INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA en ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS

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Pascual Saavedra Páez
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1 INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA en ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS Dr. Ernesto Cairoli Unidad de enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Clínica Médica C y Depto. Básico de Medicina Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, UDELAR Noviembre de 2007

2 ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS Las ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS (EAS): 1) grupo de afecciones clínicamente heterogéneo 2) denominador común de una base patogénica autoinmune 3) lesiones en prácticamente todos los órganos 4) requieren abordaje terapéutico multidisciplinario Font J. Medicine 2005.

de una base patogénica autoinmune 3) lesiones en prácticamente todos los

3 ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS Mecanismos de modulación por las IGIV en las EAS: Mediado por el Fc: bloqueo de receptores Fc monocito - macrofágicos disgregación de complejos inmunes circulantes evita el ensamblado del complejo de ataque a la membrana Mediado por el Fab: bloqueo directo de autoanticuerpos ANCA, DNA, ACA, etc interacciones idiotipo anti idiotipo en los receptores de LT, LB y monocitos disminución de la secrecion de citoquinas. Pyne D. Rheumatology Sibéril S, Transfusión and Apheresis Science 2007.

Mediado por el Fab: bloqueo directo de autoanticuerpos ANCA, DNA, ACA, etc interacciones idiotipo anti idiotipo en los receptores de

4 ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS IGIV induce Aumento de LTreg En modelos murinos de inducción de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (como modelo Escl. Múltiple) el tto con IGIV mostró aumentar el número y función de LTreg (CD4 CD25 high ) Ephrem A, Blood 2007.

5 ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS LTreg como marcador de actividad en el LES p 0,016 * p 0,018 * 10.0 CD4+CD25 High CD4-FITC Baja Media Alta 6,2% % LTreg (7,35) (4,67) 2.5 (2,84) CD25-PE 0.0 Control LES remision LES activo Cairoli E. XXXV Congreso Medicina Interna 2006

0 CD4+CD25 High CD4-FITC Baja Media Alta 6,2% % LTreg 7.5 5.

6 INDICACIONES DE IGIV APROBADAS por la FDA y las IGIV en las RESTANTES EAS? Looney, J. Best Pract & Res Clin Haematology

7 UTILIZACION DE IGIV en EAS Pyne D. Rheumatology 2002.

8 UTILIZACION DE IGIV en EAS VASCULITIS Enfermedad de Kawasaki Vasculitis ANCA+ -Granulomatosis de Wegener -Poliangeitis Microscópica -Sindrome de Churg Strauss COLAGENOPATIAS Lupus Eritematoso Sistémico Síndrome Antifosfolipídico (catastrófico) SOLO EXISTE CONSENSO DE USO de IGIV EN Enf. KAWASAKI EN LAS RESTANTES EAS, deben ser consideradas COMO TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA Pyne D. The therapeutics uses of IVIG in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology 2002.

Antifosfolipídico (catastrófico) SOLO EXISTE CONSENSO DE USO de IGIV EN Enf.

9 IGIV en ENFERMEDAD de KAWASAKI Vasculitis sistémica primaria de grandes vasos Afecta niños menores de 5 años (90% de los afectados) En todas las etnias con incidencia anual variable: Latino-América 3 / menores de 5 años Japón 134 / menores de 5 años COMPLICACION: ANEURISMAS CORONARIOS EN 25% de los casos Burns J. The Lancet 2004

anual variable: Latino-América 3 / 100.000 menores de 5 años Japón 134 / 100.

