Porque importan los anticoagulantes?

Transcripción

1 Carlos Raffo 2014

2 Porque importan los anticoagulantes?

3 FA es la alteración más frecuente del ritmo cardíaco 1 1 c/ 4 > 40 años desarrollarán FA a lo largo de su vida : 6.3 millones FA EE.UU., Japón, Alemania, Italia, España, Francia y el RU 2 Envejecimiento esta cifra se duplicará en 30 años pac en TACO HGF 60% son FA 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110: Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110: Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec o AS, et al. JAMA 2001;285: Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec Go AS, et al. JAMA 2001;285:

4 Prevalencia de FA (%) Población general >60 años >80 años Edad 1. Go AS, et al. JAMA 2001;285:

5 % de pacientes Efecto del primer ACV isquémico en pacientes con FA (n=597) 1 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Incapacitante Mortal 1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:

6 2/3 de los ACV debidos a FA se pueden evitar Comparación de AVK vs placebo mediante el tratamiento anticoagulante adecuado ACV Muerte (INR 2-3) 1 En los pacientes con más de 1 factor de riesgo se recomienda anticoagulación con AVK 2 Un meta-análisis de 29 67% 26% estudios que con pacientes mostró que la administración de dosis ajustadas de warfarina reduce los ACV isquémicos y la mortalidad total 1 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146: JACC. 2006; 48:

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9 1920 Ganado Norte USA y Canada 1921 Frank Schofield trébol dulce Melilotus Alba y Officinalis 1929 Paul Link 1950 Roderick LM Protrombina 1940 Karl Paul Link aísla sustancia 1945 Harold A. Campbell 5 gr dicumarin 1948 WARFARIN Wisconsin, Alumni, Reserch, Foundation, arin. Tóxica: Raticida eficaz suicida sobrevive 1954 uso en humanos (Dwight Eisenhower) Stalin??

10 Eventos / 1000 Pacientes Años 80 Meta RIN (2,0-3,0) ACV isquémico Hemorragia intracraneal El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K se optimiza cuando las dosis terapéuticas se mantienen dentro de un margen muy estrecho 0 < >4.5 Índice internacional normalizado (INR) 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:

11 Respuesta imprevisible Frecuente ajuste de dosis Ventana terapéutica estrecha (INR 2-3) Monitoreo sistemático de la coagulación El tratamiento con AVK tiene varias limitaciones que lo vuelven difícil de usar en la práctica clínica Numerosas interacciones con los alimentos Numerosas interacciones con otros fármacos Lento comienzo y desaparición del efecto Resist. a la warfarina 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22: ; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:

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13 % de pacientes elegibles que reciben warfarina Control de INR en estudios clínicos versus la práctica clínica (TTR*) 66% Estudio clínico 1 Práctica clínica 2 25% 38% 44% 9% 18% * TTR = Tiempo en rango terapéutico (INR 2,0-3,0) <2,0 2,0 3,0 >3,0 Practica Clínica 25 80% 2011 Paul Chan American Journal of Cardiology 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320: * Datos combinados: hasta 83% a 71% en estudios individualizados; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

14 Sin anticoagulación Antagonistas de la vitamina K n = Cohorte de Medicare, EE.UU. Birman-Deych E, et al. Stroke 2006; 37: 1070 n = Encuesta EuroHeart Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005; 29: 1181 n = Cohorte ATRIA (sistema de atención gerenciada, California, EE.UU.) Go AS, et al. JAMA 2003; 290: 2685

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16 Definición: Conjunto heterogéneo de fármacos que producen disminución de la coagulación.

