FONDAPARINUX. GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (B) SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS. - Grupo específico: B01AX. ANTITROMBÓTICOS. Otros.

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1 FONDAPARINUX ARIXTRA (Sanofi Synthelabo) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (B) SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS. - Grupo específico: B01AX. ANTITROMBÓTICOS. Otros. INDICACIÓN AUTORIZADA Prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera. ANTECEDENTES La trombosis es un proceso clínico en el que los mecanismos de la hemostasia se ponen en marcha ante estímulos de carácter no fisiológico, es decir, con una finalidad no reparadora, produciendo la obstrucción coagulativa de un vaso sanguíneo. En estos casos, estímulos como una placa de ateroma, una denudación endotelial, un exceso de lípidos en sangre, etc., activan el funcionalismo plaquetario o el sistema plasmático de la coagulación, de forma que se inicia todo el proceso hemostático, pero dentro del torrente circulatorio. Asimismo, en otros casos, ciertas patologías producen una disminución de los mecanismos antitrombóticos endógenos, por lo que la balanza hemostática se inclina hacia el platillo de la trombosis. En la trombosis venosa el trombo se forma en las venas, generalmente en la red profunda de la extremidad inferior (trombosis venosa profunda, TVP), causada por mecanismos relacionados con el estasis sanguíneo o con discrasias en la fase plasmática de la coagulación (hepatopatías, toma de anticonceptivos hormonales, etc.). El primer elemento afectado de la hemostasia es la coagulación plasmática, siendo ésta la que secundariamente afecta a las plaquetas. Son trombos de escasa fijación a la pared venosa, de ahí que la principal consecuencia sea su embolización hacia otro territorio venoso que, generalmente, es el árbol venoso pulmonar (embolismo pulmonar). La causa más frecuente de TVP en un medio hospitalario es la cirugía, siendo la de tipo general (digestiva, cirugía menor, etc.) de bajo riesgo (10% de incidencia de TVP y 0,1% de embolia pulmonar -EP-) y la traumatológica, oncológica, cerebral o en las de larga estancia hospitalaria, de alto riesgo (40-70% de TVP y 10% de EP). En estos casos, la inmovilidad, la propia técnica quirúrgica, etc., son las causantes de estos eventos, de ahí que el esfuerzo principal se destina a su prevención. En términos generales, se administra una HNF en dosis bajas (5.000 UI/12 horas antes de la operación y UI/12 horas, por vía subcutánea; en alto riesgo se administra cada 8 horas) o bien HBPM (la dosis depende del preparado: 20 mg/día para enoxaparina, 18 mg/día para tedelparina, UI/día para nadroparina, UI/día para logiparina o UI/día para bemiparina; en alto riesgo se recomiendan estas dosis cada 12 horas). Los pacientes deben tratarse, cuando menos, mientras se encuentren hospitalizados. Por su parte, el abordaje estrictamente terapéutico de la trombosis exige el uso de medidas en una doble vertiente: - Tratamiento del trombo establecido. En primer lugar, es preciso eliminar el trombo que provoca el proceso en cuestión. La cirugía ofrece alternativas útiles y expeditivas (tromboendarterectomía, angioplastia, prótesis intravasculares (stents), puenteos (bypass), etc. No obstante, no siempre puede abordarse quirúrgicamente un trombo, o bien los riesgos son mayores que los beneficios. Otra alternativa la constituye el intento de disolver farmacológicamente un trombo, mediante el uso de fármacos

2 fibrinolíticos o trombolíticos, que activan este proceso defensivo y destruyen el trombo desde dentro del vaso. - Prevención de un evento posterior. Si importante es tratar, más aún lo es prevenir, sobre todo en estos casos en los que, una vez aparecido un fenómeno trombótico, es mucho más frecuente la instauración de un segundo. La actitud farmacológica, una vez controlados e identificados los factores de riesgo en ese paciente, difiere según el tipo de trombosis: en las trombosis venosas, al ser la fase plasmática de la coagulación el primer punto de activación, se utilizan profilácticamente los fármacos anticoagulantes, ya sean las heparinas o los anticoagulantes orales; en el caso de una trombosis arterial, al ser las plaquetas la punta de lanza, se utilizan los fármacos