ESTADO ACTUAL DE LOS 7FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

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1 ESTADO ACTUAL DE LOS 7FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS J. Granero, JM. Soler, JA. Ruiz y M. Llabrés Introducción El embolismo pulmonar (TEP) sigue siendo una de las primeras causas de muerte después de determinada cirugía ortopédica. Su frecuencia varía entre el 0,3 y el 1,7% en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera y entre el 4 y el 7% en pacientes operados de fractura de cadera. Por este motivo, el objetivo de toda profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP) será, a corto plazo, la reducción del riesgo de embolia pulmonar (que puede ser fatal) y, a largo plazo, la del síndrome post-flebítico, un proceso crónico que puede cursar con ulceraciones cutáneas e insuficiencia venosa, ambas muy molestas para el enfermo. La profilaxis primaria ideal debería ser efectiva y segura, especialmente respecto a las complicaciones hemorrágicas, libre de efectos locales clínicamente significativos y ser bien aceptada por el enfermo, la enfermería y el médico. Además, debería ser fácil de administrar, no necesitar monitorización y ser costeefectiva, demostrando que la prevención primaria de la TVP salva vidas y resulta al fin barata (Tabla 1). Todavía no se ha conseguido el antitrombótico ideal, pero los nuevos fármacos que se van introduciendo van camino de serlo. Es muy importante que los nuevos antitrombóticos eliminen o minimizen el riesgo hemorrágico y las interacciones con sistemas defensivos como el Factor plaquetario 4 (FP4), que produce la temible trombocitopenia inducida por la heparina (HIT). La incidencia de estas complicaciones ha disminuido mucho con las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) 1,2 pero parece ser que los nuevos antitrombóticos de síntesis las disminuyen todavía más, al menos la trombocitopenia inducida. TABLA 1. Criterios del antitrombótico ideal. 1. Efectivo por vía oral y/o parenteral 2. Inicio rápido de acción 3. Cesación rápida de su efecto 4. Ausencia de toxicidad 5. Mínimos efectos secundarios 6. Que no tenga acción acumulativa 7. Que tenga un efecto predecible en función de la dosis 8. Que no necesite monitorización 9. Que tenga antídoto 10. Que no interfiera con la anestesia espinal 11. Que sea barato Modificado de Bergqvist D. (1997) 3 109

2 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA La búsqueda del antitrombótico ideal está detrás del gran empuje de la investigación básica en este campo en el momento actual, y constituye una tendencia clara de la tromboprofilaxis en un futuro muy inmediato (Tabla 2). Un problema de la investigación con nuevos fármacos antitrombóticos para prevenir el TEP, lo constituye el hecho de que deben compararse con alguno de los ya establecidos como efectivos, especialmente con las HBPM, porque no resulta ético hacer grupos control sin tratamiento o con placebo, lo que lleva a necesitar un número muy importante de enfermos y a diseñar ensayos clínicos muy extensos, largos y costosos. TABLA 2. Tendencias de la tromboprofilaxis. 1. Mejorar la valoración de los riesgos prequirúrgicos 2. Incrementar la eficacia y la seguridad con nuevos fármacos antitrombóticos de síntesis química, tecnología recombinante o anticuerpos monoclonales 3. Fomentar el uso combinado de métodos mecánicos y métodos farmacológicos 4. Fomentar la anestesia regional 5. Mantener la profilaxis después del alta y en pacientes ambulatorios 6. Eliminar la necesidad de monitorización y control 7. Identificar y tratar mejor los pacientes de alto riesgo usando modelos de estratificación del riesgo 8. Reconocer o descubrir los pacientes afectos de trombofilia congénita o adquirida 9. Buscar fármacos sintéticos con una mayor especificidad de acción Además, el diagnóstico debe hacerse todavía por flebografía, aunque se están introduciendo cada vez más en los estudios de valoración de fármacos el screening diagnóstico por Eco- Doppler o por Resonancia Magnética Nuclear y a pesar de que la TVP asintomática (flebográfica) sea cada vez más considerada como clínicamente poco significativa 4 pero paso previo necesario, puesto que es evidente que sin TVP no hay embolia pulmonar y, por tanto, la disminución de la frecuencia de aquélla debe implicar necesariamente la disminución en la frecuencia de ésta. En el capítulo que ahora se inicia, vamos a desarrollar la que sería una clasificación actual de los fármacos antitrombóticos (Tabla 3), tanto los que están ya en el mercado como los que están todavía en fases diversas de su experimentación, con una breve descripción de las estrategias que los justifican y de sus propios mecanismos de actuación. Como se observa en la Tabla 3 y se explicará más adelante, esta clasificación podría resumirse en fármacos inhibidores de la trombina (indirectos y directos), fármacos inhibidores del Factor Xa (también directos e indirectos), inhibidores de otros factores de la coagulación, aceleradores de las vías anticoagulantes endógenas y fármacos moduladores de la actividad fibrinolítica. Para entender sus respectivos mecanismos de acción, expondremos de forma clara y resumida los diferentes pasos de la cascada de la coagulación y sus mecanismos reguladores, sin lo cual no es posible entender los objetivos específicos de los nuevos fármacos de diseño. 110

