Anemia falciforme Proceso de cribado Proceso de diagnóstico de confirmación y atención inmediata Indicadores de evaluación

Transcripción

1 Programa de Cribado Neonatal del Principado de Asturias. Programa de detección precoz de enfermedades endocrinometabólicas y hematológicas en el período neonatal, mediante la Prueba del talón 01/02/2017 Parte II: Anemia falciforme Proceso de cribado Proceso de diagnóstico de confirmación y atención inmediata Indicadores de evaluación C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 1

2 Autores: Belén Prieto García, FEA del Servicio Bioquímica Clínica, Área de Cribado Neonatal del HUCA, profesora asociada del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo. Soledad González Muñiz, FEA del Servicio de Hematología del HUCA Mª Carmen García González, FM del Servicio de Evaluación de la Salud y Programas de la Dirección General de Salud Pública. Grupo de trabajo: Ariana Fonseca Mourelle, FEA del Servicio de Hematología del HUCA Belén Prieto García, FEA del Servicio Bioquímica Clínica, Área de Cribado Neonatal, HUCA. Profesora asociada del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo. Fernando Santos Rodríguez, Director del Área de Gestión Clínica de Pediatría del HUCA. Catedrático de Pediatría de la Universidad de Oviedo. Francisco V. Álvarez Menéndez, Director del Área de Gestión Clínica del Laboratorio de Medicina del HUCA. Profesor titular del departamento de Bioquímica y Biología molecular de la Universidad de Oviedo. Francisco García Menéndez Tévar, J efe del Servicio de Hematología del HUCA Juan José Díaz Martín, FEA del AGC de Pediatría del HUCA Mª Carmen García González, FM del Servicio de Evaluación de la Salud y Programas de la Dirección General de Salud Pública. Natalia Méndez Menéndez, Agente coordinador del Área Sanitaria III. Dirección General de Salud Pública. Regina Lorente, FEA del Servicio de Hematología del HUCA Santiago Álvarez Labra, TS del Servicio de Coordinación Asistencial y Cuidados del SESPA. Soledad González Muñiz, FEA del Servicio de Hematología del HUCA Revisores: Inés Hernando Acero, FEA responsable de la Consulta de Genética Clínica del HUCA Coordinación: Mª Carmen García González, F.M. del Servicio de Evaluación de la Salud, Calidad y Programas, Dirección General de Salud Pública. Edita: Dirección General de Salud Pública, Consejería de Sanidad del Principado de Asturias. Fecha: 23/01/2017 C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 2

3 INDICE Pág. Justificación.. 5 Organización general 6 I. Proceso de Captación y toma de Muestra 7 II. Proceso de cribado 8 III. Proceso de diagnóstico de confirmación e intervención terapéutica inmediata 10 Evaluación. 12 Documentos. 13 Anexo: Descripción de la enfermedad 18 Abreviaturas utilizadas 22 Bibliografía. 22 C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 3

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5 JUSTIFICACIÓN En Asturias, el cribado neonatal se amplió a seis enfermedades a finales del año 2014, incorporando al cribado de Hipotiroidismo Congénito (HC) y Fenilcetonuria (PKU) existentes, los de Fibrosis Quística (FQ), Acidemia Glutárica de tipo I (GAI), Déficit de acil CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) y Déficit de 3 hidroxi acil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD). En el momento actual, para completar las enfermedades a cribar incluidas en la Cartera Común básica de Servicios del SNS 1, es preciso abordar la implantación del cribado de la Anemia Falciforme (AF), también denominada Enfermedad de células falciformes (ECF), Drepanocitosis, o Hemoglobinopatía S. El planteamiento de efectuar un cribado universal de AF frente a la alternativa del cribado en grupos de riesgo según su origen étnico, se ha debido por una parte a la dificultad objetiva para establecer el origen étnico de manera fiable, y por otra a que no se conoce bien la situación epidemiológica en todas las Comunidades. Está prevista la evaluación de resultados del cribado, incluyendo el seguimiento de los casos diagnosticados, tanto a nivel de Comunidad Autónoma como en el ámbito nacional; esto nos permitirá tomar decisiones en el futuro en cuanto a la estrategia de detección mas adecuada para nuestra situación epidemiológica. El término Enfermedad de células falciformes (ECF) describe un grupo de alteraciones crónicas caracterizadas por hemólisis y episodios intermitentes de oclusión vascular, que causan isquemia tisular y disfunción orgánica aguda y crónica. Una atención médica experta e integral disminuye la morbilidad y la mortalidad temprana, y aumenta la calidad y la esperanza de vida de estos enfermos. La morbilidad ha disminuido en las 2 últimas décadas, contribuyendo a este aumento de la supervivencia tanto la implantación del cribado neonatal, como la profilaxis con penicilina, el programa de vacunación ampliado contra gérmenes encapsulados, el uso de transfusiones crónicas, la hidroxiurea y el trasplante de progenitores hematopoyéticos 2. La existencia de un período de latencia en el que pueden iniciarse intervenciones tempranas que reduzcan la morbimortalidad, como ocurre en esta enfermedad, es uno de los principios clásicos del cribado. Tras la confirmación clínica es necesaria la adopción de medidas profilácticas lo antes posible. La instauración precoz de estas medidas es fundamental para el éxito de un programa de cribado, y éste debe incluir la optimización de la asistencia sanitaria. El tratamiento temprano de la ECF, posible gracias a la detección precoz, se asienta sobre dos pilares fundamentales: 1. La prevención primaria de las infecciones (especialmente neumocócicas, causantes de una gran morbimortalidad en niños menores de 3 años) y 2. La educación de los padres para identificar las complicaciones agudas en sus fases iniciales. La prevención primaria de las infecciones se realiza a través de 2 estrategias: la profilaxis antibiótica con penicilina oral diaria, a partir de los 2 3 meses de edad hasta los 5 años al menos, y la instauración de un Calendario de vacunación específico 2,3,4. Existen recomendaciones de vacunación específicas para los niños con ECF tanto en el ámbito nacional como en nuestra Comunidad 5,6,7. Existe evidencia, basada en estudios de buena calidad, de que la profilaxis con penicilina reduce la incidencia de infecciones neumocócicas asociadas a la anemia falciforme homocigótica en la edad C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 5

