoxia y la inflamación y es disminuida en los pacientes con hemocromatosis. Así, la relación entre estado de hierro corporal y hepcidina está alterada en los pacientes con hemocromatosis. Por lo que vemos, todavía queda mucho por investigar en la regulación de la hepcidina por el hierro, la hipoxia y la inflamación. 2. Hierro oral 2.1. Compuestos solubles en agua Los compuestos de hierro solubles en agua incluyen el sulfato ferroso. Su solubilidad es instantánea en el estómago. La absorción puede variar de aproximadamente un 1% a quizás un 50%, según el estado nutricional de hierro del individuo, la presencia de promotores e inhibidores de absorción del hierro en la comida y el contenido de hierro de la comida. La desventaja del sulfato ferroso es que reacciona fácilmente 25

27 con otras sustancias que existen naturalmente en la matriz alimentaria. Esto puede causar cambios sensoriales (sabor, color y olor) debido a la oxidación de grasas (rancidez). El sulfato ferroso también puede modificar las propiedades físicas del producto final hecho con los alimentos fortificados y precipitarse como complejos de hierro insolubles cuando se usa en preparaciones líquidas. Estas sales tienen una biodisponibilidad uniformemente buena. Sin embargo, la biodisponibilidad disminuye marcadamente en la presencia de inhibidores en la dieta como fitatos, ácido tánico, etc Sales férricas Se diferencian de las sales ferrosas por no contener el hierro en forma ferrosa (Fe 2+ ), y del complejo de hidróxido férrico y polimaltosa (IPC) por no venir en forma de un complejo. La biodisponibilidad de hierro de las sales férricas es 3 a 4 veces menor que la del sulfato ferroso. Mientras que 100 mg de hierro de sulfato ferroso/día son suficientes para una compensación oral óptima de terapia de hierro en adultos y para producir tasas de regeneración de hemoglobina iniciales de aproximadamente 0.26 g/100 ml/día, 400 a 1000 mg de hierro férrico/día son necesarios para el mismo efecto terapéutico debido a la pobre biodisponibilidad del hierro férrico. Las sales férricas, sin embargo, llevan la ventaja inherente de un pobre potencial de intoxicación dada la limitada disponibilidad del contenido gástrico. Otras propiedades son esencialmente similares a las sales ferrosas Poco solubles en agua/solubles en soluciones ácidas Estos compuestos se disuelven lentamente en la concentración ácida normal del estómago. El fumarato ferroso es el compuesto principal en esta categoría. Se absorbe tan bien como el sulfato ferroso en los adultos y adolescentes, pero los datos recientes indican que se absorbe menos en las personas con una concentración de ácido gástrico inferior, en particular los niños pequeños. La ventaja de este compuesto es que interactúa menos con la matriz alimentaria, y causa menos cambios sensoriales. 26

28 2.4. Insolubles en agua/poco solubles en soluciones ácidas Este grupo reúne los siguientes compuestos: 1) el hierro elemental, del cual existen tres tipos: a) reducido, b) electrolítico, y c) hierro carbonilo; 2) el pirofosfato férrico; y 3) el ortofosfato férrico. Estos compuestos son usados ampliamente por la industria de los alimentos en los países industrializados porque son bastante inertes y tienen efectos muy pequeños sobre las propiedades sensoriales de los alimentos. Sin embargo, su aporte a la absorción de hierro es dudosa debido a sus muy bajos niveles de solubilidad y absorción Compuestos quelados El compuesto quelado de hierro al cual se hace referencia más comúnmente es el NaFeEDTA (etilendiaminotetraacetato ferrosódico). La ventaja principal del uso del NaFeEDTA en la fortificación de alimentos es que, en esta forma, el hierro está protegido de los inhibidores de absorción del hierro de los alimentos en el estómago. La absorción de hierro a partir del NaFeEDTA agregado a los alimentos hechos con harinas de cereales de alta extracción o a una comida que contenga fitato es dos a tres veces mayor que en el caso del sulfato ferroso. Aunque no promueve la oxidación de grasas (rancidez) en la harina de trigo almacenada, el NaFeEDTA puede causar cambios de color inadmisibles en algunos vehículos alimentarios. Se ha determinado que la absorción de hierro a partir de bisglicinato ferroso es 1.1 a 5.0 veces mayor que la absorción de sulfato ferroso, pero inferior a la absorción de NaFeEDTA en estudios comparativos. El bisglicinato ferroso tiende a causar reacciones no deseadas sobre el color y la oxidación de grasas (rancidez) en las harinas de cereal almacenadas, lo cual limita su uso en estos alimentos. Sin embargo, parece ser útil para fortificar la leche. El trisglicinato férrico causa menos reacciones en los alimentos, pero su biodisponibilidad es mucho menor que la del bisglicinato ferroso Complejo de hierro polimaltosado (III) (IPC) En el capítulo 1 se presenta en forma amplia las características farmacológicas de esta formulación de hierro. Respecto a otras características interesantes, el 27