3 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS TABLA 3. Clasificación actual de los antitrombóticos. 1. Dicumarínicos 2. Inhibidores indirectos de la trombina - HNF - HBPM - Dermatán sulfato - Heparinoides 3. Inhibidores directos de la trombina - Péptidos de origen natural: Hirudina y derivados. - Agentes obtenidos por síntesis química: ARGATROBAN, MELAGATRÁN, H 376/95, L- 372/460 etc. 4. Inhibidores del Factor Xa - Directos: Péptidos naturales (TAP, Antistatin) o sintéticos (DX-9065A- YM-60828, SR- 549) - Indirectos: Fondaparinux sódico 5. Inhibidores de otros factores de la coagulación - Del Factor IXa - Del complejo Factor VIIa/ Factor Tisular (TFPI, NAP c 2 ) 6. Aceleradores de las vías anticoagulantes endógenas - Derivados de la proteína C activada - Trombomodulina soluble 7. Moduladores de la actividad fibrinolítica - Inhibidores del PAI-1 - Inhibidores de la procarboxipeptidasa B - Inhibidores del Factor XIIIa La cascada de la coagulación La coagulación es iniciada por el Factor Tisular (TF), que procede de las células no vasculares de los tejidos que se lesionan, por ejemplo, en una intervención quirúrgica (vía extrínseca). Este TF se une al Factor VIIa plasmático y, en presencia de Calcio, forma un complejo (el Complejo TF / VIIa) que activa tanto al Factor IX como al Factor X, lo que lleva a la generación de Factor IX activado (Factor IXa) y Factor X activado (Factor Xa). El Factor IX activado se produce también por la activación del llamado sistema intrínseco de la coagulación, iniciado por la activación del Factor XII (Factor XIIa). Como se observa en la Figura 1, el Factor IXa se une al Factor VIIIa y a los fosfolípidos de membrana (PL) para, en presencia de Calcio, formar otro complejo (llamado Tenasa intrínseca) que activa también el Factor X. A su vez, por activación retrógrada del Factor VII, el Factor X activado amplifica la iniciación de la coagulación. Vemos que, tanto por la vía extrínseca como por la vía intrínseca, se produce Factor Xa, que será el elemento clave en la propagación de la coagulación. En efecto, como se indica en el esquema (Figura 1), el Factor Xa se une al Factor Va en las superficies de membrana para, otra vez en presencia de Calcio, formar otro complejo, el Complejo protrombinasa, y es a través de este complejo que el Factor Xa activa la protrombina (Factor II) y la convierte en trombina (Factor IIa), el enzima clave para convertir el fibrinógeno en fibrina, que primero es soluble y que después, por la acción estabilizadoras del Factor XIIIa, se convierte en la red de fibrina que formará el coágulo. La trombina, como se repetirá más adelante, amplifica su propia generación por activación retrógrada del Factor V y del Factor VIII, cofactores en los complejos protrombinasa y tenasa intrínseca respectivamente, 111

4 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA FIGURA 1. Cascada de la coagulación. SISTEMA INTRÍNSECO SISTEMA EXTRÍNSECO XII XI Xa Va Ca ++ PL IX XIIa Xa XIa IXa VIIIa Ca ++ PL X Factor Tisular VIIa Ca ++ HBPM VII II IIa XIIIa FONDAPARINUX Fibrinógeno Fibrina soluble Fibrina (coágulo) pero puede activar también el Factor XIa, lo que lleva a su vez a generar más Factor Xa y, por tanto, indirectamente más trombina. Esto explica, como veremos, buena parte de la acción de las heparinas y el que se haya utilizado tanto el Factor Xa como la trombina como dianas terapéuticas en el diseño de nuevos fármacos antitrombóticos. Regulación de la coagulación La coagulación viene regulada a varios niveles 5 : 1) Sistema heparina / antitrombina. 2) Complejo Factor tisular / Factor VIIa. 3) Proteína C activada. 4) Sistema fibrinolítico. Estas vías de regulación de la coagulación son interesantes de conocer porque algunas de las nuevas estrategias anticoagulantes van dirigidas a mejorar anticoagulantes endógenos, como la Antitrombina (AT III) o el Inhibidor de la vía del Factor tisular (TFPI), o bien a incrementar los mecanismos fisiológicos de la fibrinólisis. Regulación a nivel del sistema heparina / antitrombina La Antitrombina III (AT III) es un inhibidor fisiológico de la coagulación que inhibe la trombina, el Factor Xa y otros factores activados de la coagulación, pero estas reacciones son muy lentas y sólo se incrementan en presencia de heparina. La heparina se une a la AT III 112

5 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS mediante la secuencia de un pentasacárido que constituye el nuevo fármaco antitrombótico Fondaparinux, capaz de provocar un cambio conformacional en la molécula de AT III que incrementa unas mil veces su capacidad inhibitoria. Regulación a nivel del Complejo Factor tisular / Factor VIIa La inhibición de dicho complejo la efectúa el Inhibidor de la vía del Factor tisular (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) 6, la mayor parte del cual está fijado al endotelio. Este inhibidor TFPI actúa en dos etapas: primero inactiva el Factor Xa y después, en un segundo paso, el complejo TFPI/ Factor Xa inactiva el Factor VIIa en el complejo Factor tisular/ Factor VIIa. De todas maneras, este mecanismo inhibe tan sólo la vía extrínseca, y la coagulación puede activarse igual vía Factor XI, activado por la trombina en presencia de plaquetas. Activando el Factor IX, un componente esencial de la tenasa intrínseca, el Factor XIa activa la generación del suficiente Factor Xa como para propagar la coagulación, por lo que aquel mecanismo no resulta del todo eficiente. Regulación a nivel de la Proteína C activada Además de por la Antitrombina, la trombina es inhibida por la unión con la trombomodulina, un receptor de la trombina que se encuentra en el endotelio. Una vez unida a la trombomodulina, la trombina sufre un cambio conformacional en su locus activo que la convierte de un enzima procoagulante a un potente activador de la Proteína C, una proteína vitamina K-dependiente. La Proteína C activada sirve como anticoagulante por degradación proteolítica del Factor Va y del Factor VIIIa, es decir, bloqueando la generación de trombina. Esta reacción tiene lugar en las superficies de membrana y la Proteína S (otra proteína vitamina K- dependiente) hace de co-factor 7. Regulación a nivel del sistema fibrinolítico La fibrinólisis se inicia por los activadores del plasminógeno, que convierten el plasminógeno en plasmina, un enzima lítico que degrada la fibrina en productos de degradación solubles para restaurar, así, el flujo sanguíneo. La activación intravascular del plasminógeno está mediatizada por el llamado t-pa (Tissue-type plasminogen activator), sintetizado por las células endoteliales. El sistema fibrinolítico se regula a dos niveles 8 : por los inhibidores del activador del plasminógeno, especialmente el conocido como tipo 1 o PAI-1 (endothelial cell-derived type 1 plasminogen activator inhibitor), que bloquea el t-pa, y por la alfa 2-antiplasmina, que inhibe la plasmina libre pero no tanto la plasmina unida a la fibrina. Recientemente se ha descubierto una procarboxipeptidasa B, puente entre la coagulación y la fibrinólisis, y activada por el complejo trombina/ trombomodulina, que es la llamada TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), que es un enzima que atenúa la fibrinólisis disminuyendo el plasminógeno y la plasmina unidos a la fibrina, retardando así el proceso lítico. 113

