FARMACOTERAPEUTICA EN COAGULACION Y TROMBOSIS

Transcripción

1 FARMACOTERAPEUTICA EN COAGULACION Y TROMBOSIS El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001) HEPARINA La primera generación de heparinas está representada por la heparina no fraccionada (porcina, ovina, bovina), la segunda generación incluye las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y la tercera generación incluye las heparinas modificadas químicamente, derivados de la heparina, formulaciones orales de la droga y heparinomiméticos derivados de síntesis y de biotecnología. Uno de los mayores avances es la síntesis de un pentasacárido de heparina y sus derivados, que representan la porción de unión mínima de la heparina. A pesar del gran impacto de la tecnología de recombinación y de los métodos químicos avanzados, aún no se dispone de un sustituto completo de la heparina. La heparina continúa siendo el anticoagulante de elección para múltiples indicaciones terapéuticas y quirúrgicas. Estructura química Las heparinas son glicosaminoglicanos sulfatados con fuerte carga negativa, sintetizados en cierto tipo de células cebadas. Las heparinas son polímeros compuestos de cadenas de radicales alternantes de D-glucosamina y un ácido hexurónico: ácido glucorónico o L-irudónico. Las preparaciones comerciales de heparina no fraccionada, aisladas usualmente de mucosa intestinal porcina o pulmonar bovina, son una mezcla polidispersa de cadenas de polisacáridos que varían en forma, tamaño y densidad de carga, y de peso molecular variable entre y daltons, con un valor promedio de a daltons (aproximadamente 45 cadenas de monosacáridos). Las heparinas comerciales contienen dos fracciones principales que se diferencian por su afinidad por la antitrombina (AT). La fracción de alta afinidad constituye aproximadamente un tercio del polisacárido, contiene la parte activa constituida por un pentasacárido (Fig. 1), y es responsable del 90% de la acción anticoagulante. Los dos tercios restantes tienen baja afinidad y prácticamente carecen de acción anticoagulante. Fig. 1.- Estructura del pentasacárido de alta afinidad de la heparina.

2 Mecanismo de acción El mecanismo de la coagulación consiste en una cascada de reacciones, cada una de las cuales genera una enzima proteolítica. Los factores XII, XI, X, IX y VII, así como la protrombina, son componentes de la coagulación que en última instancia se activan a serinoproteasas. El resultado final es la formación de trombina, la que actuando sobre el fibrinógeno origina la fibrina, base de la estructura del coágulo. Los inhibidores plasmáticos actúan inactivando a la trombina y previniendo de este modo la formación del trombo. Se ha demostrado que una molécula plasmática específica, la antitrombina, del grupo genérico de las serpinas, neutraliza la acción de la trombina, y que la heparina actúa acelerando considerablemente su acción (Fig. 2). La actividad anticoagulante de la heparina está relacionada primariamente con su capacidad de acelerar la formación de un complejo molecular entre la AT y las serinoproteasas del sistema de coagulación, bloqueando la actividad enzimática de los factores de coagulación. La AT no sólo inhibe a la trombina, sino también a las formas activadas de numerosos factores de coagulación (XII, XI, IX y X) así como a la plasmina y a la calicreina. Sin embargo, la inhibición de la trombina y del factor Xa es particularmente importante y clínicamente relevante. La trombina y la AT forman un complejo muy sólido, pero a una velocidad relativamente lenta. Un aspecto característico de esta interacción es la enorme aceleración que produce la heparina. Esta aceleración es debida a una alteración alostérica en la posición del residuo arginina de la AT, lo que la hace altamente disponible para la interacción con la trombina. No existe certeza respecto al sitio de la AT que se une a la heparina. trombina No heparina Heparina minutos Fig. 2. La inactivación de la trombina por la AT en presencia y en ausencia de heparina.

3 Las drogas que inhiben a la trombina pueden bloquear su acción por unión a tres dominios: el sitio activo o sitio catalítico y dos exositios. Localizado próximo al sitio activo, el exositio 1 actúa como un puente para substratos tales como la fibrina, orientando al péptido apropiado para su unión al sitio activo. El exositio 2 sirve como un dominio de unión a heparina. Se forma un complejo heparina-trombina-antitrombina en el cual la heparina se une simultáneamente al exositio 2 en la trombina y a la antitrombina. Por otra parte, la heparina puede actuar como un puente entre la trombina y la fibrina por su unión tanto a la fibrina como al exositio 2. Debido a que ambos exositios de la trombina están ocupados cuando se forma un complejo fibrina-heparina-trombina, la actividad enzimática de la trombina está relativamente protegida de la inactivacion por los complejos heparina-antitrombina. Por ello, la heparina tiene una reducida capacidad de inhibición de la fibrina unida a la trombina, lo cual es desfavorable, debido a que la trombina activa puede generar el crecimiento del trombo. Se admite que es necesario un complejo triple en el cual la heparina, la AT y la trombina se unan entre sí, para lograr una inhibición máxima de la trombina por la antitrombina (Fig. 3). Para lograr una expresión total de la capacidad potencial de la AT para inhibir a la trombina, se necesitan por lo menos 16 a 20 monosacáridos por molécula de heparina, además de la presencia del pentasacárido específico. La unión de la trombina al complejo es de tipo electrostático y depende estrechamente del tamaño de la molécula de heparina; cuanto mayor sea la molécula, mayor será la capacidad de la trombina de difundir en la molécula de AT que se encuentra unida a la heparina. Existe evidencia que el efecto inhibidor principal de la heparina sobre la coagulación es a través de la inhibición de la activación inducida por trombina de los factores V y VIII. La inhibición del factor Xa, por su parte, es debida a la formación de un complejo binario entre la AT y el factor Xa, en el cual la heparina se une y activa a la AT sin necesidad de unirse al Xa. Las moléculas pequeñas de heparina pueden inactivar al factor Xa, ya que presentan un núcleo de unión a la AT, pero son muy pequeñas para formar el complejo triple con la AT y la trombina. Por ello, las fracciones de heparina de bajo peso molecular pueden inhibir selectivamente al factor Xa. El plasma humano normal contiene, además de la AT, otro cofactor para la acción anticoagulante de la heparina, el Cofactor II de la heparina, que tiene efecto únicamente sobre la trombina, no necesita el pentasacárido especial de alta afinidad en la molécula de heparina, y requiere al menos 24 unidades de monosacáridos para su acción. Antitrombina Enzima de coagulación Heparina Fig. 3.- Formación del complejo entre la molécula de AT modificada por la heparina con la trombina y el factor Xa. Se observa que la heparina establece un sitio de unión específico con la molécula de trombina, el cual no es requerido con las otras enzimas del sistema de coagulación.

