Novedades en la genética de la ELA.

Transcripción

1 Novedades en la genética de la ELA. Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre U de abril de 2015

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4 The phenotypic variability of ALS Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)

5 The phenotypic variability of ALS Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)

6 The phenotypic variability of ALS Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)

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9 27 de abril de 2015 Genética en la ELA

10 Denominación Gen Nº mutaciones Localización cromosómica Proteína Herencia Inicio Frecuencia Fenotipo predominante Características atípicas ELA 1 SOD q22 ELA 2 ELA 3 ELA 4 ELA 5 ELA 6 ELA 7 ALS2 No identificado SETX SPG11 FUS No identificado 10 ELA y ELP (13PEH) Cu-Zn SOD citosólica AD / AR (D90A) Adulto 2q33-35 Alsin (Elaína) AR Juvenil 20-25% ELA F 1-3% ELA E Aislado (Túnez y Kwait) ELA clásica pero también ELA atípica con fenotipo variable Neurona motora superior predominantemente: Esclerosis Lateral Primaria o Paraparesia espástica hereditaria infantil (PEHI - SPG) Parestesia, implicación del sistema nervioso autónomo, problemas de incontinencia - 18q21 - AD Adulto - ELA clásica No publicado 9 ELA y AMP (86 AOA2) 2 ELA (125 PEH) 66 ELA (2 EP y 2 DFT) 9q34 Senataxina AD Juvenil Aislado 15q15,1-21,1 Espataxina AR Juvenil Aislado 16q12,1-12,2 ELA 8 VAPB 3 20q13 ELA 9 ANG Proteína de unión a ARN FUS (Fusionada en Sarcoma) AD / AR Adulto 4-5% ELA F 0,5-0,8% ELA E ELA de progresión muy lenta ELA de progresión lenta con una amplia variedad de fenotipos clínicos ELA clásica, también con algunos fenotipos variados Ligera afectación de músculos bulbares y respiratorios, ataxia. Algunas mutaciones conducen a Ataxia con Apraxia Oculomotora de tipo 2 (recesiva) También mutado en Paraplejía espástica hereditaria autosómico recesiva (PEH - SPG11) ELA-DFT y ELA- Parkinsonismo (temblor esencial) y DFT - 20ptel - AD Adulto - ELA clásica No publicado 26 ELA (6 EP y 2 PEH) 14q11 Proteína de membrana vesicular asociada a la proteína B/C Angiogenina Ribonucleasa 5 AD Adulto Aislado (Brasil y Cabo Verde) AD Adulto Aislado Fenotipo variable con ELA clásica, ELA atípica de progresión muy lenta y Atrofia Muscular Espinal de inicio tardío ELA clásica con mayor proporción de lo esperado de enfermedad de inicio bulbar Temblor esencial en algunos pacientes, algunas mutaciones ELA-Parkinsonismo y ELA-DFT. Paraplejía espástica hereditaria (EPH SPG)

