FACTORES PRONOSTICOS PARA PACIENTES CON CANCER DE OVARIO EPITELIAL AVANZADO TRATADOS CON CITOREDUCCION OPTIMA EN EL INEN

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1 FACTORES PRONOSTICOS PARA PACIENTES CON CANCER DE OVARIO EPITELIAL AVANZADO FACTORES PRONOSTICOS PARA PACIENTES CON CANCER DE OVARIO EPITELIAL AVANZADO TRATADOS CON CITOREDUCCION OPTIMA EN EL INEN Albert Zevallos Cárdenas 1 ; Henry Valdivia Franco 1 ; Carlos Santos Ortiz 2 ; Manuel Alvarez Larraondo 1 ; Carlos Velarde Navarrete 1 ; Marco Sanchez Salcedo 1 ; Aldo Lopez Blanco 1 y Absalón Montoya Guitin 1. RESUMEN Objetivo:El objetivo de este estudio fue determinar los factores pronóstico de la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de enfermedad (SLE) en las mujeres con cáncer de ovario epitelial (COE) estadio avanzado después de la cirugía citorreductora y quimioterapia de primera línea basada en platino.material y métodos: Todas las mujeres con cáncer de ovario con estadios clínicos FIGO III y IV que tuvieron cito reducción óptima primaria seguida de seis cursos de quimioterapia basada en platino en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas entre enero de 1998 y diciembre de 2008, fueron identificadas a partir de la base de datos de cáncer de ovario. Se evaluó la sobrevida global, la sobrevida libre de enfermedad y los factores que influyeron en ellas.resultados: Se estudiaron un total de 56 pacientes. La sobrevida global a 5 años fue de 46,9 %. Se encontraron como factores pronósticos significativos de la sobrevida global al recuento plaquetario (p=0.002) y al dosaje de hemoglobina (p=0.003) preoperatoria. Y como factores pronósticos significativos de sobrevida libre de enfermedad al recuento plaquetario (p=0.002) y la enfermedad residual post operatoria (p=0.002).conclusiones: El recuento de plaquetas preoperatorio y el volumen de enfermedad residual postoperatoria son factores pronósticos de la sobrevida libre de enfermedad, mientras que la hemoglobina sérica preoperatoria y el recuento plaquetario preoperatorio lo son para la sobrevida global.palabras claves:cáncer de ovario, citorreducción óptima Sobrevida global, sobrevida libre de enfermedad, recuento de plaquetas, hemoglobina. ABSTRACT Objective:The objective of this study was to determine prognostic factors of overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) in women with epithelial ovarian cancer in advanced stage (EOC) after cytoreductive surgery and first-line chemotherapy based on platinum.material and methods:all women with ovarian cancer FIGO clinical stages III and IV who had optimal primary cytoreduction followed by six courses of platinum-based chemotherapy at the Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas between January 1998 and December 2008, were identified from the database of ovarian cancer. We assessed overall survival, disease-free survival and factors influencing them.results: We studied a total of 56 patients. Overall survival at 5 years was 46.9%. Were found as significant prognostic factors of overall survival at platelet count (p = 0.002) and the dosage of hemoglobin (p = 0.003) preoperatively. And as significant prognostic factors for disease-free survival at platelet count (p = 0.002) and postoperative residual disease (p = 0.002).Conclusions: The preoperative platelet count and volume of postoperative residual disease were predictive of disease-free survival, whereas preoperative serum hemoglobin and platelet counts were for overall survival.keywords: Ovarian cancer, optimal cytoreduction, overall survival, disease-free survival, platelet count, hemoglobin. 1 Médico asistente del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas 2 Jefe del Dpto. de Cirugía Ginecológica - INEN Recepción Mayo Aceptación Mayo 2012 Acta Cancerológica 31