4 La heparina interactúa con los componentes fibrinolíticos en los sistemas libres de plasmina e inhibe a la plasmina, aumenta la conversión del plasminógeno en plasmina, y retarda la activación del plasminógeno por el tpa. No modifica la trombolisis inducida por tpa in vivo, pero previene la retrombosis clínica luego de la fibrinólisis. La heparina se une a las plaquetas in vitro, y dependiendo de las condiciones experimentales, puede inducir o inhibir la agregación plaquetaria. La interacción con las plaquetas y con las células endoteliales puede contribuir a la hemorragia inducida por heparina por un mecanismo que es independiente de sus efectos anticoagulantes. Farmacocinética La heparina es mal absorbida en el aparato digestivo, debiendo ser utilizada por vía intravenosa o subcutánea. Luego de la inyección, la droga circula unida a varias proteínas del plasma. La heparina es eliminada mediante una combinación de un mecanismo rápido saturable y un mecanismo mucho más lento de primer orden. La fase saturable del clearance de heparina es debida a la unión a receptores de las células endoteliales y de los macrófagos, donde es despolimerizada. El mecanismo lento no saturable de clearance es fundamentalmente renal. A dosis terapéuticas, una considerable proporción de la heparina es eliminada a través del primer mecanismo. En el rango de concentración de heparina utilizado en clínica, la implicancia de la cinética descrita es que la relación dosis-respuesta no es lineal; en efecto, la respuesta anticoagulante aumenta desproporcionadamente en intensidad y duración en la medida en que aumenta la dosis. Bjornsson y col. confirmaron el aumento dosis dependiente en la T 1/2 biológica aparente de la droga, y reportaron una T 1/2 de aproximadamente 30 minutos luego de una dosis endovenosa en bolo de 25 U/kg, de aproximadamente 60 minutos luego de una dosis de 100 U/kg, y de 150 minutos con un bolo de 400 U/kg. El volumen de distribución aparente fue entre 40 y 60 ml/kg. La heparina se difunde parcialmente en los espacios extravasculares, pero a causa de su peso molecular no atraviesa las serosas (pleura, peritoneo, meninges) ni la placenta, lo cual explica que se la pueda administrar a embarazadas sin riesgo de modificar la coagulabilidad del feto. Tampoco pasa a la leche materna, de modo que es posible su empleo durante la lactancia. Técnica de administración La vía intravenosa es la más fisiológica y permite obtener de la heparina su mayor eficacia. La presentación disponible es el heparinato de sodio en solución de 50 mg=5.000 U por mililitro. La perfusión continua realizada a través de una bomba de infusión es el único método que asegura una heparinoterapia efectiva sin picos de hipocoagulabilidad o hipercoagulabilidad. Los estudios actuales demuestran la superioridad de la técnica de perfusión continua sobre las inyecciones discontinuas.

5 En caso de utilizar la técnica discontinua, las inyecciones deben ser realizadas teniendo presente la vida media de la heparina, que en pacientes sin insuficiencia renal es de 60 a 90 minutos. Se recomienda administrar una dosis cada cuatro horas. La heparina se puede utilizar por vía subcutánea, en forma de heparinato de calcio concentrado al 25% (1 ml=250 mg). La información disponible permite reconocer la difusión regular de la droga, que determina una impregnación precoz, constante y duradera, lo cual hace posible realizar una terapéutica eficaz con dosis espaciadas cada 8 a 12 horas. La dosis de mantenimiento diaria en 11 estudios que utilizaron la infusión intravenosa continua de heparina fue de U/24 horas; en cinco estudios que utilizaron heparina subcutánea fue de U/24 horas; y en seis estudios que utilizaron inyecciones endovenosas intermitentes fue de U/24 horas. Con los tres métodos de administración la dosis inicial de heparina es crítica para repleccionar los receptores vasculares, pero lo es especialmente si la droga es administrada por vía subcutánea, puesto que no se logra un buen nivel de anticoagulación en las primeras 24 horas si no se utiliza una dosis inicial de carga, que habitualmente es de U por vía endovenosa. Control de la heparinoterapia Los efectos anticoagulantes de la heparina habitualmente son monitorizados siguiendo los resultados del aptt, un test sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, factor Xa, y factor IXa. La respuesta anticoagulante a la heparina varía ampliamente entre pacientes con enfermedad tromboembólica, posiblemente debido a variaciones en las concentraciones plasmáticas de proteínas de unión a heparina. Existe la evidencia, en estudios de análisis de subgrupos, de la presencia de una relación entre los efectos de la heparina sobre el aptt y su efectividad clínica en la prevención de la trombosis recurrente en pacientes con trombosis de venas proximales; de trombosis mural en pacientes con infarto agudo de miocardio; de isquemia recurrente en pacientes luego de terapéutica con fibrinolíticos por infarto agudo de miocardio; y de la reoclusión de arterias coronarias luego de la fibrinólisis con tpa. En todos los estudios, el riesgo relativo de eventos aumenta cuando el aptt se encuentra por debajo del rango terapéutico. Por esta razón, la dosis administrada de heparina debe ser monitorizada y ajustada a fin de obtener niveles terapéuticos; este efecto anticoagulante se define como rango terapéutico, habiéndose establecido en un valor de aptt entre 1,5 y 2,5 del valor basal. Por el contrario, no se ha demostrado la existencia de una relación entre las complicaciones hemorrágicas y la presencia de niveles supraterapéuticos de la droga. El tiempo parcial de tromboplastina-caolín (KPTT) es una prueba simple, reproducible y exacta para controlar la heparinoterapia. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que existen diferencias considerables entre las cefalinas comerciales, lo cual es la mayor causa de la falta de uniformidad de la prueba. Utilizando el valor de aumento en 1,5 a 2,5 del valor basal, es probable que en muchos casos se utilicen niveles subterapéuticos de la droga. Hasta que se puedan desarrollar métodos alternativos, se aconseja establecer el rango terapéutico para cada laboratorio, mediante la titulación de la heparina con protamina, a los fines de que dicho rango corresponda a una concentración de heparina terapéutica, equivalente a 0,3 a 0,7 UI/ml para la inhibición del factor Xa