11 ELA 10 ELA 11 ELA 12 ELA 13 ELA 14 (ELA- MCI o ALS/IBM) TARDBP FIG4 (Factor Induced Gene 4) OPTN ATXN2 VCP 49 ELA (6 DFT) 9 ELA y ELP (19 CMT4J) 22 ELA (17 glaucoma) Expansión CAG (24 a 33 repeticiones riesgo / 33 a 39 rep. ELA) 4 ELA y 1 ELA-MCI (21 MCI, 1 EA, 1 autismo, y 1 miopatía) 1q q21 Proteína de unión al sitio TAR del ADN - 43 (TDP-43) Polifosfoinosítido fosfatasa, también conodida como fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato 5- fosfatasa or proteína 3 que contiene el dominio SAC (Sac3) AD Adulto 3-6% ELA F ELA clásica AD Adulto Aislado 10p15-14 Optineurina AD / AR Adulto Aislado ELA clásica y Esclerosis Lateral Primaria ELA clásica con algunos fenotipos de progresión muy lenta 12q24.3 Ataxina-2 Riesgo Adulto ELA clásica 9p13.3 ATPasa de retículo endoplásmico en transición (TER ATPase) o también proteína que contiene valosina (VCP) AD Adulto Aislado ELA clásica ELA 15 PFN1 3 17p13.2 Profilina-1 AD Adulto Aislado ELA clásica ELA-X ELA-DFT o ALS/FTD ELA-DFT ELA-DFT UBQLN2 C9orf72 CHMP2B GRN 13 ELA (1 DFT) Expansión GGGGCC IVS1 (> 40 rep.) 1 ELA y 2 AMP (6 DFT) 6 ELA y 1 ELA-DFT (108 DFT y 6 EA) Xp11 Ubiquilina-2 Xd Adulto Aislado ELA clásica ELA-DFT 9q21-22 C9ORF72 AD Adulto 3p11.2 Proteína modificadora de cromatina 2B 30-40% ELAF 5-8% ELA E ELA clásica AD Adulto Aislado AMP DFT 17q21.32 Progranulina AD Adulto Aislado ELA clásica DFT ELA-DFT, ELA- Parkinsonismo, Corea ELP, mutaciones recesivas causan enfermedad de nervio periférico CMT4J (Neuropatía periférica Charcot-Marie-Tooth autosómico recesiva tipo 4J) Gen también mutado en Glaucoma de Ángulo Abierto Primario y Ataxia Ataxia Espinocerebelosa (SCA2) 32 a 500 rep. También riesgo EP (22 a 35 rep.) y obesidad Miopatía por cuerpos de inclusión, Enfermedad de Paget y demencia ELA-DFT, DFT y EP

12 Denominación Gen Nº mutaciones Localización cromosómica Proteína Herencia Inicio Frecuencia Fenotipo predominante Características atípicas ELA E HNF 7 22q12.2 Cadena pesada de los neurofilamentos PRPH 3 12q12-q13 Periferina APEX1 5 14q11.2-q12 VEGFA 1 6p12 CHGB 1 20pter-p12 Enzima reparadora de ADN multifactorial (APEX nucleasa) Factor de crecimiento del endotelio vascular A Cromogranina B Secretogranina 1 Riesgo Adulto ELA clásica ENMI (LMND) DCTN1 6 ELA (5 Perry) 2p13 Dinactina AD Adulto Aislado Enfermedad de neurona motora inferior (segunda NM) progresiva. ELA con demencia Síndrome Perry ENMS (UMND) SPG4 AMEB AR AME SMN 1 5 ENMS (424 PEH SPG) Expansión CAG (40 a 52 repeticiones) 1 ELA (82 AME) 2p24-p21 Espastina AD Adulto Aislado Xq q11,2-13,3 Receptor de andrógenos Survival Motor Neuron Xr AR Adulto Infantil Enfermedad de neurona motora superior (primera NM) progresiva Atrofia muscular espinal y bulbar Atrofia muscular y espinal de inicio infantil y juvenil

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15 Genética en la ELA

16 Genética en la ELA ELA 1 Superóxido dismutasa citosólica (153 aa) SOD1 20% ELA F (> 170 mutaciones) Herencia dominante excepto D90A SOD1 3% ELA E Penetrancia, actividad de SOD1, edad de comienzo, supervivencia, manifestaciones clínicas e histológicas.

17 Genética en la ELA

18 Genética en la ELA Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124: Genetics and neuropathology ALS

19 Genética en la ELA ELA 10 (TARDBP TDP 43) ELA F con herencia autosómica dominante, sin mutaciones en SOD1 y con depósitos de TDP aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN (unión de hnrnp).

20 Genética en la ELA ELA 6 (FUS/TLS) Fused in sarcoma / Translated in liposarcoma 526 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN (unión de hnrnp).