antiagregantes plaquetarios, como principal arma defensiva. Las heparinas son polisacáridos sulfatados que se obtienen de pulmón de bovino o de mucosa intestinal de cerdo. Son mezclas de cadenas de diferentes longitudes y la potencia anticoagulante depende del origen animal, aunque en la práctica estas consideraciones no son importantes porque los preparados comerciales vienen estandarizados en Unidades Internacionales. La acción anticoagulante se basa en la activación de la antitrombina III (AT III). La heparina se une a la AT III (para lo que necesita una secuencia específica de 5 monosacáridos) y produce un cambio estructural que aumenta la capacidad de la AT III para inactivar factores de coagulación, especialmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa. El mecanismo descrito basta para la inactivación del factor Xa. Para inactivar la trombina es preciso además la formación de un complejo triple trombina-antitrombina-heparina, en donde la heparina es -además de activador- el elemento de unión. Para ello es necesario que la cadena de heparina tenga un mínimo de 18 monosacáridos, de los cuales cinco deben ser la secuencia específica de activación mencionada más arriba. Prácticamente la totalidad de las cadenas de heparina convencional tienen más de 18 elementos (aunque sólo la mitad contiene la secuencia específica de activación). La inhibición de los factores IIa y Xa se ejerce por igual (cociente efecto anti-xa/efecto anti-iia = 1). Las denominadas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son, como su nombre indica, derivados de la heparina, pero en donde sólo del 25% al 50% de las cadenas alcanzan más de 18 monosacáridos de longitud. Generalmente se producen fragmentando las cadenas de polisacáridos de la heparina convencional por distintos procedimientos (enzimático, químico o físico-químico según el fabricante). La reducción de la longitud de las cadenas supone un cambio en el mecanismo anticoagulante. Por razones explicadas antes, las heparinas convencionales inactivan por igual la trombina y el factor Xa, pero las HBPM influyen preferentemente sobre el factor Xa (cociente efecto anti-xa/efecto anti-iia = 2-5).Aunque esta fue una de las principales razones para introducir heparinas de bajo peso molecular, la experiencia está demostrando que hay pocas diferencias en cuanto a eficacia o en incidencia de episodios hemorrágicos, y que son más interesantes las ventajas farmacocinéticas: la acción de las HBPM es más larga y con menos variaciones individuales, la biodisponibilidad es considerablemente mejor. Esto permite administrar 1-2 veces al día sin necesidad de ajustar la dosis por los parámetros de coagulación. Las HBPM tienen un con un peso molecular que oscila entre daltons. Las que existen en el mercado difieren entre ellas por el método químico de fraccionamiento de la molécula de heparina: dalteparina, nadroparina, enoxaparina, tedelparina, tinzaparina, logiparina y bemiparina. Por último, se han desarrollado derivados estrictamente sintéticos de la heparina, basándose en el hecho de que la activación de la antitrombina III (AT III) por la heparina se produce mediante una secuencia específica de 5 monosacáridos de ésta, lo que es suficiente para producir un cambio estructural que aumenta la capacidad de la AT III para inactivar el factor Xa de coagulación. Así se ha desarrollado el fondaparinux, un

3 pentasacárido sulfatado obtenido por síntesis química total, que ahora es comercializado en España y en el resto de la Unión Europea. ACCIÓN Y MECANISMO Fondaparinux es un agente antitrombótico sintético relacionado con la heparina, que actúa inhibiendo selectivamente al Factor Xa de la cascada de la coagulación. Su actividad antitrombótica proviene de la activación selectiva de la antitrombina III (AT III), potenciando hasta 300 veces el proceso natural de neutralización del Factor Xa. La neutralización del Factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos. Carece de efectos directos sobre la trombina ni sobre la agregación palquetaria. Fondaparinux no ha sido relacionado con la aparición de trombocitopenia inducida por anticuerpos. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Fondaparinux es el primero de una nueva serie de derivados de polisacáridos polisulfatados, de cadena corta y de origen completamente sintético. Su estructura de pentasacárido polisulfatado se fundamenta en la fracción pentasacárida esencial en la molécula de la heparina para su unión a la antitrombina III. Como se ha indicado anteriormente, para inactivar la trombina es preciso además la formación de un complejo triple trombina-antitrombina-heparina, en donde la heparina es el elemento de unión, además de activador. Pero para ello es necesario que la cadena de heparina tenga un mínimo de 18 monosacáridos, muy superior a los cinco del fondaparinux. El fondaparinux tiene un peso molecular de 1728 daltons, muy inferior al de la heparina (14000 de media) y también sustancialmente menor que el de bemiparina (media de 3600), enoxaparina (media de 4500), dalteparina (media de 5000), nadroparina (media de 4500) o tinzaparina (media de 6500). Adicionalmente, otro aspecto interesante del tamaño molecular relativamente pequeño es su incapacidad para desarrollar la formación de anticuerpos. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas han sido adecuadamente demostradas para el fondaparinux en varios estudios clínicos controlados, utilizando comparadores activos, en la prevención de la trombosis venosa en pacientes sometidos a cirugía reparadora u ortopédica de cadera o de rodilla. En todos los casos el criterio primario de eficacia fue la aparición de eventos tromboembólicos a los 11 días de la intervención quirúrgica, detectados mediante venografía bilateral, o trombosis venosa profunda o pulmonar sintimáticas documentadas. - Cirugía ortopédica de cadera: - En un estudio (Turpie et al) aleatorizado y doblemente ciego se comparó la administración postoperatoria de inyecciones subcutáneas de fondaparinux (2,5 mg/24 h) o de enoxaparina (30 mg/12 h), en un total de 2275 pacientes mayores de 18 años, de los que fueron valorados clínicamente para Tromboembolismo venoso 1584 (70%). Al día 11, se registró Tromboembolismo venoso en el 6% de los pacientes tratados con fondaparinux y en el 8% de los tratados con enoxaparina, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. No se observaron diferencias en el número de pacientes con hemorragias clínicamente relevantes ni en el de muertes. - En otro estudios (EPHESUS), se estudio la administración subcutánea de fondaparinux (2,5 mg/24 h, iniciada postoperatoriamente), frente a la de enoxaparina (40 mg/24 h, iniciada prepoperatoriamente), en un conjunto de 2309

4 pacientes, de los que fueron evaluados para Tromboembolismo venoso 1827 (79%). La presencia de Tromboembolismo venoso fue detectada en el 4% de los tratados con fondaparainux y en el 9% de los tratados con enoxaparina, siendo la diferencia estadísticamente significativa. No se apreciaron diferencias en la incidencia de hemorragias ni de muertes entre los dos grupos de tratamiento. - En otro estudio (Lassen et al), también doblemente ciego y aleatorizado, se estudió la administración de fundaparinox (2,5 mg/24 h, postoperatoriamente) o de enoxaparina (40 mg/24 h, iniciada preoperatoriamente) en un conjunto de 1711 pacientes sometidos a cirugía para fractura del tercio superior del fémur. La incidencia de Tromboembolismo venoso fue del 8,3% en el grupo del fondaparinux y del 19,1% en el de enoxaparina. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de hoemorragia clínicamente relevante o de muerte. - Curgía reparadora de rodilla. En un estudio doblemente ciego y aleatorizado (Bauer & Eriksson), se administró fondaparinux (2,5 mg/24 h) o enoxaparina (30 mg/12 h) a 1049 pacientes, valorándose para eficacia a 724 de ellos (69%). Se registró trombosis venosa profunda en el 12,5% de los tratados con fondaparinux y en el 27,8% en el de enoxaparina, siendo estadísticamente significativa la diferencia. La incidencia de hemorragia importante (índice de hemorragia superior a 2) fue significativamente más común con fondaparinux, aunque no se apreciaron diferencias en la incidencia de los cuadros hemorrágicos mortales. ASPECTOS INNOVADORES El fondaparinux es el primera de una serie de nuevos agente antitrombóticos estrechamente relacionados con la heparina, pero de carácter completamente sintético y que inhibe la formación de trombina a través de la neutralización de forma selectiva del Factor Xa. Su biodisponibilidad por vía subcutánea es prácticamente