6 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA Fármacos antitrombóticos y fármacos anticoagulantes Es importante distinguir entre fármacos que producen un efecto antitrombótico, fármacos que producen un afecto anticoagulante y fármacos que, como la heparina, tienen ambas acciones. Aunque la distinción conceptual no es fácil, ciertas diferencias nos ayudarán a comprender su diferente mecanismo de acción: La acción antitrombótica es un fenómeno in vivo, mientras que los anticoagulantes pueden valorarse in vitro porque la sangre no coagula como en condiciones normales. El efecto anticoagulante de un fármaco se debe principalmente a sus efectos plasmáticos, mientras que la acción antitrombótica se puede deber a efectos sobre los procesos plasmáticos pero también celulares, que comprenden a las células endoteliales y a las plaquetas. Los anticoagulantes (heparina, hirudina etc) producen sobre todo una acción inhibidora, directa o indirecta, sobre la trombina, mientras que los antitrombóticos (como el fondaparinux) provocan una inhibición de la generación de trombina o de otros procesos (como la aspirina, dextrano, heparán sulfato etc). El tiempo de coagulación de la sangre (medible por el TTPA) se prolonga con los anticoagulantes, mientras que los antitrombóticos no tienen efecto significativo sobre las pruebas de coagulación de sangre total. Limitaciones de los tratamientos actuales A pesar de que la incidencia de fenómenos tromboembólicos ha disminuido drásticamente en los últimos años, especialmente debido a la anestesia regional y a la mejoría de los cuidados pre- y post-quirúrgicos más que a la introducción de nuevos fármacos, todavía se mantienen cifras muy altas de trombosis después de una cirugía ortopédica, a pesar de una correcta profilaxis. En la Tabla 4 puede observarse como, incluso con las HBPM, no se consigue disminuir la incidencia de TVP por debajo del 12%. Y es que los antitrombóticos que teníamos hasta ahora, a pesar de su indudable interés, tienen también una serie de limitaciones y de inconvenientes relacionados: Con su forma de administración. Con su eficacia limitada en ciertas situaciones y patologías. Con los riesgos asociados a su utilización. Con su facilidad de uso y necesidad de ajuste y control analítico. Con su interacción con otros fármacos, con alimentos o con proteínas plasmáticas. Con su coste, generalmente elevado. TABLA 4. Porcentaje de fallos de profilaxis. HNF WARFARINA HBPM PTC 24% 19% 12% PTR 34% 47% 32% Según Nicolaides (1997)

7 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS Por este motivo, una de las prioridades de la tromboprofilaxis actual es la de encontrar nuevos fármacos, más efectivos y más seguros, especialmente en pacientes y situaciones de alto riesgo como los que se ven en nuestra especialidad. A la descripción de la búsqueda de estos fármacos vamos a dedicarnos a continuación. La inhibición de la trombina La trombina (Factor IIa) juega un papel central en la patogenia de la trombosis puesto que actúa, por un lado, activando la agregación plaquetaria y, por otro, convirtiendo el fibrinógeno soluble en monómeros de fibrina solubles primero pero que, por la acción del Factor XIIIa, también activado por la trombina, se transforman en los polímeros de fibrina insolubles que constituyen el coágulo sanguíneo 10. La generación de trombina, pues, es el principal mecanismo patogenético implicado en el desarrollo de la trombosis, y a su inhibición se han dirigido la mayoría de esfuerzos para conseguir fármacos antitrombóticos eficaces. Aparte de convertir el fibrinógeno en fibrina, la trombina tiene otras importantes acciones en la coagulación 11 : Activa los Factores V y VIII, lo que ejerce un positivo feedback sobre la coagulación a través del complejo protrombinasa. Activa el Factor XIII que, como se ha dicho, estabiliza el trombo al promover los enlaces cruzados de la fibrina. Es el más potente activador fisiológico de las plaquetas, especialmente después de la lesión vascular. Estimula las células endoteliales a liberar factores de crecimiento, citoquinas y agentes vasoactivos. Es mitogénica para las células musculares lisas de la pared vascular y quimiotáctica para los leucocitos. Si la trombina juega un papel central en la génesis de la trombosis, la terapia antitrombótica, con inhibición de la trombina, será una de las más adecuadas para la prevención y el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas. Varios agentes tienen este efecto potencial, bien limitando la generación de trombina, bien inactivándola directamente. Los dicumarínicos inhiben indirectamente la generación de trombina limitando la formación de factores de la coagulación vitamina K-dependientes. La heparina no fraccionada (HNF) y las HBPM inhiben tanto la formación de trombina como su actividad. La hirudina y otros inhibidores de la trombina inhiben directamente la actividad del enzima. Como veremos más adelante, también los inhibidores del Factor Xa, la Proteína C activada y el TFPI inhiben secundariamente la formación de trombina. A efectos expositivos y de clasificación, vamos a estudiar primero, en este capítulo, los dicumarínicos, luego los agentes que inactivan la trombina activando los inhibidores naturales sanguíneos AT III y Heparina-Cofactor II (inhibidores indirectos de la trombina) y finalmente los que actúan directamente sobre la enzima, con independencia de la acción inhibitoria de los cofactores endógenos mencionados (inhibidores directos de la trombina) (Tabla 5). 115

8 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA Dicumarínicos Los anticoagulantes orales, derivados de la 4-hidroxi-cumarina, previenen la generación de trombina a base de reducir las concentraciones de protrombina (Factor II) y de los demás factores de la coagulación vitamina K-dependientes, es decir, son antagonistas de la vitamina K. Los más conocidos son el dicumarol, el acenocumarol (Sintrom) y la warfarina, esta última el método de profilaxis más utilizado en los Estados Unidos pero no en los países europeos, probablemente por el temor a las complicaciones hemorrágicas. Los dicumarínicos, aunque indudablemente efectivos (especialmente cuando se inicia el tratamiento unos días antes de la cirugía, consiguiendo un INR cercano a 1,5 el día de la intervención y se mantiene al menos tres semanas), tienen, a nuestro entender, muchas limitaciones e inconvenientes: Tienen un comienzo de acción muy tardío. Su ventana terapéutica es muy estrecha, por lo que necesitan una monitorización exquisita para que sean eficaces y no presenten complicaciones hemorrágicas. Tienen una relación dosis-respuesta muy variable, de la que no se conoce su causa pero que se cree tendría relación con la variabilidad en la afinidad de la warfarina por su receptor hepático, por cambios en el contenido de vitamina K en la dieta, por fluctuaciones en la biodisponibilidad, por uso concomitante de fármacos con los que interactúan, por ajuste inapropiado de la dosis o por mal cumplimiento terapéutico del enfermo 12. Es difícil anular su efecto en caso de que se precise realizar una nueva cirugía urgente, porque también tardan días en revertirse. TABLA 5. INHIBIDORES DE LA TROMBINA INDIRECTOS DIRECTOS ANTITROMBINA III DEPENDIENTES HEPARINA HEP. BAJO PESO MOLECULAR HEPARINA COFACTOR II DEPENDIENTES DERMATÁN SULFATO HIRUDINA HIRUGEN HIRULOG PPACK ARGATROBAN MELAGATRÁN DNA-APTÁMEROS HEPARINOIDES 116