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19 Trial Inclusion Design Start date Duration (mo) Current / Goal Enrollment # sites ROCKET AF CHADS 3 or stroke/tia (15% CHADS 2) ARISTOTLE CHADS 1 (50% VKA naïve) Sham INR Sham INR 12/ ,264 ~1200 1/07 15 ~15,000 ~937 RE-LY CHADS 1 (30% VKA naïve) Open label AMADEUS CHADS 1 Open label SPORTIF V CHADS 1 Sham INR ENGAGE CHADS > 2 Sham INR 12/ , / / / ,500 ~1400 C. Michael Gibson, M.S., M.D. Rocket AF Investigators, AHA 2010; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:

20 Am Heart J Mar;159(3): e1.

21 AVERROES ENDPOINTS Outcomes Apixaban (n=2809) Aspirin (n=2791) Relative risk (95% CI) Stroke or systemic embolic event Stroke, embolic event, MI, or vascular death MI Vascular death Cardiovascular hospitalizations Total death ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

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23 AVERROES COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS Outcomes Apixaban (n=2809) Aspirin (n=2791) Relative risk (95% CI) Major bleeding ( ) Clinical relevant nonmajor bleeding ( ) Minor bleeding ( ) Fatal bleeding ( ) Intracranial ( )

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25 % por año RE-LY Dabigatran ACV / ES 1.8 RR 0.90 (95% CI: ) p<0.001 (NI) RR 0.65 (95% CI: ) p<0.001 (sup) RRR 35% D110 mg BID D150 mg BID Warfarin Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363;19: / 6, / 6, / 6,022

26 Número de eventos RR 0.31 (IC95%: ) 50 p<0.001 (sup) RR 0.26 (IC95%: ) p<0.001 (sup) 40 RRR 69% RRR 74% % % 0.10% D110 mg BID D150 mg BID warfarina Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363;19:

27 Número de eventos RR 0.30 (IC95%: ) p<0.001 (sup) RR 0.41 (IC95%: ) p<0.001 (sup) 0,76 % RRR 70% RRR 59% 0,23 % 0,32 % a Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363;19:

28 % por año RR 0.90 (IC95%: ) p=0.21 (sup) RR 0.85 (IC95%: ) p=0.04 (sup) RRR 15% / 6015 Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363;19: / / 6022 a

29 Meta-análisis de ACV isquémico o embolia sistémica Categoría W vs placebo W vs W baja dosis W vs AAS W vs AAS + clopidogrel W vs ximelagatrán W vs dabigatrán A favor de warfarina A favor del otro tratamiento Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363;19:

30 NNT para embolia 357 para HIC 370 Paso de Dabi War Cl Creat > 50 inicio 3 días antes Cl Creat inicio 2 días antes Cl Creat inicio 1 día antes Cl creat < 15 no recomendado Paso de War Dabi Suspender War, inicio con INR < 2

31 Fase III v/s Warfarina pacientes 100 centros 40 países Am Heart J Mar;159(3): Junio 2010 Paris 2011

32 Enrollment 18,201 patients, 1034 sites, 39 countries Norway: 90 Poland: 314 Sweden: 217 Finland: 26 Hungary: 455 Canada: 1057 United States: 3433 Mexico: 609 Colombia: 111 Peru: 213 Denmark: 339 U.K.: 434 Netherlands: 309 Belgium: 194 Germany: 854 France: 35 Spain: 230 Czech Rep: 165 Austria: 34 Italy: 178 Brazil: 700 Israel: 344 Romania: 274 Ukraine: 956 Turkey: 6 Russia: 1800 India: 601 Malaysia: 126 Singapore: 40 China: 843 Japan: 336 South Korea: 310 Taiwan: 57 Hong Kong: 76 Philippines: 205 Chile: 258 South Africa: 89 Australia: 322 Argentina: 1561

33 Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism P (non-inferiority)< % RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, ); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban Warfarin

34 Major Bleeding ISTH definition 31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, ); P<0.001 No. at Risk Apixaban Warfarin

35 Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 years) prevented 6 Strokes 4 hemorrhagic 2 ischemic/uncertain type 15 Major bleeds 8 Deaths per 1000 patients treated.