2 Albert Zevallos C. y Col. INTRODUCCIÓN En el mundo, aproximadamente mujeres son diagnosticadas cada año con cáncer de ovario(1). La mayoría (> 80%) de estos tumores ováricos malignos son de origen epitelial. (2) los factores que influyen en la SLE y SG en las mujeres con cáncer de ovario epitelial (COE) avanzado (estadios III y IV), después de la primera cirugía cito reductora y la primera línea de quimioterapia basada en platino. MATERIAL Y METODOS Se incluyeron todas las mujeres con cáncer de ovario con estadios clínicos FIGO III y IV que tuvieron cito reducción óptima primaria segui- Es el quinto cáncer más común en las mujeres en los Estados Unidos después de los cánceres de pulmón, mama, colon y útero.(3) Es el segundo cáncer ginecológico más frecuente en los países desarrollados y la cuarta causa más común de muerte por cáncer en mujeres en todo el mundo, lo que representa el 5% de todas las muertes por cáncer en las mujeres.(4) En el Perú ocupa el sexto lugar en frecuencia con una incidencia de 5,8 x (1). La tasa promedio de supervivencia a 5 años de mujeres con cáncer de ovario epitelial (COE) es del 43%, sin embargo, hasta el 65% eventualmente mueren a causa de la enfermedad.(5) Debido al inicio insidioso de la enfermedad, la mayoría de los casos son detectados en una fase avanzada, sobre todo en estadio IIIC según el sistema de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) y el manejo estándar de estos pacientes incluye la cirugía cito reductora seguida de quimioterapia basada en platino.(6) El pronóstico en mujeres con cáncer de ovario, principalmente depende del estadio FIGO y la capacidad para realizar la cirugía cito reductora óptima (enfermedad tumoral residual < 1 cm ). (7) Sin embargo, la enfermedad residual no es el único predictor de supervivencia, otros parámetros predictivos han sido señalados: edad, condición de la paciente, raza, grado tumoral, histología, estadio FIGO, concentración preoperatoria de CA125 en suero, hemoglobina, recuento de plaquetas preoperatorio, la presencia o ausencia de ascitis y varios marcadores moleculares.(8,9,10,11) Dado que el cáncer de ovario tiene un curso clínico heterogéneo, predecir la sobrevida libre de enfermedad (SLE) y la sobrevida global (SG) en cada paciente es difícil.(7) El objetivo de este estudio es determinar Tabla N 1 Características clínicas y patológicas N % Edad (años) Promedio / Rango 49.1 / [19-77] Edad en intervalos < [30-39] [40-49] [50-59] [60-69] Estadio IIIA IIIB IIIC IV ZUBROD Tipo histológico Seroso Endometrioide Células claras Células transicionales Mucinoso Grado histológico G G G No especifica Ca125 Promedio / Rango / [ ] Enfermedad residual No enfermedad Microscópica Macroscópica < 1 cm Recuento plaquetario Promedio / Rango / [ ] Hemoglobina Promedio / Rango 12.2 / [8.7-18] Ascitis Si No Albúmina Promedio / Rango 3.9 / [ ] 32 Acta Cancerológica

3 FACTORES PRONOSTICOS PARA PACIENTES CON CANCER DE OVARIO EPITELIAL AVANZADO Tabla N 2 Análisis univariado de la sobrevida global. Fueron evaluadas un total del 56 pacientes con cáncer de ovario avann (eventos) Sobrevida global p a 5 años (%) Edad (años) <50 33 (16) 44.1 [50-59] 11 (3) 34.4 [60-69] 7 (5) (4) Recuento plaquetario < (9) 56.4 [ ] 26 (13) 43.2 > (6) Hemoglobina (11) 47.7 >12 32 (17) Albúmina <3 7 (3) 57.1 [3-4] 19 (11) 41.0 >4 28 (12) Ca125 <100 7 (4) 43.8 [ ] 23 (9) 46.3 [ ] 5 (4) 40.0 > (10) Ascitis Si 42 (23) 39.1 No 14 (5) Tipo histológico Seroso 28 (17) 37.8 Endometrioide 21 (10) 47.4 Otros 7 (1) Grado histológico G1 9 (4) 31.2 G2 20 (10) 46.9 G3 26 (14) Enfermedad residual* No enfermedad 42 (20) 50.3 < 1 cm 14 (8) Tabla N 3 Análisis multivariado de la sobrevida global. HR (IC del 95%) Recuento plaquetario ( ) Hemoglobina ( ) P da de seis cursos de quimioterapia basada en platino en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas entre enero de 1998 y diciembre de 2008 y que fueron identificadas a partir de la base de datos de cáncer de ovario. Fueron excluidas las mujeres con neoplasias de ovario no epiteliales, las que tuvieron la cito reducción en