9 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS Están contraindicados en determinadas situaciones de riesgo de sangrado, como la cirugía reciente, el AVC de menos de tres meses de evolución, el ulcus gastro-duodenal o la neurocirugía. A pesar de todo, con los dicumarínicos se ha conseguido disminuir la incidencia de TVP hasta alrededor de un 20 % en cirugía ortopédica mayor. Inhibidores indirectos de la Trombina La HNF y las HBPM son los inhibidores indirectos de la trombina más conocidos y utilizados. Actúan bloqueando tanto la formación de trombina como la propia actividad de la trombina potenciando la acción de la AT III, el potente inhibidor fisiológico que, hemos dicho, inactiva la trombina, el Factor Xa y otros factores activados 13. En cambio, el dermatán sulfato, activando exclusivamente la Heparina-Cofactor II (un inhibidor específico de la trombina), inhibe tan sólo la actividad de la trombina. Heparina La heparina fue descubierta en por McLean, pero no fue utilizada en la prevención de la TVP hasta 20 años después. Pertenece al grupo de los glicosaminoglicanos (heparina, heparán sulfato, condroitín sulfato, dermatán sulfato, ácido hialurónico y keratán sulfato), que son polisacáridos aniónicos que hasta hace poco no han podido ser estudiados con detalle en sus propiedades físicoquímicas y biológicas por falta de desarrollo técnico adecuado. Desde el punto de vista químico, es una mezcla heterogénea de cadenas de polisacáridos sulfatados de distinto peso molecular (entre 2000 y daltons, con una media de ) que se encuentra en los mastocitos de diversos órganos animales de los que todavía se extrae, particularmente del hígado, pulmón y, sobre todo, intestino del cerdo y de la vaca. Se presenta en forma de sal sódica (para uso intravenoso) o sal cálcica (para uso subcutáneo), y su período de acción es relativamente corto (8-12 horas). Mecanismo de acción El mecanismo por el que actúa la heparina permaneció desconocido hasta la identificación, en los años 70, del cofactor plasmático que necesita, la Antitrombina III (AT III). La AT III de la especie humana es una proteína de 432 aminoácidos que constituye un inhibidor natural de varios factores de la coagulación. Su potencia aumenta extraordinariamente en presencia de heparina, haciéndose veces más activa frente al Factor Xa, veces más activa frente a la trombina y veces más activa en la inhibición del Factor IXa. Estudios recientes han mostrado cómo el centro activo serina de la trombina y otros enzimas de la coagulación son inhibidos por un centro reactivo arginina de la molécula de AT III, y que la heparina se une al centro lisina de la AT III produciendo un cambio conformacional en el centro reactivo arginina que convierte la AT III de un inhibidor lento de la trombina a un rápido inhibidor de ésta y del Factor Xa. 117

10 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA Posteriormente a la identificación de la AT III, se descubrió que no todas las moléculas de heparina eran capaces de unirse a ella y de activarla, sino que habría unas fracciones de alta afinidad y unas fracciones de baja afinidad, y sólo las primeras tendrían actividad anticoagulante. Aproximadamente un tercio de la dosis administrada de heparina se une a la AT III y tiene efecto anticoagulante; los dos tercios restantes tienen poca actividad anticoagulante a las dosis terapéuticas, pero a dosis mayores tanto las fracciones de alta afinidad como las de baja afinidad catalizan el efecto antitrombina de una segunda proteína plasmática inhibidora, la Heparina-Cofactor II. Por cromatografía se vio que la acción anticoagulante de las fracciones de alta afinidad depende del peso molecular, y que las cadenas cortas podían inhibir preferentemente el Factor Xa. Esto llevó al desarrollo de las HBPM y a la observación de que las preparaciones de heparina con una relación anti-factor Xa / anti-factor IIa elevada (considerando la de la HNF como 1) eran unos agentes antitrombóticos más efectivos, como se confirmó en los ensayos clínicos. Investigando la potencia antitrombótica de productos con mayor actividad anti-xa, se fueron aislando los fragmentos más cortos capeces de catalizar la reacción AT III-Factor Xa, y se dilucidó su estructura química. Poco tardó en verse que ésta era la única secuencia responsable del reconocimiento y la unión de la heparina con la AT III. Esta secuencia es un pentasacárido que, como veremos, se une a la AT III y le induce un cambio conformacional que la hace aumentar dramáticamente su afinidad por el Factor Xa 14. Este pentasacárido se ha conseguido sintetizar y se ha manifestado como un extraordinario antitrombótico conocido como Fondaparinux y que describiremos después. El complejo heparina / AT III inactiva un gran número de enzimas de la coagulación, incluyendo la trombina (Factor IIa), los Factores Xa, IXa, XIa y XIIa. La trombina y el Factor Xa son más sensibles a la inhibición del complejo heparina / AT, siendo la primera 10 veces más sensible a esta inhibición que el segundo 15. Por esto se dice que la heparina es fundamentalmente un inhibidor indirecto de la trombina, porque depende de la AT III. Las moléculas de heparina deben contener un mínimo de 18 sacáridos para unirse simultáneamente a la trombina y a la AT III, cinco correspondientes al pentasacárido y 13 unidades adicionales de sacárido para inhibir eficientemente a la trombina. En cambio, los fragmentos de heparina de alta afinidad que sólo contienen el pentasacárido sólo catalizan la inhibición del Factor Xa por la AT III. Por esto, el Fondaparinux se considera un inhibidor indirecto del Factor Xa, porque sigue necesitando a la AT III. Es decir, que la inhibición de la trombina por parte de la heparina necesita que ésta se una a la AT III a través del pentasacárido y otros 13 sacáridos adicionales, mientras que la inhibición del Factor Xa sólo necesita la unión de la heparina con la AT III a través de un único pentasacárido 16 (Figura 2). 118