6 para el tratamiento del tromboembolismo venoso. El rango terapéutico para las indicaciones coronarias no es conocido, pero es posible que tenga un límite superior de 0,6 UI/ml. El aptt es sensible en un rango de heparina entre 0,1 y 1,0 U/ml y por tanto, es un test útil para monitorizar la terapéutica con heparina en pacientes con tromboembolismo venoso, angina inestable e infarto de miocardio. Sin embargo, el aptt generalmente se prolonga más allá de los niveles mensurables si la concentración de heparina es mayor de 1 U/ml. Por lo tanto, el aptt no es útil para establecer la dosis de heparina en pacientes con angioplastía de alto riesgo que requieren niveles de heparina mayores de 1 U/ml. En adición, el aptt no puede ser utilizado para monitorizar la heparina en pacientes con cirugía cardíaca con circulación extracorporea, la que requiere niveles de heparina mayores de 5 U/ml para prevenir la coagulación de la sangre en el circuito. En estos procedimientos, el monitoraje de la heparina se realizará con el tiempo de coagulación activado, puesto que este test muestra una respuesta gradual a concentraciones de heparina en el rango de 1 a 5 U/ml. Relación entre dosis, efecto terapéutico y riesgo hemorrágico La relación entre la dosis de heparina y su eficacia y seguridad es compleja. De los datos disponibles se concluye que para obtener un efecto terapéutico satisfactorio, se requiere utilizar dosis adecuadas de heparina; al menos un bolo de UI seguido de una infusión de UI por 24 horas. También es importante ajustar las dosis de heparina en respuesta a los valores del aptt, o niveles de heparinemia, en especial en pacientes que reciben dosis bajas, aunque terapéuticas, de la droga. El ajuste apropiado de la dosis de la heparina intravenosa puede ser problemático. Para ello, se han recomendado diversos nomogramas de ajuste de dosis, de los cuales el más utilizado es el de Raschke y col. (Tabla 1). Tabla 1.- Nomograma de ajuste de dosis de heparina (Modificado de Raschke y col.) Dosis de carga: 80 U/kg en dosis en bolo. Infusión de mantenimiento inicial: 18 U/kg por hora ( U en 500 ml = 40 U/ml) Ajuste de la infusión de mantenimiento: Medir el aptt 6 horas después de iniciar la infusión de mantenimiento y ajustar como sigue: aptt, segundos Bolo, U Detener la infusión por... minutos Cambio de dosis de infusión a 40/ml/h en ml/h Repetir el aptt a las... < horas horas Mañana siguiente Mañana siguiente horas > horas

7 Hull y Raskob, por su parte, han propuesto una conducta similar, pero utilizando dosis mayores (infusión inicial de U/hora) con ajustes basados en los resultados del aptt a partir de las cuatro horas del inicio de la infusión. También es posible lograr niveles terapéuticos con la administración subcutánea de heparina en una dosis de U por 24 horas en dos dosis divididas. El efecto anticoagulante de la heparina por vía subcutánea se retarda en aproximadamente una hora y los niveles pico se obtienen a las tres horas. Si se requiere un efecto rápido, la inyección subcutánea debe ser precedida por un bolo intravenoso de U. El monitoraje debe ser realizado seis horas después de la inyección, a fin de mantener el aptt en el rango terapéutico en tal momento. Los niveles terapéuticos de heparina y los valores adecuados de aptt se logran a las 24 horas en sólo el 37% de los pacientes que reciben inyecciones subcutáneas de heparina, en comparación con el 71% de aquellos que reciben la misma dosis total por infusión intravenosa continua. No se ha comprobado que exista una relación entre la prolongación excesiva del aptt y las complicaciones hemorrágicas, al menos durante el tratamiento de la trombosis venosa profunda. Existen en cambio evidencias en el sentido que factores relacionados con el paciente, tales como una cirugía reciente, anormalidades hemostáticas y lesiones locales, tales como una úlcera péptica o neoplasias, y el uso de otras medicaciones antitrombóticas, son importantes en la determinación del riesgo hemorrágico. En estos pacientes, es conveniente mantener un aptt en niveles que se correlacionen con valores de heparina circulante por debajo de 0,4 UI/ml, por titulación con protamina. Resistencia a la heparina El término resistencia a la heparina se utiliza para definir a los pacientes que requieren dosis inusualmente elevadas de heparina a fin de prolongar el aptt en rangos terapéuticos. Se han identificado varios mecanismos para la resistencia heparínica, incluyendo el déficit de AT, aumento del clearance de heparina, elevaciones en las proteínas de unión a heparina, y elevaciones en los niveles de factor VIII y fibrinógeno. Se ha informado que la aprotinina y la nitroglicerina pueden inducir una resistencia a la heparina. Todo ello se asocia con una disociación de los efectos anticoagulantes de la heparina, en cuanto a la medida de los niveles de heparina a través del aptt en comparación con la medición de la actividad anti-factor Xa. Estudios realizados en pacientes con tromboembolismo venoso han mostrado que los pacientes con resistencia a la heparina presentan una evolución clínica similar con dosis menores de heparina cuando la actividad de la misma se ajusta para obtener una concentración de heparina anti-factor Xa de 0,35 a 0,7 UI/ml. Este es un método adecuado para utilizar en pacientes con tromboembolismo venoso que requieren dosis muy elevadas (> U por 24 horas) para lograr un nivel terapéutico de aptt. Empleo clínico La heparina es efectiva en la prevención y tratamiento de la trombosis venosa y del embolismo pulmonar, en la prevención de la trombosis mural luego del infarto agudo de miocardio, en el tratamiento de pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio, y en la prevención de la retrombosis de las arterias coronarias luego de la trombolisis. La heparina también se utiliza