otra institución y acudieron sólo para recibir quimioterapia o tratamiento quirúrgico, las que recibieron quimioterapia de forma irregular y aquellas que no tuvieron un adecuado seguimiento clínico radiológico y de laboratorio. Análisis Estadístico: Se realizó un análisis descriptivo de la información a través de frecuencias y porcentajes para las variables categóricas (estadio, zubrod, ascitis, tipo histológico, grado histológico y enfermedad residual) y medidas de resumen, promedio y rango para las variables numéricas (edad, recuento plaquetario, hemoglobina, albúmina, Ca125 y líquido ascítico). La prueba t se usó para comparar valores de una variable numérica entre los resultados de la evolución de las pacientes (fallecidas y vivas) así como de la presencia o no de recurrencia. La prueba Chi cuadrado se usó para probar asociaciones de variables categóricas con la evolución y la recurrencia. Para el análisis de la sobrevida, el tiempo de seguimiento medido en meses se calculó desde la fecha de cirugía hasta la fecha de muerte (sobrevida global) o hasta la fecha de recurrencia (sobrevida libre de enfermedad). El método de Kaplan Meier se aplicó para estimar la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad. Se realizó un análisis multivariado considerando a las variables edad, recuento plaquetario, hemoglobina, albúmina y Ca125 en su escala original sin categorizarlas, a través de un modelo de Regresión de Cox, para determinar factores (numéricos o categóricos) que influyen significativamente en el riesgo de muerte o recurrencia. Se consideró un valor de p<0.05 para las diferencias o asociaciones significativas. El análisis se realizó usando el programa estadístico SPSS RESULTADOS Acta Cancerológica 33

4 Albert Zevallos C. y Col. Tabla N 4 Análisis univariado de la sobrevida libre de enfermedad. n (eventos) Sobrevida libre de P enfermedad a 5 años (%) Edad (años) <50 33 (19) 27.5 [50-59] 11 (5) - [60-69] 7 (4) (3) Recuento plaquetario < (10) 22.4 [ ] 26 (12) 36.0 > (9) Hemoglobina (16) 17.7 >12 32 (15) Albúmina <3 7 (5) 0.0 [3-4] 19 (13) 17.0 >4 28 (11) Ca125 <100 7 (2) 75.0 [ ] 23 (9) 59.6 [ ] 5 (2) 60.0 > (17) Ascitis Si 42 (28) 15.4 No 14 (3) Tipo histológico Seroso 28 (16) 45.5 Endometrioide 21 (14) 45.1 Otros 7 (1) Grado histológico G1 9 (2) 74.1 G2 20 (12) 31.1 G3 26 (17) Enfermedad residual* No enfermedad 42 (20) 35.1 < 1 cm 14 (11) Tabla N 5 Análisis multivariado de la sobrevida libre de enfermedad. HR (IC del 95%) P Recuento plaquetario ( ) Enfermedad residual No enfermedad 1 <1 cm ( ) zado que tuvieron cito reducción óptima y recibieron seis cursos de quimioterapia en base a platino, entre enero de 1998 y diciembre del La Tabla No 1 muestra las características clínicas y patológicas de las pacientes. La edad promedio fue 49.1 años ( rango de 19 a 77). La mayoría tuvo estadio clínico IIIC (85,7%), y el tipo histológico mas frecuente fue el seroso (50%). Para la sobrevida global, el tiempo mediano de seguimiento fue 37.5 meses (rango de 6 a 140 meses). El tiempo mediano de sobrevida global se estimó en 59 meses. La sobrevida global a 5 años se estimó en 46.9% (Figura No 1). La Tabla No 2 muestra los resultados del análisis univariado para la sobrevida global. El recuento plaquetario preoperatorio fue la única variable que tuvo asociación significativa con la sobrevida global. Al realizar un análisis multivariado para determinar factores que influyen en el riesgo de muerte, se encontraron como factores pronósticos al recuento plaquetario (p=0.002) y al dosaje de hemoglobina (p=0.003) (Tabla 3). Para la sobrevida libre de enfermedad, el tiempo mediano de seguimiento fue 29.5 meses (rango de 5 a 140 meses). El tiempo mediano de sobrevida libre de enfermedad se estimó en 54 meses. La sobrevida libre de enfermedad a 5 años se estimó en 35.1% (Figura2). Al realizar el análisis univariado para la sobrevida libre de enfermedad (Tabla 4) se encontró que las variables que tuvieron asociación estadísticamente significativa fueron el recuento plaquetario sérico preoperatorio, el marcador tumoral Ca 125, la ascitis y el volumen tumoral residual post operatorio. Al realizar un análisis multivariado para determinar los factores que influyen en el riesgo de recurrencia, considerando la edad, ascitis, hemoglobina, recuento plaquetario, CA125, albúmina, enfermedad residual, tipo histológico y grado histológico, resultaron como factores de riesgo significativos 34 Acta Cancerológica