11 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS FIGURA 2. Inhibición de la Trombina y del Factor Xa. AT-III IIa TROMBINA AT-III Xa Inactivando la trombina, la heparina no sólo previene la formación de fibrina, sino que también inhibe la activación, inducida por la trombina, del Factor V y del Factor VIII, elementos fundamentales, como hemos visto, del Complejo protrombinasa y de la Tenasa intrínseca respectivamente, y, por tanto, de la propia generación de trombina 17. Por si fuera poco, la HNF y las HBPM inducen a su vez la secreción del inhibidor del Factor tisular por parte de las células del endotelio vascular, lo que reduce la actividad procoagulante del complejo Factor tisular/ Factor VIIa, es decir, bloquean en parte el inicio de la coagulación 18. La heparina también se une a las plaquetas, inhibe la función plaquetaria y prolonga el tiempo de sangría en los humanos, lo que contribuye a los efectos hemorrágicos del producto. La interacción de la heparina con las plaquetas y las células endoteliales contribuye, en efecto, al sangrado inducido por la heparina, y parece ser que lo hace por un mecanismo diferente al de su efecto anticoagulante. Además, aumenta la permeabilidad de la pared vascular, inhibe la proliferación de células musculares de los vasos, suprime los osteoblastos y estimula los osteoclastos (efecto osteopénico de la heparina). En la circulación, la heparina se une a un número considerable de proteínas plasmáticas, lo que reduce su actividad anticoagulante a bajas concentraciones y contribuye a la conocida variabilidad de su respuesta terapéutica y al fenómeno de laboratorio llamado de resistencia a la heparina 19. Dado que la respuesta anticoagulante varía entre enfermos con problemas tromboembólicos, y hay una relación entre dosis, eficacia y seguridad, lo más adecuado es monitorizar su efecto midiendo el TTPA, que es sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, el Factor Xa y el Factor IXa, aunque no parece que haya una relación directa entre el TTPA y la eficacia de la heparina 20. Limitaciones de la heparina La HNF tiene unos claros inconvenientes que hacen que esté ampliamente superada en el momento actual: Su origen animal, con los peligros potenciales que esto comporta. Una relación dosis-respuesta muy variable, lo que explica la distinta respuesta individual de su efecto y que para que sea más efectiva y no tenga complicaciones hemorrágicas necesite una monitorización exquisita de la TTPA (de 31% de TVP a 119

12 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA dosis fija a 13% a dosis ajustadas por vía endovenosa, según Leyvraz 21 ). Una farmacocinética limitada, especialmente por su unión, independiente de la AT III, con las proteínas plasmáticas, las plaquetas y las células endoteliales. Probablemente aquella impredecible acción anticoagulante de la heparina sea un reflejo de la propensión para unirse no específicamente a las proteínas plasmáticas y a las proteínas liberadas de las plaquetas y las células endoteliales, lo que limita la cantidad de heparina disponible para interactuar con la AT III y, por tanto, su eficacia terapéutica. Una vida media relativamente corta (8-12 h), por lo que precisa una administración en dos o tres dosis al día. La posibilidad de provocar una trombocitopenia inducida como producto de su interacción con las plaquetas (Factor plaquetario 4, FP4), complicación no infrecuente (5-10% de los casos) y en ocasiones muy grave, con una mortalidad del 10-15%. Parece ser que esta complicación sería una especie de reacción antígeno-anticuerpo y de ella habría dos tipos: un tipo I en el que el recuento plaquetario es superior a / mm 3, que sería transitorio y leve, y un tipo II en el que habría menos de plaquetas/ mm3 (muchas veces no llegan a ) o inferior en más de un 50% del recuento previo, menos frecuente pero más grave, irreversible a no ser que se retire la heparina, y que, paradójicamente, provoca trombosis tanto arterial como venosa (hasta en un 65% de los casos), con grave riesgo de muerte por esta causa. Limitaciones biofísicas derivadas de la incapacidad del complejo heparina/ Antitrombina para inactivar la trombina unida a la fibrina y las superficies endoteliales (recordemos que la trombina se une a las proteínas de la matriz subendotelial, en donde se protege de la inactivación por el complejo heparina/ AT) y tampoco el Factor Xa unido a las plaquetas activadas atrapadas en el trombo. Esto es importante porque estos enzimas atrapados en el trombo pueden provocar un crecimiento de éste durante el tratamiento heparínico y reactivar el proceso trombótico una vez se ha finalizado el tratamiento 12. Otras limitaciones biológicas de la heparina son la osteopenia por la unión con los osteoblastos que activan los osteoclastos, la hiperkaliemia, el aumento de las transaminasas, reacciones de hipersensibilidad, etc. Estudios de eficacia La heparina a dosis bajas (5.000 U cada 8 ó 12 horas) se utiliza desde hace 30 años en la profilaxis tromboembólica después de cirugía ortopédica, y propició una reducción del riesgo del 50% de TEP y del 60-70% de TVP, con una incidencia de TEP fatal que bajó del 0,8 al 0,3 % (p<0,001) y un descenso de la mortalidad del 3,3 al 2,4% (p<0,08), sin aumentar el riesgo hemorrágico según el famoso metaanálisis de Collins (1988), que analizó los resultados de 70 ensayos clínicos sobre 120