8 para prevenir la trombosis en los circuitos extracorporeos durante la cirugía cardiovascular y la hemodiálisis, para tratar casos seleccionados de coagulación intravascular diseminada y para tratar el retardo de crecimiento intrauterino. La heparina es el anticoagulante de elección durante el embarazo debido a que no atraviesa la placenta y no produce efectos indeseables en el feto ni en el recién nacido cuando se administra a la gestante. La droga se debe administrar en dosis terapéutica de aproximadamente U SC cada 12 horas para tratar mujeres embarazadas con válvulas protésicas o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar. En los capítulos respectivos se analizan en detalle las características del empleo clínico de la heparina en las indicaciones precitadas. Complicaciones Complicaciones hemorrágicas. Como en el curso de cualquier tratamiento anticoagulante, la complicación hemorrágica es la más frecuente y riesgosa, alcanzando a un 8 a 10% de los pacientes tratados. La experiencia general ha demostrado que los episodios hemorrágicos son raros durante los dos primeros días de heparinización y que su frecuencia aumenta a partir de allí a razón del 1% por día para hemorragias graves y del 3% para episodios menores. Si bien no se ha establecido una relación entre los niveles supraterapéuticos de heparina y la incidencia de sangrado, Salzman y colaboradores han comprobado que con la técnica continua intravenosa con controles periódicos de laboratorio la incidencia de sangrado mayor se reduce al 1%, mientras que con la dosis en bolo es mayor del 8%. El riesgo de la hemorragia asociada con heparina aumenta cuando se utilizan además drogas trombolíticas o inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. El riesgo de sangrado también aumenta si el paciente ha sido sometido recientemente a cirugía, trauma, o procedimientos invasivos, o presenta defectos hemostáticos concomitantes. Lenegre ha establecido la conducta que debe seguirse en presencia de una hemorragia durante el tratamiento anticoagulante: a.- Suspensión de la droga. b.- Transfusión de sangre para reponer el déficit globular si se produce compromiso hemodinámico. c.- Exploración eventual del órgano afectado por la hemorragia. d.- Reanudación del tratamiento una vez superado el accidente, si la hemorragia ha sido benigna o si la terapéutica anticoagulante es imperativa. Osteoporosis. Aunque no existen estudios de nivel de evidencia I que establezcan la relación entre la exposición a la heparina y la osteoporosis, existe una evidencia creciente que la terapéutica prolongada con heparina produce osteoporosis en menos del 5% de los pacientes. El grupo más estudiado es el de las mujeres embarazadas que reciben heparina durante el curso del embarazo. La

9 evidencia existente sugiere que existe un efecto de dosis. La terapéutica de corto tiempo (<14 días) es improbable que se asocie con osteoporosis clínicamente importante. La mayoría de los informes de osteoporosis asociada con heparina se refieren a pacientes tratados con al menos U/día durante más de seis meses. La osteopenia es causada por la unión de la heparina a los osteoblastos, que liberan factores que activan a su vez a los osteoclastos. En el caso de las heparinas de bajo peso molecular, el proceso estaría determinado por un cambio en la deposición de hueso nuevo. Existen evidencias que el riesgo es menor con las heparinas de bajo peso molecular que con la heparina no fraccionada. Trombocitopenia. La trombocitopenia es una complicación bien conocida de la terapéutica con heparina. Se han descripto dos formas de trombocitopenia: una forma precoz y una forma tardía. La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de rápido comienzo, o TIH tipo I hace referencia a pacientes que presentan una disminución significativa en el recuento plaquetario atribuible a anticuerpos antiplaquetarios dentro de las 24 horas del inicio de la heparina. Contrariamente a la asunción habitual, este fenómeno no es causado por una respuesta inmune anamnésica, sino que resulta de la administración de heparina a pacientes que presentan anticuerpos circulantes que son consecuencia de una exposición reciente a la heparina. Como regla general, la exposición dentro de los 100 días previos, y especialmente en el último mes, se asocia con el fenómeno de TIH precoz. Es importante destacar que la transitoriedad de los anticuerpos TIH permite la reexposición a la heparina en pacientes seleccionados (por ejemplo, para cirugía cardiaca) a pesar de una historia de TIH. La forma inmunológica de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) o TIH tipo II es la que tiene mayor importancia clínica. Visentin y col. han brindado una adecuada explicación fisiopatológica de la TIH. En el primer paso, la heparina inyectada se une al factor plaquetario 4 (PF4) formando un neoepítope. En el segundo paso se produce una respuesta inmune contra los complejos PF4/heparina, con formación de anticuerpos. En el tercer paso, el complejo de PF4/heparina y el anticuerpo específico se unen a las plaquetas, interaccionando la parte Fc del anticuerpo con el receptor de inmunoglobulina de la plaqueta FcγRIIa, constituyendo este el paso principal en la activación plaquetaria. En el próximo paso, las plaquetas activadas liberan gran cantidad de micro partículas procoagulantes que activan la generación de trombina. A continuación, la asociación del PF4 con el heparan sulfato unido a las células endoteliales y la subsiguiente unión de anticuerpos resulta en la activación directa de las células endoteliales, acelerando la capacidad procoagulante. En el próximo paso, la activación de las células endoteliales conduce a la expresión del factor tisular, con mayor aumento en la generación de trombina. Por último, los monocitos activados por el complejo PF4/heparina/anticuerpos se unen al factor tisular. La activación plaquetaria desempeña un rol central en la TIH; sin embargo, la activación plaquetaria no se produce como un evento fisiológico aislado. También se produce activación leucocitaria, unión de leucocitos a plaquetas, unión de leucocitos a células endoteliales, y activación de la cascada inflamatoria en presencia de anticuerpos dependientes de heparina. Los pacientes con anticuerpos heparina-pf4 que no presentan TIH pueden presentar patología vascular. En pacientes con síndromes coronarios agudos y recuento plaquetario normal, la presencia de estos anticuerpos se asocia con una incidencia significativamente alta de infarto de miocardio a los 30 días y eventos trombóticos al año.