36 Pico máximo 1 y 4 horas Vida media efecto biológico de 6-7 horas Actividad del factor Xa no vuelve a valores normales a las 24 horas con dosis superiores a 5 mg

37 Fase III v/s Warfarina pacientes 1100 centros 45 países Am Heart J Mar;159(3): e1.

38 ROCKET AF: Enrollment 45 countries, 1178 sites, 14,264 patients Canada: 750 United States: 1932 Mexico: 168 Panama: 0 Venezuela: 20 Colombia: 268 Peru: 84 Brazil: 483 Chile: 287 Argentina: 569 Poland: 528 Finland: 16 Lithuania: 245 Sweden: 28 Hungary: 237 Norway: 49 Romania: 783 Czech Rep: 598 Bulgaria: 678 Denmark: 123 Russia: 1292 Ukraine: 1011 U.K.: 159 Netherlands: 161 Belgium: 96 France: 71 China: 496 Spain: 250 Germany: 530 India: 269 Switzerland: 7 Austria: 32 Italy: 139 Greece: 29 Turkey: 101 Israel: 189 South Africa: 247 Korea: 204 Taiwan: 159 Hong Kong: 73 Thailand: 87 Philippines: 368 Malaysia: 51 Singapore: 44 Australia: 242 New Zealand: 116 Data presented by Mahaffey, KW. AHA Scientific Sessions, Chicago, IL, November 2010

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42 Manufactura Mecanismo Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Boehringer- Ingleheim Inhibidor directo IIa Pfizer with BMS Inhibidor directo Xa Bayer vía Ortho Mcneil Inhibidor directo Xa Aprobación TVP 2008 Europa y Canadá Aprobación FA aprobado FDA Junio 2010 TVP Europa 2008 Europa y Canadá Marzo 2009 FDA Enero 2012 FDA

43 Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Biodisponibilidad 6.5% 90% 66% Tmax horas 2 4 horas 2 3 horas T ½ 7 17 horas 3 9 horas 12 en añosos Unión a Proteínas Volumen de distribución Activación 8 15 horas 35% > 90% 87% litros 50 litros Reportado escaso Etixilato rápidamente hidrolizado a Dabigatran Ninguno Ninguno

44 CYP34A & Inhibidor GpP, reportados CYP34A & Inductor GpP GpP Inhib/Induct Ketoconazol 153% Verapamil depende Amiodarona 58% Quinidina 53% Clearence 65% Rifampicina 66% Dabigatran Apixaban Rivaroxaban n/a Ketoconazol 100% Ketoconazol 100% Ritonavir 100% Claritromicina 50% Eritromicina 50% n/a Rifampicina 50% Rifampicina 50%

45 Cl Creatinina Dabigatran Apixaban * Rivaroxaban mg x 2 5 mg x 2 20 mg x Igual Igual Igual Igual 15 mg x mg x 2 No estudiado No estudiado < 15 Contraindicado No recomendado * No aprobado por FDA

46 Medición de anticoagulación y modernos anticoagulantes Dabigatran aptt normla indica escasa o nada de droga en el plasma aptt elevado no interpretable (existe droga) Tiempo selectivo de trombina (TT) y tiempo de formación de coagulo (ECT) se correlacionan bien con los niveles de droga, pero es dependiente de la institución (técnica de laboratorio) Rivaroxaban PT se relaciona con actividad de la droga La actividad anti-xase correlaciona con los niveles de concentración plasmática, lo que puede ser calibrado para Rivaroxaban y Apixaban.

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48 Para la clásica pregunta La vitamina K funciona, si pero.. 72 horas después de inyectada Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects

49 Terapia no específica para sangramiento Detener la droga Investigar y tratar la causa Administrar antídoto Test integral de sistemas de coagulación Procoagulantes no específicos DDAVP Ac. Aminocaproico/Ac. Tranexámico Transfusión o reemplazo de factores que reviertan el efecto de la droga Considere diálisis para remover droga Con el tiempo todos los complejos de las drogas son removidos

50 COMPLIANCE La capacidad de entender

51 Antecedentes Estudio % error Múltiples Dosis Múltiples esquemas (½ x 6) +(3/4 x 8) =? Mes (¼ x 2) + (1 x 3) =? Mes (2 x 3) + (¼ x 4) =? Mes