13 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS pacientes 22. Con todo, la incidencia de TVP permaneció excesivamente alta (entre el 20 y el 30%) en cirugía de cadera, lo que propició la aparición de las HBPM. Heparinas de bajo peso molecular El efecto sobre el TTPA de la heparina refleja más bien su actividad Anti-factor IIa que su acción Anti- Xa. En 1.976, dos equipos diferentes 23,24 demostraron que las fracciones de heparina tenían menos efecto sobre el TTPA pero mantenían su acción Anti-Xa, y que la longitud de la cadena, es decir, su peso molecular, tenía gran importancia en su efecto anticoagulante. A partir de aquí los investigadores se dedicaron a buscar fragmentos de la heparina que mejorasen su eficacia y evitasen en lo posible aquellas limitaciones que hemos comentado. Las HBPM son fracciones de la heparina estándar obtenidas por despolimerización química o enzimática con un peso molecular medio entre y daltons. Hay que recordar que todas son diferentes, difieren en sus propiedades farmacocinéticas y en el perfil anticoagulante, por lo que no son clínicamente intercambiables. La actividad biológica de las HBPM se basa en la disociación entre el efecto anticoagulante y el efecto antitrombótico, por lo que la relación Anti-Xa/ Anti-IIa, que es de 1 en la HNF, pasa a ser de entre 2 y 4 en la mayoría y de 8 en la bemiparina, lo que optimiza la relación eficacia antitrombótica/ riesgo hemorrágico. Mecanismo de acción Como en el caso de la HNF, las HBPM producen su mayor efecto anticoagulante por activación de la AT III, interacción mediada, como se ha mencionado, por una única secuencia de pentasacárido que se encuentre en menos de un tercio de las moléculas de HBPM. Mientras que se necesita una cadena mínima de 18 monosacáridos (incluida la secuencia del pentasacárido) para formar complejos ternarios entre heparina, antitrombina y trombina, sólo una minoría de cadenas de HBPM es capaz de inactivar la trombina. En cambio, todas las que contienen el pentasacárido de alta afinidad inactivan el Factor Xa. Parece ser que la menor inhibición de la trombina propicia que la posibilidad de complicaciones hemorrágicas sea menor. Las HBPM comercializadas en España se expresan en la Tabla 6. Ventajas e inconvenientes Comparadas con la HNF, las HBPM tienen una mejor farmacocinética, con una vida media más prolongada, lo que permite administrarlas en una única dosis diaria y facilitar el tratamiento. Tienen una mejor absorción, con una biodisponibilidad del 90% frente al 29% de la HNF, no precisan monitorización de laboratorio y tienen menos complicaciones, tanto hemorrágicas como de trombocitopenia inducida o de elevación de las transaminasas. Las diferencias farmacocinéticas y biológicas entre la HNF y las HBPM 121

14 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA TABLA 6. HBPM comercializadas en España. HBPM DOSIS PROFILACTICA DOSIS TERAPÉUTICA VIDA MEDIA (min) RELACIÓN ANTI-Xa/ ANTI-IIa DALTEPARINA FRAGMIN UI/24h 100 UI/kg/día ,7/1 BOXOL ENOXAPARINA CLEXANE 20mg/24h 40mg/24h 1mg/kg/12h 1,5mg/kg/12h ,8/1 DECIPAR NADROPARINA FRAXIPARINA U (0,3ml) / 24h U (0,4ml) /24h U (0,6ml)/24h ,6/1 TINZAPARINA UI/kg/24h 85,5 UI/kg/12h 90 1,7/1 INNOHEP BEMIPARINA HIBOR UI /24h 175 UI/kg/24h >300 8/1 se explican por su relativamente bajo poder de unión con las proteínas plasmáticas y celulares. Comparadas con la HNF, las HBPM tienen menos facilidad para inactivar la trombina, porque los fragmentos más pequeños no son capaces de unirse simultáneamente a la AT III y a la trombina. En cambio, la capacidad de inhibición del Factor Xa es muy similar al de las grandes moléculas de heparina. Las HBPM tienen un efecto anticoagulante más predecible, un menor riesgo hemorrágico y un menor efecto osteopénico que la HNF. Se eliminan por vía renal y, por tanto, hay que tener en cuenta que su vida media está prolongada en los enfermos con insuficiencia renal. Con todo, siguen siendo de origen animal, siguen potencialmente provocando trombocitopenia inducida, siguen uniéndose a las pro- 122

15 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS teínas plasmáticas y necesitan como cofactor la Antitrombina III. Son incapaces también de inactivar la trombina y el Factor Xa incluidas en el coágulo. Estudios de eficacia En pacientes intervenidos de cirugía electiva de cadera o de rodilla se ha observado una incidencia del 10 al 20% de TVP comparada con placebo, con el que la incidencia fue del 50 al 60%, con una reducción relativa del riesgo superior al 70% y sin incremento significativo de las complicaciones hemorrágicas 25,26. Las HBPM se han comparado con la gran mayoría de métodos profilácticos, incluida la HNF a dosis bajas 27,28,29, la heparina a dosis ajustadas 21, el dextrano 30 y la warfarina en los Estados Unidos. Por cierto, que en este país el inicio de la profilaxis ha sido siempre a las h del postoperatorio, mientras que los estudios europeos hacían iniciar clásicamente la profilaxis en el pre-operatorio hasta hace unos 4-5 años en que el temor al hematoma intradural en la anestesia regional ha obligado a iniciarla también en el post-operatorio según la pauta americana. En todos los estudios se ha demostrado la superioridad de las HBPM sin aumentar el riesgo hemorrágico 28. En el metaanálisis de Nurmohamed et al. (1.992) 31, realizado sobre pacientes operados de cirugía ortopédica, se consiguió rebajar la tasa de TVP total del 21,2% en el grupo HNF al 13,8% en el grupo HBPM, y la de embolia pulmonar del 4,1 al 1,7%. En el metaanálisis de Anderson et al. (1.993) 32 la tasa de TVP total fue del 21,7% en el grupo HNF por 15,9 % en el grupo HBPM (p=0,01), con una disminución de TVP proximal muy significativa del 12,5% al 5,4% (p<0,0001) y sin aumentar el riesgo hemorrágico. En el de Imperiale y Speroff (1.994) 33 la tasa de TVP total fue del 26,2% en el grupo HNF y del 14,8% en el grupo HBPM, con una reducción relativa del riesgo del 43%. La eficacia comparativa de las HBPM respecto a las HNF a dosis fija (Tabla 7) o a dosis ajustada (Tabla 8) en cirugía electiva de cadera se ha estudiado en muchos ensayos clínicos, y en casi todos se demuestra una mayor eficacia sin aumentar el riesgo hemorrágico. TABLA 7. Eficacia comparativa de las HBPM respecto a la HNF a dosis fijas en cirugía electiva de cadera. INCIDENCIA TVP (%) Autor Grupo HNF Grupo HBPM Tipo HBPM PLANÉS et al (1988) 27 24% 12% Enoxaparina LEVINE et al (1991) 28 23% 19,4%--- Enoxaparina ERIKSSON et al (1991) 29 42% 30% Roltaparina FREICK y HAAS (1991) 34 25% 10% Fraxiparina COLWELL et al (1994) 35 15% 6% Enoxaparina 123