10 IGIV en ENFERMEDAD de KAWASAKI Estudio randomizado, controlado: AAS vs AAS + IGIV (400 mg/kg/día x 4) Administró IGIV dentro de los 10 días de iniciado los síntomas Inicio de síntomas: primer día de fiebre Resultados: - remisión de la fiebre de manera precoz - a 7 semanas del tto el ecocardiograma: grupo control: 14 / 79 niños (18%) tenían aneurismas grupo IGIV: 3 / 79 niños (3%) tenían aneurismas (p 0,005) Newburger J. NEJM 1986 Tto estándar: 2 g/kg IGIV en 10 a 12 hs infusión + AAS 100 mg/kg/dia Burns J. The Lancet 2004

7 semanas del tto el ecocardiograma: grupo control: 14 / 79 niños (18%) tenían aneurismas grupo IGIV: 3 / 79 niños (3%) tenían

11 IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS Vasculitis de mediano y pequeño vaso. Incidencia baja: 1 a 2 casos x millón hab. por año Vasculitis ANCA+: - Granulomatosis de Wegener: canca 90% ± 10 - Poliangeitis Microscópica: panca 60% ± 20 -Sindrome de Churg Strauss: panca 40% ± 20 Mouthon L. Rev Med Interne 1999 Bacon J. NEJM 2005

por año Vasculitis ANCA+: - Granulomatosis de Wegener: canca 90% ± 10 -

12 IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS Las IGIV podrían constituir un tratamiento de SEGUNDA LINEA en: 1) Fracaso tratamientos estándar (ciclo + prednisona) 2) Mala tolerancia a los inmunosupresores 3) Como primera línea en pacientes añosos Mouthon L. Rev Med Interne 1999

(ciclo + prednisona) 2) Mala tolerancia a los inmunosupresores 3)

13 IGIV en el las VASCULITIS ANCA POSITIVAS Al 2003 habían 4 ensayos con tto IGIV en vasculitis ANCA+ En ellos se reportaba mejoría clínica, con descenso de titulo de ANCA. Los resultados no se mantienen mas allá de 3 meses. El uso de tratamientos estándar hace difícil la interpretación del beneficio de las IGIV como tto adyuvante. Langford C. Arthritis Res Ther 2003 El uso de IGIV adicional a la prednisona e inmunosupresores mostró beneficios en comparación con el grupo placebo, con mejoría clínica y reducción de niveles de proteína C reactiva. La respuesta ha sido variable y de corta duración. Constituye un buen arma terapéutica cuando existe sospecha de infección o el paciente tiene una situación que lo defina como crítico. Jayne D. Best Pract Res Clin Rheum 2005

Arthritis Res Ther 2003 El uso de IGIV adicional a la prednisona e inmunosupresores mostró beneficios en comparación con el grupo placebo, con mejoría clínica y reducción de niveles de proteína

14 IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO Los datos inician en Ensayos no randomizados, no controlados. Datos de reportes aislados. Los casos donde se uso IGIV: -PTA - Lupus neuropsiquiátrico, Psicosis - Derrame Pleural - Miocarditis Lúpica - Vasculitis Los resultados mas numerosos son en Nefropatía Lúpica: - se encontró disminución de la actividad - disminución de la VES y los anti-dna - el efecto fue transitorio con duración aprox de 6 semanas - disminución de la proteinuria

Los casos donde se uso IGIV: -PTA - Lupus neuropsiquiátrico, Psicosis - Derrame Pleural - Miocarditis Lúpica -

15 IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO Incluye 14 pacientes con nefropatía III o IV (por PBR). Reciben tto estándar: prednisona + ciclofosfamida x 6 bolos. Luego randomización en dos grupos: A) ciclofosfamida plan decreciente bolos mensuales x 18 meses (9 pacientes) B) IGIV mensual x 18 meses (5 pacientes) Resultados: no encontraron diferencias significativas en función renal y proteinuria Boletis et al. Lancet 1999.