10 Dependiendo del ensayo utilizado y el tipo de heparina utilizado, los anticuerpos heparina- PF4 se reconocen en el 20 al 61% de los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular en el posoperatorio, 0 a 12% de pacientes sometidos a hemodiálisis, y 2 a 8% de los pacientes con enfermedades cardiovasculares. La incidencia de TIH es incierta, aunque en un estudio reciente se ha estimado que aproximadamente 1% a los siete días y 3% a los 14 días de los pacientes que reciben heparina no fraccionada pueden estar afectados por esta patología. La TIH comienza entre cuatro y catorce días después del inicio de la terapéutica, pero se ha informado luego de horas del inicio de la misma en pacientes que previamente han estado expuestos a la droga. En el 5% de los pacientes, el comienzo de la trombocitopenia comienza varios días después de la suspensión de la heparina (TIH de inicio retardado). Este síndrome tardío es consistente con una naturaleza autoinmune transitoria de la TIH, habiéndose demostrado en estos pacientes anticuerpos reactivos PF4/heparina que pueden activar a las plaquetas aun en ausencia de heparina. La frecuencia de TIH en pacientes expuestos a heparina es muy variable, siendo influenciada por la preparación de heparina (heparina bovina > heparina porcina > heparina de bajo peso molecular) y la población de pacientes expuesta (luego de cirugía > médicas > embarazo). Los pacientes con mayor riesgo de TIH (1 a 5%) son aquellos que se encuentran en el posoperatorio de cirugía ortopédica, cardiaca y vascular que han recibido heparina no fraccionada por una o dos semanas. Por lo tanto, cuando realizar recuentos plaquetarios y con que frecuencia dependerá de estas consideraciones. La TIH es un diagnóstico clínico que se debe confirmar con exámenes de laboratorio. Las manifestaciones que permiten la sospecha de TIH incluyen: a) disminución progresiva e inexplicable en el recuento plaquetario durante los primeros 10 días de tratamiento (entre 30 y 50% del valor basal o por debajo de /mm 3 ), b) el inicio de fenómenos trombóticos nuevos con o sin disminución del recuento plaquetario, c) extensión de los procesos trombóticos previos, d) necrosis de la piel, e) amnesia global transitoria y f) CID sin causa aparente. En forma característica, el nadir de recuento plaquetario se encuentra entre y /mm 3, aunque se han referido casos con recuentos plaquetarios tan bajos como 5.000/mm 3. Luego de la discontinuación de la heparina, el tiempo medio de recuperación es de alrededor de cuatro días, recuperándose el 90% de los pacientes dentro de la semana. En los pacientes que reciben profilaxis posoperatoria antitrombótica con heparinas no fraccionadas, se ha sugerido un recuento plaquetario cada dos días entre los días 4 y 14 del posoperatorio, o hasta la suspensión de la droga. A pesar de la trombocitopenia, el sangrado es raro. Sin embargo, Wester y col. observaron una remarcable incidencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes críticos con falla multiorgánica y TIH comprobada por laboratorio, con o sin trombosis. La TIH es un proceso altamente protrombótico, y cuando aparecen las trombosis el proceso se define como síndrome trombótico asociado con TIH (STTIH). Las trombosis clínicamente aparentes pueden ocurrir en hasta el 35% de los pacientes afectados dentro de los 30 días del comienzo de la trombocitopenia, con una elevada morbilidad (7-54% de incidencia de amputación) y mortalidad (9-36%).

11 La TIH es una condición protrombótica que se asocia con un aumento de la generación de trombina in vivo, como se evidencia por la presencia de elevados niveles de complejos trombinaantitrombina; y como tal debe ser considerado como un síndrome de hipercoagulabilidad adquirido. A diferencia de otros síndromes similares, la TIH es transitoria, con recuperación del recuento plaquetario a lo normal dentro de días o semanas, y la desaparición de los anticuerpos patogénicos en semanas o pocos meses. El mecanismo de este estado hipercoagulable es multifactorial, incluyendo: 1) activación in vivo de las plaquetas, con formación de micropartículas plaquetarias procoagulantes, 2) expresión del factor tisular en las células endoteliales que se activan debido a que los anticuerpos TIH reconocen al PF4 unido al heparan sulfato endotelial, y 3) expresión del factor tisular por los monocitos activados por anticuerpos TIH. El marcado aumento en la generación in vivo de trombina explica varios aspectos de la TIH, incluyendo su asociación con trombosis arterial y venosa, la ocurrencia de coagulación intravascular en 5 a 10% de los pacientes con TIH, y el riesgo de la progresión de una trombosis venosa a una gangrena del miembro en pacientes tratados con warfarina u otro antagonista de la vitamina K. En un estudio prospectivo sobre el empleo de heparina luego de cirugía electiva de cadera, el riesgo de trombosis se incrementó dramáticamente en los pacientes con TIH en comparación con los que no desarrollaron esta complicación. Aunque la mayoría de las series han enfatizado la asociación con trombosis arterial (síndrome de coágulo blanco), también se asocia frecuentemente con trombosis venosa, en particular de las venas profundas de los miembros y tromboembolismo pulmonar, así como flebotrombosis sobre catéteres endovenosos. No son infrecuentes trombosis en sitios inusuales, incluyendo isquemia mesentérica, trombosis de las arterias espinales, infartos viscerales, infarto cerebral e infarto de miocardio. En pacientes que reciben heparina o que han recibido heparina dentro de las dos semanas previas, se recomienda excluir el diagnóstico de TIH si el recuento de plaquetas disminuye 50%, y/o se produce un evento trombótico, entre los días 4 a 14 del inicio de la heparina, aun si el paciente ya no se encuentra recibiendo la droga cuando se produce la trombosis o la trombocitopenia. La nemotecnia de las cuatro T puede ser útil para evaluar pacientes con sospecha de TIH (Tabla 2). Tabla 2.- Sistema de puntaje de las cuatro T para pacientes con sospecha de TIH. Categoría 2 puntos 1 punto 0 puntos Trombocitopenia descenso de >50%, o nadir de 20 a 10x10 9 /L Descenso de 30 a 50%, o nadir de 10 a 19x10 9 /L Descenso de <30% o nadir <10x10 9 /L Tiempo del descenso plaquetario Trombosis u otras secuelas Día 5 a 10, o 1 día si la exposición de heparina fue dentro de los últimos 30 días Trombosis probada, necrosis de la piel, o reacción sistémica aguda luego de la administración en bolo >10 días o no claro, o 1 día si la exposición de heparina fue dentro de los últimos 30 a 100 días Trombosis progresiva, recurrente o silente, lesiones eritematosas en piel 1 día (no heparina reciente) Ninguna Otras causas de trombocitopenia Ninguna evidente Posible Definitiva Puntaje y posibilidades: 6 a 8: alta; 4 a 5: intermedia; 0 a 3: baja