16 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA TABLA 8. Eficacia comparativa de las HBPM respecto a la HNF a dosis ajustadas en cirugía electiva de cadera. INCIDENCIA TVP (%) Autor Tipo HNF Tipo HBPM Tipo HBPM BARRE et al (1987) 36 7,5% 17% Dalteparina DECHAVANNE et al (1989) 37 10% 6% Dalteparina LEYVRAZ et al (1991) 21 16% 12,6% Fraxiparina Además, en varios de estos estudios se demostró una reducción mayor de la TVP proximal 21,27,29,37, lo que permite suponer que disminuye el riesgo de TEP. En otros estudios se ha comparado la eficacia de las HBPM respecto a la HNF en la prevención de la TVP después de cirugía electiva de rodilla, tradicionalmente resistente a la profilaxis. Las incidencias de TVP fueron del 23 % y del 24,6 % en los grupos HBPM por 27 % y 34,2 % en los grupos HNF respectivamente 38,39 sin aumentar tampoco el riesgo hemorrágico. También son más efectivas en la fractura de cadera, aunque aquí los resultados son menos espectaculares 40,41 e incluso peores que con la HNF 42. Por todo ello, por la comodidad de su administración, su seguridad y su relación coste / efectividad, la profilaxis con HBPM ha llegado a ser la más popular y la más utilizada en la profilaxis tromboembólica después de cirugía ortopédica y traumatológica en toda Europa. En Estados Unidos, aunque sigue predominando la profilaxis con warfarina, las HBPM también se han generalizado, aunque allí, por prescripción de la FDA, a unas dosis y con unas indicaciones algo distintas. A pesar de su uso y de su innegable eficacia, las HBPM no han satisfecho las expectativas iniciales de una gran mejoría en la relación riesgo / beneficio en la profilaxis tromboembólica, no consiguiéndose bajar en ningún caso de la barrera del 10% de TVP en cirugía ortopédica electiva, y planteando serias dudas en cuanto a su coste / efectividad, al menos según la literatura generada en los Estados Unidos (Tabla 4). Con todo, siguen siendo el patrón oro actual en nuestra especialidad, aunque quizá por poco tiempo, y todo nuevo agente antitrombótico que quiera introducirse debe probar su superioridad en comparación con las HBPM. Al no ser medicamentos nuevos y disponer de una información muy cuantiosa sobre ellas, no vamos a hacer más comentarios en este capítulo sobre las HBPM. Heparina oral La heparina no se absorbe en el tubo digestivo, quizá debido a su tamaño y a un fenómeno de repulsión iónica (es una droga polielectrolítica aniónica) por parte del tejido epitelial cargado 124

17 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS negativamente. Por esto se da exclusivamente por vía parenteral (i.v. o s.c.), y por esto también se suele reemplazar la heparina por los anticoagulantes orales dicumarínicos en los casos de tratamiento prolongado, a pesar de los efectos adversos de estos productos y sus interacciones, especialmente con otros medicamentos, alimentos o proteínas que limitan su utilidad práctica. Por este motivo, poder continuar el tratamiento heparínico con una formulación oral tiene que ser una alternativa interesante y atractiva. Además, como ya se ha dicho, el cese abrupto de la administración parenteral de heparina puede resultar en un incremento rebote de la generación de trombina y la reactivación de los síndromes clínicos de trombosis. Se han hecho varios intentos para desarrollar formulaciones no parenterales de heparina, pero todas con éxito muy limitado. Finalmente se han conseguido desarrollar agentes químicos (los llamados aminoácidos N-acilados) que pueden formar enlaces no covalentes con ella y facilitar su absorción intestinal. El N-[8(-2-hidroxibenzoil) amino caprilato sódico (SNAC) permite la absorción intestinal de las macromoléculas de heparina sin daño aparente sobre el aparato intestinal. Estudios en modelos animales han demostrado que el aminoácido N-acilado SNAC no tiene actividad farmacológica y que la SNAC-heparin tiene efectos antitrombóticos. Estudios clínicos han confirmado que U de una preparación oral de heparina aumentan los valores de TTPA en voluntarios sanos de 28 a 42 segundos (p<0,01) y se alcanzan niveles Anti-Xa de 0,2 +/-0,05 UI/ml 43. Están en marcha ensayos clínicos en fase III para valorar su posible aplicación clínica, aunque sus resultados no han sido todavía publicados. En la reunión de la Sociedad Americana de Hematología, celebrada en Philadelphia, Pennsylvania, en diciembre del 2002 se presentaron los primeros resultados de un ensayo comparativo de SNACheparin con enoxaparina en cirugía protésica de cadera (PROTECT Trial) 44, en donde se demuestra que una dosis alta de SNAC-heparin durante 30 días es capaz de proporcionar una protección antitrombótica similar a la de la enoxaparina s.c. 10 días y placebo hasta los 30 días (tasa de eventos tromboembólicos del 29,7 % y del 26,1% respectivamente), pero curiosamente se refirieron más de un 30% de casos de mala tolerancia por parte del enfermo, por lo que se está trabajando ahora para mejorarla. Dermatán Sulfato Los fármacos derivados de glicosaminoglicanos, como el Dermatán Sulfato, el Heparán Sulfato y el Condroitín Sulfato, son anticoagulantes más débiles que la heparina, pero alguno como el Lomoparan ya está aprobado como antitrombótico. El Dermatán Sulfato inhibe exclusivamente la actividad de la trombina a base de unirse a otro inhibidor fisiológico de la trombina, la Heparina-Cofactor II. Debido a su alto peso molecular, se reabsorbe muy lentamente después de su administración sc. o im. y se acumula en el lugar de inyección 45, persistiendo después en sangre varios días después de cesar su administración. Parece ser que se necesitan un mínimo de 300 mg cada