completa, siendo rápidamente absorbida (alcanza la concentración máxima sanguínea a las 2 h de la administración), mientras que su semivida de eliminación es de h, lo que permite una única administración diaria. Además, la farmacocinética del fondaparinux es bastante lineal, lo que se traduce en una mínima variabilidad interindividual e intraindividual y, por consiguiente, en una notable predicitibilidad de la dosis. A concentraciones terapéuticas es capaz de unirse en un 95% o más a la antitrombina, pero sin que se haya observado un grado de unión significativo a otras proteínas plasmáticas, lo que sugiere un bajo potencial de interacciones por desplazamiento. Su eficacia preventiva de la trombosis venososa asociada a cirugía de cadera y de rodilla ha sido claramente demostrada, contrastándola con enoxaparina, una heparina de bajo peso molecular que es un adecuado comparador. En este sentido, la mayoría los estudios han mostrado una superioridad del fondaparinux, aunque no en todos esta superioridad alcanzó la significación estadística. Asimismo, la incidencia de hemorragia clínicamente relevante parece no ser sustancialmente diferente de la observada con enoxaparina, aunque algún estudio ha encontrado un mayor riesgo hemorrágico con fondaparinux. Finalmente, su origen sintético excluye del riesgo de transmisión de agentes microbianos u otros de tipo infeccioso. Todo lo anterior parece indicar una ligera superioridad clínica del fondaparinux frente a la enoxaparina. Aunque sería inadecuado extrapolar esta conclusión a otras heparinas de bajo peso molecular, no cabe duda de que el nuevo agente supone una innovación de relativo interés, al profundizar en el mecanismo de acción antitrombótico, tanto desde una perspectiva molecular como clínica. El día 21 de marzo de 2002 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Arixtra, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 13 de diciembre de 2001.

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6 OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Dalteparina Fragmin Sanofi Synthelabo 1989 Nadroparina Fraxiparina Sanofi Synthelabo 1991 Enoxaparina Clexane Rhone Poulenc Rorer 1991 Bemiparina Hibor Rovi 1998 Tinzaparina Innohep Alcon Cusi 1999 Reviparina Clivarin Abbott 2002 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Profilaxis de trombosis venosa profunda en cirugía de alto riesgo (ortopédica) Dosis diarias y coste FONDAPARINUX ENOXAPARI NA BEMIPARIN A DALTEPARIN A NADROPARI NA TINZAPARIN A Dosis adulto 2,5 mg/día 40 mg/día 3500 UI/día 5000 UI/día 5700 UI/día 4500 UI/día Coste total 1 ( ) 141,5 43,83 42,24 42,24 44,5 52,02 VALORACIÓN FONDAPARINUX ARIXTRA (Sanofi Synthelabo) Grupo Terapéutico (ATC): B01AX. Otros antitrombóticos Indicaciones autorizadas: Prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Producto obtenido mediante tecnologías más seguras. Cabeza de serie de una nueva línea molecular. BIBLIOGRAFÍA - Bauer KA. Fondaparinux sodium: a selective inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm 2001; 58 Suppl 2: S Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG. Factor Xa inhibition in the prevention of venous thromboembolism and treatment of patients with venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med 2002; 8(5): Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG; Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345(18): Bauer KA, Hawkins DW, Peters PC, Petitou M, Herbert JM, van Boeckel CA, Meuleman DG. Fondaparinux, a synthetic pentasaccharide: the first in a new class of antithrombotic agents - the selective factor Xa inhibitors. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20(1): Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Arixtra. CPMP/115/02. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AG; Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip- Fracture Surgery Study. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345(18): Keam SJ, Goa KL. Fondaparinux sodium. Drugs 2002; 62(11): Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AG; European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002; 359(9319): Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR; PENTATHALON 2000 Study Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 359(9319): Para un total de 10 días de tratamiento