12 Los exámenes de laboratorio para el diagnóstico de la TIH se basan en la detección inmunológica de anticuerpos dirigidos contra el complejo PF4/heparina o en el potencial funcional de activar las plaquetas de los imunocomplejos neoformados. Los exámenes de laboratorio, si bien son importantes, no deben guiar las medidas terapéuticas iniciales que incluyen la suspensión de la heparina. Los resultados de los exámenes de laboratorio habitualmente no están disponibles de inmediato, y deben ser realizados en laboratorios especializados. Pueden ser utilizados distintos tests para el diagnóstico de la TIH. Con cualquiera de los dos exámenes funcionales basados en la activación plaquetaria (test de agregación plaquetaria y ensayo de liberación de serotonina) un resultado positivo confirma el diagnóstico. El tercer método es el ELISA, del cual existen dos kits comerciales disponibles. Este inmunoensayo detecta anticuerpos contra el complejo de PF4 unido a la heparina o a moléculas de polivinilsulfonato. Se debe ser precavido en la interpretación de los resultados de laboratorio en la PIH, ya que ningún test es óptimo (Tabla 3). No es recomendable la realización de rutina del test de anticuerpos TIH en ausencia de plaquetopenia, trombosis, lesiones cutáneas inducidas por heparina, u otras secuelas de la TIH. Tabla 3.- Comparación de los exámenes de laboratorio para detectar anticuerpos TIH. Examen Ventajas Desventajas EIA comercial PF4/polianión Ampliamente disponible; alta sensibilidad Detecta muchos complejos IgM no patogénicos, y anticuerpos IgG (moderada especificidad) EIA PF4/heparina que sólo detecta La detección de sólo IgG mejora la Sólo disponible para investigación IgG especificidad Test de agregación plaquetaria Disponible en muchos laboratorios Poca sensibilidad y especificidad; (plasma rico en plaquetas) Ensayo de activación de plaquetas activadas (liberación de serotonina) (agregómetro) Alta relación sensibilidad/ especificidad requiere donación de plaquetas Difícil técnicamente; limitada disponibilidad, requiere donación de plaquetas Se han descripto distintos protocolos de tratamiento para la trombocitopenia asociada con heparina, tal como se indica en la Tabla 3. Para la mayoría de los pacientes, la suspensión de la heparina y la institución de una terapéutica sustitutiva, es la aproximación básica para el tratamiento de la trombosis inducida por heparina. La heparina debe ser completamente eliminada para asegurar la restauración de las plaquetas circulantes. Aún las pequeñas cantidades de heparina utilizadas en los catéteres para mantener la permeabilidad pueden perpetuar el efecto trombocitopénico. La suspensión de la heparina no parece afectar la incidencia de eventos trombóticos en forma significativa, aunque el reconocimiento precoz de la complicación puede mejorar la sobrevida. En el estudio de Wallis y colaboradores, se presentaron trombosis en el 18,6% de los pacientes luego de la suspensión de la heparina, con un riesgo total de trombosis del 38%; en el de Warkentin y colaboradores, la incidencia fue del 51,6% y del 76,4%, respectivamente, y en el de Lewis y colaboradores, del 23% y

13 del 42,2%, respectivamente. Por ello es que resulta imprescindible iniciar un tratamiento antitrombótico en forma inmediata. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) están contraindicadas en el tratamiento de la TIH aguda. Aunque es menos probable que causen la formación de anticuerpos, presentan reacción cruzada con los anticuerpos preexistentes y producen trombocitopenia o trombosis recurrente. La transfusión de concentrados de plaquetas debe ser evitada, puesto que pueden inducir o agravar las complicaciones tromboembólicas. A esto se agrega que las complicaciones hemorrágicas son eventos raros en la mayoría de los casos de TIH a pesar del bajo recuento plaquetario. La warfarina predispone a la trombosis microvascular en pacientes con TIH aguda, produciendo la gangrena venosa de los miembros inducida por warfarina y el síndrome de necrosis de la piel. Los pacientes afectados presentan un nivel supraterapéutico de INR (>4,0) que corresponde a una severa depleción de proteína C y factor VII. Se recomienda no iniciar warfarina hasta que se ha recuperado totalmente la trombocitopenia. A su vez, se recomienda revertir los efectos anticoagulantes de la warfarina con vitamina K, lo cual minimiza el riesgo de necrosis inducida por cumarínicos. El daparinato es una mezcla de glicosaminoglicanos polisulfatados no heparínicos. Aunque relacionado en su estructura con la heparina, el danaparoide difiere de ésta en el grado de sulfatación y en el peso molecular. El danaparoide ha sido utilizado en numerosos pacientes con TIH y en otras situaciones clínicas como hemodiálisis, plasmaferesis, tratamiento de la embolia pulmonar, trombosis venosa o arterial y durante la angina inestable. Aunque la droga es útil, tiene una serie de limitaciones, que incluyen reacciones positivas con las plaquetas en alrededor del 15% de los pacientes con PIH, una vida media larga, de alrededor de 25 horas, ausencia de pruebas para su control, falta de antagonistas, y carencia de guías de dosajes bien establecidas. La droga ha sido retirada de la venta recientemente. Estudios clínicos bien designados han demostrado que la anticoagulación con los inhibidores de la trombina argatroban y lepirudina reduce significativamente el riesgo de trombosis y complicaciones tromboembólicas asociadas con la PIH. Este beneficio se obtiene con un margen aceptable de seguridad. El argatroban es un inhibidor sintético de la trombina derivado de la L-arginina. Se une en forma reversible a la trombina. Las concentraciones plasmáticas del argatroban aumentan en forma proporcional con dosis de hasta 40 µg/kg/min. La curva de dosis respuesta es predecible, permitiendo un gran margen de seguridad durante la titulación de la dosis. Los niveles estables de la droga se obtienen en una a tres horas. Al suspender la infusión, los niveles de argatroban en plasma revierten rápidamente, y los parámetros de coagulación retornan a valores pre-tratamiento en dos a cuatro horas. La droga se metaboliza en el hígado, debiendo realizarse ajustes de dosis en presencia de deterioro hepático. No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La interacción de drogas con trombolíticos y derivados de la warfarina puede afectar el riesgo de sangrado. Los pacientes tratados con argatroban deben recibir una dosis contínua intravenosa de la droga, comenzando con 2 µg/kg/min, hasta un máximo de 10 µg/kg/min. El aptt debe ser medido