21 Genética en la ELA

22 Genética en la ELA

23 Genética en la ELA

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25 Estudios de GWAS en ELA Estudio europeo ELA E / 9013 Controles 2532 ELA E / 5940 Controles 27 de abril de 2015

26 Estudios de GWAS en ELA Chromosome 9p21.2

27 27 de abril de 2015

28 Repeat-primer PCR rep 27 de abril de 2015

29 COUNTRY ALS FALS SALS USA / Canada Mayo Clinic Florida C 9orf (23.5%) 8 (4.1%) Finland C 9orf (28.1%) 52 (46.4%) 61 (21.0%) USA 198 Germany 41 Italy 29 C 9orf (38.1%) Northern England C 9orf (11%) 27 (43%) 35 (7%) Ireland C 9orf (11%) 20 (41%) 19 (5%) Prospective longitudinal case-control study of cognitive and behavioural function 191 C 9orf (86%) Greece C 9orf (10.95%) 5 (50%) 11 (8.2%) Italy 120 C 9orf (37.5%) Sardinia 21 C 9orf (57.1%) T OT AL IT AL Y 141 C 9orf (22%) Germany 41 Canada (Vancouver) C 9orf (10%) 17 (27.4%) 6 (3.6%) Belgium C 9orf (9%) 7 (47%) 6 (5%) 27 de abril de 2015

30 Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different Populations Worldwide 27 de abril de 2015

31 n=936 sals 781 Santiago Bilbao Burgos San Sebastián Pamplona Zaragoza Barcelona fals 155 Madrid Valencia Sevilla Alicante

32 Porcentaje ELAE 3.2% ELAF 27.1% ELA Controles 67 (7.2%) Número de repeticiones 27 de abril de 2015

33 27 de abril de 2015

34 Casos con ELA esporádica: C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro cognitivo C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 % accidentes de tráfico y cáncer en los padres 27 de abril de 2015

35 Casos con ELA esporádica: C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro cognitivo C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 % accidentes de tráfico y cáncer en los padres 27 de abril de 2015

36 Casos con ELA esporádica: C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro cognitivo C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 % accidentes de tráfico y cáncer en los padres 27 de abril de 2015

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38 Genética en la ELA ELA aparentemente esporádica % ELA Familiar 5-10 % SOD1 TDP-43 FUS Desconocido C9orf72 Turner MR. et al. Vol 12 March 2013 Controversies and priorities in ALS

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40 ELA familiar

41 ELA familiar Factores que se deben considerar cuando se registra un árbol genealógico Falsos negativos debidos a: - Ausencia de información en generaciones previas - El paciente es el primero en su familia que desarrolla la enfermedad y no informa al centro cuando se diagnostica un nuevo familiar - Pérdida de diagnóstico de algún familiar debido a otra enfermedad - Familiares que fallecen anteriormente al inicio de los síntomas debido a otras causas - Baja penetrancia genética y pequeño tamaño familiar que dan lugar a la apariencia de enfermedad esporádica Falsos positivos debidos a: - Pacientes que sobreestiman el diagnóstico de ELA en sus familiares sin haber sido confirmado - Posible sobreestimación de ELA en los certificados de defunción Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: Proposed criteria for FALS

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43 ELA familiar Criterios propuestos para la esclerosis lateral amiotrófica familiar ELAF definida Historia: Genética: ELAF probable Historia: ELAF posible Historia: Genética: Neurodegeneración: Paciente con ELA con al menos 2 familiares con ELA en primer o segundo grado Paciente con ELA con al menos un familiar con ELA cosegregación genética positiva Paciente con ELA con un familiar de primer o segundo grado con ELA Paciente con ELA con un familiar lejano con ELA (que no sea de primer o segundo grado) Paciente con ELA esporádica sin historia familiar, pero positivo para un gen de ELAF Paciente con ELA con un miembro de la familia confirmado con demencia frontotemporal Nota: en todas las familias se registra el tamaño del árbol y la relación entre los individuos afectos. Familiares de primer grado: padres, hijos y hermanos Familiares de segundo grado: abuelos, tíos, sobrinos y nietos Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: Proposed criteria for FALS

44 % de familias ELA familiar Nº miembros afectos Definida Probable-A (Sólo padres) Probable-B Posible Esporádica Amelia Conte et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: Classification of FALS by family history

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46 Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124: Genetics and neuropathology ALS