Luego randomización en dos grupos: A) ciclofosfamida plan decreciente bolos mensuales x 18 meses (9

16 IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO Incluye 7 pacientes refractarios tto prednisona + ciclofosfamida Se realizo PBR en 6/7, tres con membranosa y tres con proliferativa Pacientes 1 y 2 recibieron IGIV x 6 y pacientes 3 al 7 recibieron 1 a 2 pulsos IGIV Levy Y. Sem Arthritis Rheum 2000

membranosa y tres con proliferativa Pacientes 1 y 2 recibieron IGIV x 6

17 IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO Los pacientes 3 a 7 el nivel previo fue de 5,3 gr/24hs llegando a 2,1 gr/24hs 6 meses mas tarde. Los niveles de colesterol descendieron y los de albúmina llegaron a la normalidad. Levy Y. Sem Arthritis Rheum 2000

18 IGIV en el LUPUS ERITEMATOS SISTEMICO SE RECOMIENDA el USO de IGIV EN LA NEFRITIS LUPICA COMO UNA INMUNOTERAPIA DE RESCATE o SALVATAJE ESTARIA INDICADA en CASOS SEVEROS QUE NO RESPONDIERON AL TTO CONVENCIONAL o COMO REGIMEN AHORRADOR DE PREDNISONA DONDE SOLO ALTAS DOSIS SERIAN NECESARIAS y FUERAN MAL TOLERADAS Con la evidencia disponible actualmente, NO SE PUEDE RECOMENDAR EL USO RUTINARIO de IGIV en el LES Pyne D. Rheumatology 2002.

CONVENCIONAL o COMO REGIMEN AHORRADOR DE PREDNISONA DONDE SOLO ALTAS DOSIS SERIAN NECESARIAS y FUERAN MAL

19 COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS 1) Falla renal 2) Elevado riesgo trombótico arterial 3) Elevado riesgo trombótico venoso LES SAF Vasculitis Looney, J. Best Pract & Res Clin Haematology

20 COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS INSUFICIENCIA e INJURIA RENAL AGUDA Mecanismo de injuria: - lesión osmótica inducida por la sucrosa en el túbulo proximal - deposito de inmunocomplejos a nivel glomerular renal Predisposición a la injuria renal: -elevada dosis de IGIV (mayor a 2g/kg) -preparados con sucrosa (el 88% de los casos reportados) -mayor de 65 años -diabetes -hipertensión arterial sistémica -hiperviscosidad paraproteinemia -nefrotóxicos -daño renal previo

Predisposición a la injuria renal: -elevada dosis de IGIV (mayor a 2g/kg) -preparados con sucrosa (el 88% de los casos

21 COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS Marie I. Rev Med Int 2006 Los eventos trombóticos se estiman entre 1 4,5% Estudio prospectivo mostró 6/46 eventos trombóticos (13%) Metanálisis: 40 artículos, 92 pacientes con eventos trombóticos asociado a IGIV - la trombosis arterial (66%) fue mas frecuente que la venosa - ACV 41 pacientes, IAM 16 pacientes - ETV 31 pacientes, 24 pacientes TVP con o sin TEP - se produjeron en pacientes con FRV -HTA 32% -Dislipemia 16% - Diabetes 10% - Trombofilia 4%

22 COMPLICACIONES del uso de las IGIV en las EAS El 50 a 75% de los eventos se produjeron dentro de las 24 horas de iniciada la infusión. Predisposición a eventos trombóticos: - mayores de 65 años - ETV previa - dosis superiores a 2 g/kg o elevada velocidad de infusión Marie I. Rev Med Int 2006

23 CONLUSIONES IGIV y EAS INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA en ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTEMICAS 1) esta pautado su uso como estándar en la Enfermedad de Kawasaki 2) la indicaciones en LES y Vasculitis ANCA+ son en situaciones específicas en las que el tratamiento estándar NO logró remisión de la EAS 3) el uso de IGIV en las EAS deben ser consideradas como tratamientos: SEGUNDA LINEA o INMUNOTERAPIA DE RESCATE 4) considerar las situaciones de riesgo para evitar complicaciones: -INJURIA RENAL - EVENTOS TROMBOTICOS ARTERIALES y/o VENOSOS

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