14 en forma diaria, y mantenido entre 1,5 y 3 veces el valor normal, sin superar los 100 segundos. Los pacientes pueden recibir hasta 14 días de tratamiento. La terapéutica con argatroban ha sido evaluada en pacientes con diagnóstico clínico de PIH en dos ensayos multicéntricos con buenos resultados. En base a los datos obtenidos, el argatroban ha sido aprobado como anticoagulante para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis en pacientes con PIH. El argatroban es el único anticoagulante alternativo aprobado en EE.UU. para el uso en pacientes con o en riesgo de TIH que deben ser sometidos a angioplastia coronaria. La lepirudina es una hirudina recombinanate, derivada de la hirudina natural proveniente de la sanguijuela Hirudo medicinales. La lepirudina es un inhibidor bivalente de la trombina, uniéndose a la trombina soluble y a la presente en el coágulo. La vida media de la lepirudina es de 1,3 horas, se excreta por vía renal debiendo utilizándose con precaución en pacientes con insuficiencia renal o en hemodiálisis. La vida media en estos casos puede llegar a 150 horas. No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La lepirudina ha sido aprobada para la profilaxis y el tratamiento de pacientes con PIH a fin de prevenir y tratar complicaciones tromboembólicas, en las dosis establecidas en la Tabla 4. Existen dos problemas mayores con el empleo de lepirudina. Uno es la tendencia a desarrollar anticuerpos antihirudina, que aumentan la actividad anticoagulante de la droga debido a la prologada eliminación de los complejos drogaanticuerpo. Segundo, la falta de un antídoto hace necesario un control estricto, puesto que la sobredosis puede causar un sangrado excesivo. Recientemente, en Europa se han descrito casos fatales de shock anafiláctico con el empleo de esta droga. En ausencia de los productos citados, se puede recurrir al empleo de dextrán o warfarina, pero la eficacia de estos es incierta. La warfarina está contraindicada como tratamiento único debido a su efecto depletor de la proteína C, que puede agravar el estado protrombótico. El dextran, por su parte, puede presentar reacciones cruzadas con los anticuerpos de la heparina. Tabla 4.- Protocolos de tratamiento con hirudina y argatroban Hirudina recombinante Para anticoagulación terapéutica rápida (infusión IV): Dosis de carga: 0,4 mg/kg en bolo IV Dosis de mantenimiento: 0,15 mg/kg/h IV, con ajuste para mantener el aptt 1,5x a 2,5x el basal Droga de excreción renal, no se recomienda su empleo en presencia de insuficiencia renal Argatroban Para anticoagulación terapéutica rápida (infusión IV): Dosis de carga: no es necesaria Dosis de mantenimiento: 2-10 µg/kg/min; ajustar la dosis para mantener el aptt 1,5 a 3,0 de lo Normal Droga de metabolismo hepático y excreción biliar. No se recomienda su empleo en pacientes con disfunción hepática

15 La duración del tratamiento no ha sido bien definida. El riesgo de trombosis en pacientes con TIH puede persistir por al menos seis semanas luego de la cesación de la heparina. Por lo tanto, los anticoagulantes deben ser continuados por al menos dos o tres meses. La warfarina debe ser iniciada en dosis bajas mientras el paciente aun se encuentra recibiendo lepirudina o argatroban en un momento en que el recuento plaquetario es casi normal, debido al riesgo de trombosis persistente. Se deben superponen al menos durante cinco días los antitrombínicos con la warfarina. Los estudios realizados con tratamiento antitrombótico en pacientes con TIH y STTIH han demostrado que éste es un proceso grave que se asocia con una elevada frecuencia de morbilidad y mortalidad. Aun cuando se trate con inhibidores directos de la trombina, el 9% al 22% de los pacientes mueren, y un adicional 6% a 18% requieren amputación o experimentan un nuevo evento tromboembólico. Lesiones cutáneas. La heparina produce tres tipos diferentes de lesiones cutáneas. La más común se observa en pacientes tratados con heparina subcutánea. Se trata de pequeñas lesiones equimóticas, papulares o nodulares, muy dolorosas, y de menos de un centímetro de diámetro. Se producen en los sitios de inyección. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de producción, se admite que podrían ser consecuencia de la liberación local de citoquinas. Una segunda reacción cutánea se manifiesta por lesiones urticarianas, pruriginosas, en los sitios de inyección subcutánea. Se trata de reacciones alérgicas, habitualmente asociadas al vehículo de la heparina, pudiendo evitarse con el cambio del producto utilizado. Las lesiones más graves son las necrosis de la piel inducidas por la heparina. Estas lesiones son similares a la necrosis producida por el coumadin, pero su mecanismo fisiopatológico es distinto. No se relacionan con el sitio ni la forma de administración de la heparina. Aparecen entre cinco y diez días del inicio del tratamiento y se localizan en las extremidades, pared abdominal o nariz. Es habitual que estos pacientes tengan los mismos anticuerpos que los portadores de TIH, por lo que la aparición de estas lesiones hace necesaria la inmediata suspensión de la droga. Otras complicaciones. Con el uso cada vez más extendido de las distintas formas de heparina, se han descrito múltiples complicaciones, aunque con una limitada frecuencia. Entre ellas se destacan: shock anafiláctico, hiperkalemia con hipoaldosteronismo, priapismo, alopecía, eosinofilia y alteración de las pruebas de función hepática. Antagonismo La heparina presenta la ventaja de que su acción puede ser suprimida rápidamente suspendiendo la administración y utilizando su antagonista fisiológico, el sulfato de protamina en dosis de 1-1,5 mg por cada 100 U de heparina. La administración intravenosa rápida del sulfato de protamina puede producir hipotensión arterial, por lo cual es aconsejable administrarlo en forma lenta (1 a 3 minutos). Puesto que la vida media de la heparina es corta, una inyección de 50 mg de protamina es suficiente para revertir el efecto de U de heparina administrada 30 a 60 minutos antes. Es conveniente un seguimiento secuencial de los efectos de la protamina con aptt, ya que puede ocurrir un rebote del efecto de la heparina, probablemente por la disociación secundaria del complejo heparina-protamina. En esta circunstancia debe administrarse más protamina. Por su parte, la administración de una dosis excesiva de protamina, mayor de 100 mg, se