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48 Enfermedad de neurona motora Atrofia frontotemporal DLFT Degeneración lobular frontotemporal DLFT-ENM TAU UPS MAPT GRN CHMP2B TMEM106B VCP DLFT-ELA FUS TDP-43 TARDBP FUS C9orf72 UBQLN2 ELAac, ELAvc SOD1 SOD1 OPTN ANG ATXN2 VAPB ELA Esclerosis lateral amiotrófica Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: The molecular FTLD-ALS spectrum

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50 Espectro ELA - DLFT Categorías diagnósticas del espectro ELA-DLFT Principales características clínicas DLFT vcdft Desinhibición, apatía, ausencia de interés emocional, hiperoralidad, comportamiento DLFT-EMN DLFT-ELA ELAac ELAvc ELA ANFP DS DLFT: Degeneración lobular frontotemporal vcdft: variante comportamental DLFT PNFA: afasia no fluente progresiva DS: demencia semántica EMN: enfermedad de neurona motora ELAac: ELA con una leve alteración cognitiva ELAvc: ELA con un leve deterioro comportamental estereotípico y disfunción ejecutiva. Dificultades en el lenguaje, agramatismo con una comprensión relativamente reservada. Defectos de comprensión, errores de designación con lenguaje fluido. DLFT con alteraciones menores del sistema motor Confluencia de criterios diagnósticos tanto para DFT como para ELA ELA con una alteración cognitiva leve ELA con una alteración de tipo comportamental leve Debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad, atrofia y fasciculaciones Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: The molecular FTLD-ALS spectrum

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52 Esclerosis Lateral Amiotrófica. E.L.A. La ciencia del siglo XXI 27 de abril de 2015

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55 Secuenciación exómica Primer estudio que relaciona un gen con una enfermedad de tipo monogénico sin el uso varias muestras procedentes del mismo árbol genealógico en la historia científica. 27 de abril de 2015

56 Neuron 84, , October 22, 2014

57 Nuevo gen TUBA4A (niveles de formación de la red de microtúbulos mediante transfección de TUBA4A mutados NMPs y HEK293) 27 de abril de 2015

58 Nuevo gen TUBA4A (Formación de dímeros de αβtubulina) (incorporación de TUBA4A en astroglía primaria) 27 de abril de 2015

59 Nuevo gen TUBA4A (estabilidad de la red microtubular NMPs transfectadas con TUBA4A) 27 de abril de 2015

60 27 de abril de 2015

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62 Hospital 12 de Octubre Unidad de ELA U de abril de 2015

63 Hospital 12 de Octubre Unidad de ELA Unidad clínica: Jesús Esteban Pérez Pilar Cordero Vázquez Pedro Daniel Benavides Mañas Laboratorio: Alberto García Redondo Gabriela Atencia Cibreiro Alexandra Juárez Rufián Colaboradores: Alberto Villarejo Galende Sara Llamas Velasco Verónica Puertas Martín María del Carmen Herrero Manso U de abril de 2015

64 Hospital 12 de Octubre Unidad de ELA Unidad clínica: Jesús Esteban Pérez Pilar Cordero Vázquez Pedro Daniel Benavides Mañas Laboratorio: Alberto García Redondo Gabriela Atencia Cibreiro Alexandra Juárez Rufián Colaboradores: Alberto Villarejo Galende Sara Llamas Velasco Verónica Puertas Martín María del Carmen Herrero Manso Otros colaboradores externos: Jordi Clarimón (Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona) John Landers (Worcester, MA) Ian Blair (Sidney, Australia) Vincenzo Silani Nicola Ticozi (Milán, Italia) U de abril de 2015

65 Universidad de Zaragoza - LAGENBIO IP: Rosario Osta Colaboradores: Ana Cristina Calvo Amaya Rando Janne Toivonen Samanta Gasco Raquel Manzano Sara Oliván Mª Jesús Muñoz Pilar Zaragoza 27 de abril de 2015

66 27 de abril de 2015 Esclerosis Lateral Amiotrófica

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68 Alberto García Redondo Hospital Universitario 12 de Octubre