5 FACTORES PRONOSTICOS PARA PACIENTES CON CANCER DE OVARIO EPITELIAL AVANZADO Probabilidad acumulada Tiempo de seguimiento (meses) el paciente tuvo o no una cirugía citoreductora óptima. Si bien la cantidad de enfermedad residual después de cirugía citorreductora primaria ha demostrado en numerosas ocasiones ser uno de los factores pronósticos más potentes, no es el único factor pronóstico(8-11). Otros parámetros han sido sugeridos como predictivos de la supervivencia en cáncer de ovario avanzado, como la edad (9), el estado general del paciente (performance) (12), la histología del tumor, el grado histológico (13, 14), la presencia de ascitis (10, 15), el recuento de plaquetas (17, 18) y las concentraciones séricas de hemoglobina (15), albúmina, deshidrogenasa láctica (12, 19, 20, 21, 28, 22 ) y el marcador tumoral CA125. (21, 23,24) Probabilidad acumulada Figura N 1 Curva estimada de sobrevida global Tiempo de seguimiento (meses) Figura N 2 Curva estimada de sobrevida libre de Enfermedad. de recurrencia el recuento plaquetario (p=0.002) y la enfermedad residual (p=0.002) (Tabla 5). DISCUSIÓN Después de la cirugía citorreductora primaria en el cáncer de ovario avanzado, el paciente y su familia se preguntarán por el pronóstico y " qué es lo que va a pasar?. "Muchos ginecológicos oncólogos darán una respuesta vaga y dirán que dependerá de cómo responde a la quimioterapia postoperatoria, mientras que otros tratarán de predecir el pronóstico en función de si En el presente estudio se estudiaron nueve variables, la edad, estado general (perfomance), Ca-125, grado histológico, tipo histológico, enfermedad residual, recuento plaquetario preoperatorio, nivel de hemoglobina preoperatorio, presencia de ascitis y el dosaje de albúmina para determinar factores pronósticos de la sobrevida en pacientes tratadas con citoreducción óptima y quimioterapia adyuvante. Al analizar la sobrevida libre de enfermedad, se encontró a partir del análisis univariado, cuatro variables asociadas: recuento plaquetario, dosaje de Ca 125, ascitis y enfermedad residual. Sin embargo, con el análisis multivarido solo recuento plaquetario y la enfermedad residual tuvieron valor pronóstico significativo. Estos hallazgos concuerdan con los encontrados por Gerestein y col. quienes también encontraron a estas dos variables como predictivas de sobrevida libre de enfermedad.(20) Por otro lado, en cuanto a la sobrevida global, se encontraron como factores predictivos al recuento plaquetario y al dosaje de hemoglobina, hallazgos que concuerdan parcialmente con los señalados en estudios previos, en donde además de éstos se encontraron también a la enfermedad residual post operatoria.(19, 20, 24) En conclusión, el recuento de plaquetas preoperatorio y el volumen de enfermedad residual postoperatoria Acta Cancerológica 35

6 Albert Zevallos C. y Col. fueron encontrados como factores pronósticos de la sobrevida libre de enfermedad, mientras que la hemoglobina sérica preoperatoria y el recuento plaquetario preoperatorios lo fueron para la sobrevida global. Se recomienda realizar un estudio prospectivo, de preferencia multicéntrico, en el que se incluyan otras variables poco estudiadas como: distribución tumoral alta, factores biológicos moleculares y score de complejidad quirúrgica; así como desarrollar un nomograma como herramienta predictiva del pronóstico de pacientes con cáncer de ovario avanzado tratadas quirúrgicamente