16 asocia con un efecto anticoagulante por la unión a la trombina y la interferencia con su actividad proteolítica. Los pacientes que han recibido previamente insulina con protamina, han sido sometidos a una vasectomía, o tienen una sensibilidad conocida al pescado, presentan un riesgo aumentado de desarrollar anticuerpos antiprotamina y experimentar reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia. Los pacientes que se encuentran en riesgo de alergia a la protamina deben ser pretratados con corticosteroides y antihistamínicos. Contraindicaciones Las contraindicaciones del tratamiento anticoagulante no son habitualmente absolutas, y siempre debe evaluarse el riesgo del tratamiento en función del riesgo de la enfermedad que lo impone. La existencia de lesiones digestivas susceptibles de sangrar: hernia hiatal, diverticulosis colónica y sobre todo úlcera duodenal, es un problema frecuente. La úlcera activa es una contraindicación formal del tratamiento, pero el antecedente de úlcera no representa una contraindicación. La hipertensión arterial es una contraindicación clásica, pero se debe distinguir la hipertensión arterial grave, con valores de presión diastólica mayores de 130 mm Hg, donde el riesgo de hemorragia intracerebral es elevado, de la hipertensión sistólica trivial del anciano. La insuficiencia hepática y la renal son contraindicaciones relativas, y deben ser consideradas para realizar el ajuste posológico. El antecedente de accidente cerebrovascular reciente fue considerado como una contraindicación, por el riesgo potencial de trasformar un infarto blanco en un infarto rojo, y por la gravedad de las complicaciones hemorrágicas cerebrales. En el momento actual, con el empleo de la tomografía computada de cráneo, es posible diferenciar morfológicamente y sin dificultad ambas patologías, y se pueden utilizar los anticoagulantes sin riesgo en aquellas circunstancias en que están indicados, tales como la embolia cerebral. Las lesiones oculares graves, tales como la retinitis diabética y, en principio, la retinopatía hipertensiva, pueden representar una contraindicación, ya que exponen a complicaciones hemorrágicas susceptibles de dejar secuelas visuales graves. La asociación de medicamentos, si bien no representa una contraindicación, debe inducir a una vigilancia más estricta, clínica y biológica del tratamiento. La existencia de una lesión vascular disecante, en particular el aneurisma disecante de aorta, es una contraindicación formal al empleo de heparina. Como ya se citó, el antecedente de una TIH es una contraindicación absoluta para su empleo.

17 Estructura química HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen a partir del fraccionamiento de la heparina, habitualmente de origen porcina, por depolimerización controlada ya sea utilizando medios químicos (óxido nitroso, hidrólisis alcalina o clivaje peroxidativo) o técnicas enzimáticas (heparinasa). Las HBPM tienen un peso molecular entre y daltons. Existen varios productos disponibles para el uso clínico. Las distintas HBPM difieren en su perfil farmacológico en términos de biodisponibilidad, clearance plasmático, y liberación del inhibidor de la vía del factor tisular; y en modelos experimentales tienen distintas propiedades antitrombóticas y hemorragíparas. A pesar de las variadas diferencias entre las HBPM, los resultados clínicos en distintos ensayos son similares, particularmente en los estudio profilácticos que utilizan dosis bajas. Con el empleo de altas dosis para el tratamiento de los fenómenos trombóticos, es posible que existan diferencias importantes entre los distintos compuestos. Existen varias preparaciones de HBPM disponibles en el mercado. En nuestro país, los productos más utilizados son la nadroparina cálcica (Fraxiparina ) y la enoxaparina sódica (Clexane ). La mayoría de las mismas han sido aprobadas para la profilaxis postquirúrgica de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar. También se utilizan para la profilaxis de la trombosis en indicaciones médicas, y a partir de los últimos años se ha aceptado ampliamente su empleo terapéutico en la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar instalados. Comparadas con la heparina no fraccionada, las HBPM presentan las siguientes características: 1. Reducida capacidad para catalizar la inactivación de la trombina debido a que los pequeños fragmentos no pueden unirse a la trombina, pero retienen su capacidad de inactivar al factor Xa. Las HBPM comerciales tienen una relación anti-factor Xa/anti- IIa entre 2:1 y 4:1, dependiendo de su distribución de peso molecular; 2. Reducción de la unión no específica a las proteínas plasmáticas, con la correspondiente mejoría en la predictibilidad de sus relaciones dosis/respuestas; 3. Reducida unión a los macrófagos y células endoteliales, con el aumento asociado en la vida media plasmática; 4. Reducida unión a las plaquetas y al PF4, lo que puede explicar la menor incidencia de trombocitopenia; 5. Posiblemente reducida unión a los osteoblastos, lo que resulta en menor activación de los osteoclastos y una reducción en la pérdida ósea.