18 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA horas pero, todo y así, mantiene cifras muy altas de TVP, es decir, es poco efectivo. La eficacia y la seguridad del Dermatán Sulfato en la prevención de la TVP postoperatoria ha sido evaluada en tres ensayos clínicos, aunque sólo dos de cirugía ortopédica. En el primero de ellos se comparó con placebo en la prevención de la TVP después de fractura de cadera, y se vio que a dosis de 300 mg/ im/ 12h era capaz de reducir la probabilidad de trombosis total en un 66% y proximal en un 64% (p=0,02) sin aumentar el riesgo hemorrágico 46. El segundo fue un estudio abierto de determinación de dosis en pacientes intervenidos de PTC, que confirmó que se necesita un mínimo de 300 mg /12h por vía im. para llegar a cifras más o menos eficientes (34% de TVP total, 2,1% de TVP proximal), aunque ni mucho menos satisfactorias 47. Quizá la ventaja del Dermatán Sulfato sobre la heparina sea su bajo riesgo hemorrágico. Heparinoides El Danaparoide (Orgaran, ORG 10172) es una mezcla de glicosaminoglicanos sulfatados de bajo peso molecular (promedio Da) compuesta principalmente de Heparán Sulfato (84%), Dermatán Sulfato (12%) y Condroitín Sulfatos A y C (4%) y de origen en la mucosa intestinal de varios animales. Químicamente distinta a la heparina (por esto se le denomina heparinoide ), es capaz de activar tanto a la Antitrombina (AT III) como a la Heparina-Cofactor II, produce menos complicaciones hemorrágicas que aquélla, no se une al Factor plaquetario 4 (por lo que no produce trombocitopenia inducida) y parece que es más eficaz que la heparina en la prevención de la extensión del trombo establecido. La eficacia del Orgaran ha sido evaluada en varios ensayos clínicos para la prevención de la TVP después de cirugía de cadera. A dosis de 750 UI Anti- Xa por vía subcutánea dos veces al día fue comparado con placebo en pacientes sometidos a PTC, demostrándose una disminución de la tasa de TVP total del 56% al 15,5% y de la TVP proximal del 25 al 8%, con una reducción relativa del riesgo del 74% (p<0,001) 48. En otro estudio, el Orgaran a las mismas dosis fue comparado con la heparina no fraccionada más dihidroergotamina (5.000 UI + 0,5 mg respectivamente cada 12 horas por vía sc), pasando del 32% de TVP total al 17%, y del 8,1% de TVP proximal al 4,8%, con una reducción relativa del riesgo lógicamente menor del 47% (p<0,05) 49. En fracturas de cadera se ha comparado con el Dextrano (TVP total del 34,8% al 13,1%, con una reducción relativa del riesgo del 63%, p<0,001) 50 y con la warfarina, con una disminución significativa de la tasa de TVP total del 21 al 7% y una reducción relativa del riesgo del 67% (p<0,001) sin aumento del riesgo hemorrágico 51. También en fracturas de cadera se ha comparado con la Aspirina, a la que supera lógicamente en eficacia 52 y con las HBPM enoxaparina y dalteparina (TIFDED Study Group: Thromboprophylaxis in Fracture Surgery: Danaparoid, Enoxaparin, Dalteparin) 53. En este 126

19 ESTADO ACTUAL DE LOS FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS último estudio prospectivo no se encontraron diferencias significativas en cuanto a eficacia, aunque con tendencia a ser más eficaz el heparinoide (tasa de TVP total del 5,7%) que las HBPM (15,4% y 8,8% respectivamente), sin diferencias tampoco en cuanto a las complicaciones hemorrágicas (Tabla 9). Actualmente el Orgaran está siendo estudiado para tratar la trombocitopenia inducida por la heparina (HIT) y la coagulación intravascular diseminada (CID). En los Estados Unidos ha sido aprobado para la profilaxis de la TVP después de cirugía electiva de cadera, y en Europa se ha ampliado a la cirugía ortopédica general. La dosis recomendada es de 750 U sc. dos veces al día, empezando de 1 a 4 horas antes de la cirugía y 2 horas después, con una duración de 7 a 10 días, pudiéndose alargar más de 14 si fuese necesario 54. Con todo, y gracias a su baja tasa de reactividad cruzada con los anticuerpos antiplaquetarios asociados a la heparina, su mayor indicación en la actualidad es el tratamiento de la trombocitopenia inducida, en donde se ha demostrado una gran disminución de la mortalidad y una resolución del problema en el 91% de los casos 55. Inhibidores directos de la trombina Son aquéllos que interactúan directamente con el enzima, sin precisar de la acción de los inhibidores endógenos. Permiten frenar la coagulación a varios niveles porque, como se ha dicho, el papel de la trombina en el desarrollo de una trombosis es esencial: la aparición de la trombina, después de la acción del complejo protrombinasa sobre la protrombina, induce la formación de fibrina, pero también amplifica considerablemente la cascada de la coagulación haciendo un retrocontrol positivo al generar los factores Va, VIIa y probablemente también XIa, con lo que se sigue generando nueva trombina. Además, incrementa la agregación plaquetaria y activa el Factor XIII, que estabiliza el trombo al promover los enlaces cruzados de la fibrina (Figura 3). Los inhibidores directos de la trombina inactivan la trombina libre y la trombina unida al coágulo (en la red de fibrina), lo que es importante porque previene a su vez la generación de nueva trombina. Los que han sido ensayados en la clínica son la TABLA 9. Eficacia comparativa del Danaparoide con diversos fármacos en cirugía de la fracura de cadera. INCIDENCIA TVP (%) Autor Grupo DAN Grupo Control Tipo Control BERGQVIST et al 50 13,1% 34,8% Dextrano GENT et al 52 27,8% 44,3% Aspirina GERHART et al. 51 7% 21% Warfarina The TIFDED Study Group 53 5,7% 15,4% Enoxaparina 8,8% Dalteparina 127

20 ACTUALIZACIÓN EN LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA Hirudina natural, conocida y usada en Cirugía desde hace más de 70 años, las hirudinas recombinantes (R-Hirudinas), un análogo semisintético de la hirudina conocido como Bivaluridina (antes llamado Hirulog) y los inhibidores del lugar activo de la trombina de bajo peso molecular o hirudinas sintéticas como el PPACK, el argatroban, el melagatrán, el efegatran, el inogatran y otros. La hirudina y la bivaluridina son más específicos para la trombina que los inhibidores del locus activo porque son bivalentes, uniéndose a la trombina en el exosite 1 (el lugar de reconocimiento de substratos) y en el lugar activo. En cambio, los inhibidores de bajo peso molecular se unen sólo al lugar activo de la trombina, y dado que este locus activo es estructuralmente similar al de otras serínproteasas (factores de la coagulación), estos agentes son menos selectivos para la trombina que los inhibidores bivalentes 12. FIGURA 3. Retrocontrol positivo de la trombina sobre la cascada de la coagulación. IX XI XIa FACTOR TISULAR VIIa Ca ++ VIII VIIIa + IXa + CaH +PL X Xa X V Va Xa Va Ca ++ P2 XIII II (PROTROMBINA) IIa (TROMBINA) XIIIa FIBRINÓGENO FIBRINA SOLUBLE FIBRINA COÁGULO AGREGACIÓN PLAQUETARIA 128