y que hayan recibido quimioterapia adyuvante. REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase No5, version 2.0 Lyon IARC Press Copeland L. J. Epithelial ovarian cancer, in Clinical Gynecologic Oncology, P. J. Disaia and W. T. Creasman, Eds., pp , Mosby-Year Book, St. Louis, Mo, USA, 7th edition, Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2009;59: American Cancer Society. Cancer Facts and Figures Atlanta: American Cancer Society, Gatta G, Lasota MB, Verdecchia A. Survival of European women with gynaecological tumours, during the period Eur J Cancer 1998;34: Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan Int J Cancer 2001;94: Hoskins, W. J.; Perez, C. A.; Young, R. C.; Barakat, R. R.; Markman, M; Randall,M.E.Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 4th Edition 2005 Lippincott Williams & Wilkins 8. Omura GA, BradyMF, Homesly HD, Yordan E, Major FJ, Buchsbaum HJ, et al. Long-term follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian carcinoma: the Gynecologic Oncology Group experience. J Clin Oncol 1991;9: Thigpen T, Brady MF, Omura GA, Creasman WT, McGuire WP, et al. Age as a prognostic factor in ovarian carcinoma. The Gynecologic Oncology Group experience. Cancer 1993;71: Chi DS, Liao JB, Leon LF, Venkatraman ES, Hensley ML, Bhaskaran D, et al. Identification of prognostic factors in advanced epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2001;82: Zhang L, Cornejo-Garcia JR, Katsaros D, Gimotty PA, Massobrio M, Regnani G, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003;348: Warwick J, Kehoe S, Earl H, Luesley D, Redman C, Chan KK. Long-term follow-up of patients with advanced ovarian cancer treated in randomized clinical trials. Br J Cancer 1995;72: Makar AP, Baekelandt M, Trope CG, Kristensen GB. The prognostic significance of residual disease, FIGO substage, tumor histology, and grade in patients with FIGO stage III ovarian cancer. Gynecol Oncol 1995;56: Van Houwelingen JC, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, van Oosterom AT, Neijt JP. Predictability of the survival of patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1989;7: Zeimet AG, Marth C, Mu ller- Holzner E, Daxenbichler G, Dapunt O. Significance of thrombocytosis in patients with epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1994;170: Chalas E, Welshinger M, EngellenerW, Chumas J, Barbieri R, Mann WJ. The clinical significance of thrombocytosis in women presenting with a pelvic mass. Am J Obstet Gynecol 1992;166: Li AJ, Madden AC, Cass I, Leuchter RS, Lagasse LD, Karlan BY. The prognostic significance of thrombocytosis in epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2004;92: Marsoni S, Torri V, Valsecchi MG, Belloni C, Bianchi U, Bolis G, et al. Prognostic factors in advanced epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 1990;62: Dennis S. Chi, Meena J. Palayekar, Yukio Sonoda. Nomogram for survival after primary surgery for bulky stage IIIC ovarian carcinoma. Gynecologic Oncology 108 (2008) Gerestein CG, Eijkemans MJC, Jong. The prediction of progression-free and overall survival in women with an advanced stage of epithelial ovarian carcinoma. BJOG 2009;116: Parker D, Bradley C, Bogle SM, Lay J, Masood M, Hancock AK, et al. Serum albumin and CA125 are powerful predictors of survival in epithelial ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1994;101: Geisler JP, Miller GA, Lee TH, Harwood RM, Wiemann MC, Geisler HE. Relationship of preoperative serum CA-125 to survival in epithelial ovarian carcinoma. J Reprod Med 1996;41: Holschneider CH, Berek JS: Ovarian cancer: Epidemiology, biology, and prognostic factors. Semin Surg Oncol 19:3-10, Teramukai S, Ochiai K, Tada H, et al: PIEPOC: A new prognostic index for advanced epithelial ovarian cancer Japan Multinational Trial Organization OC J Clin Oncol 25: , CORRESPONDENCIA: Albert Zevallos Cárdenas albert_7744@hotmail.com 36 Acta Cancerológica