6 pediátrica, lo que proporciona la evidencia indirecta de que los niños diagnosticados en la etapa presintomática se benefician de la instauración temprana de la profilaxis antibiótica 2,3,4,8. En la actualidad la mayoría de los pacientes vive al menos hasta la edad adulta madura, y todos tienen potencialmente la posibilidad de llevar una vida productiva. Con respecto a la mortalidad, la mediana de edad del fallecimiento de los varones con anemia falciforme homocigota es de 53 años y en las mujeres de 58,5 años 3. De acuerdo con los Objetivos y requisitos de calidad 9 aprobados por el Consejo interterritorial del SNS para el inicio precoz del tratamiento de los casos de ECF detectados debería estar instaurado antes del mes de vida. Solo será posible cumplir estos objetivos, si somos capaces de conseguir una organización de los procesos exquisita, ajustando al máximo los tiempos de demora previstos para cada uno de ellos. El test de cribado para esta enfermedad permite detectar además otras hemoglobinopatías diferentes que se definen en este documento. Si bien no constituyen por si mismas el objetivo de este cribado, se remitirán a la Unidad Clínica de seguimiento dado que existen posibilidades de intervención para mejorar la salud del RN afectado, y/o para efectuar consejo genético a los padres, hermanos, y al propio niño en su momento. ORGANIZACIÓN GENERAL Objetivos: El objetivo general es el diagnóstico precoz de las distintas variantes de la Enfermedad de células falciformes, de manera que sea posible instaurar las medidas de prevención y/o tratamiento, antes del debut clínico de la misma, disminuyendo así la mortalidad y las discapacidades. Población Diana: Recién nacidos/as (RN) de nuestra Comunidad, así como aquellos que habiendo nacido fuera de ella, demanden el servicio. Toma de muestra: El test de cribado de AF se incorpora como una prueba más, a realizar simultáneamente al cribado del resto enfermedades endocrino metabólicas mediante la prueba del talón, compartiendo la organización general del Programa de Cribado neonatal 10 ya implantado. Laboratorio de Cribado: Laboratorio de Bioquímica Clínica del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Área de cribado neonatal. Unidad clínica de seguimiento e intervención terapéutica inmediata: El diagnóstico de confirmación se efectuará en la Consulta de Hematología Pediátrica del HUCA, que se responsabilizará del seguimiento del niño o niña en coordinación con el pediatra de cabecera. El seguimiento de los casos positivos y portadores detectados, se llevara a cabo según el protocolo consensuado y establecido por la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) 2. Asimismo se seguirán las recomendaciones de inmunización vigentes en nuestra Comunidad 5,6,7. Fecha de inicio del cribado de Anemia Falciforme: 1 de FEBRERO de 2017 Consejo genético a las familias: Se realizará en la Consulta de Genética Clínica del HUCA. El proceso comprende la identificación de la condición de portadores de los progenitores, la información de los riesgos de recurrencia y de las opciones reproductivas que puedan evitar la aparición de nuevos casos en la familia. Se completarán con los estudios genéticos familiares que sean precisos. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 6

7 I. PROCESO DE CAPTACION Y TOMA DE MUESTRA TOMA DE MUESTRA DE SANGRE DE TALÓN Se describe en el documento Programa de detección precoz de enfermedades endocrinometabólicas en el período neonatal. Prueba del talón (parte I) 10. Se utilizará la misma muestra de sangre impregnada en papel que se está usando actualmente. SOLICITUD DE NUEVA MUESTRA (NM) Se requiere repetir la prueba del talón en dos circunstancias: 1. Cuando el recién nacido haya sido sometido a transfusión y no se haya podido realizar la prueba con anterioridad a la misma. 2. En caso de prematuridad <37 semanas, debido a que en caso de prematuridad la hemoglobina del adulto (HBA) presenta valores muy bajos. Quién solicita: La indicación de repetir la toma de muestra deberá ser efectuada por el Pediatra que atiende al RN antes del Alta hospitalaria, y deberá figurar explícitamente en el Informe de Alta. Plazos y Circuito de solicitud: 1. En los casos de RN sometidos a transfusión, se programará la segunda prueba de talón para que se realice en el hospital de referencia del RN, o donde se encuentre ingresado si es el caso, 90 días (3 meses) tras la última transfusión. 2. En los RN pretérmino, la segunda muestra se solicitará en el hospital de referencia, entre los 3 y los 6 meses de vida. Dónde se realiza la extracción: En cualquiera de los hospitales que ofrecen el Programa. El lugar y horario será facilitado por el centro sanitario del niño o niña en el momento de la cita. En el caso de niños ingresados en el momento de realizar la prueba, ésta se efectuará en el propio hospital, antes del alta hospitalaria. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 7

8 II. PROCESO DE CRIBADO TEST DE CRIBADO (Adaptado del documento de consenso AECOM,SEQC,SEIM ) Método de cribado: Nombre de la prueba: Detección de hemoglobina S y otras variantes (C, D y E) Método analítico: Cromatografía líquida de alta resolución de intercambio catiónico (HPLC) La separación de variantes de la Hb se lleva a cabo mediante cromatografía líquida de alta resolución, con la utilización del sistema automático. La columna utilizada es de intercambio catiónico con un gradiente preprogramado que va incrementando la fuerza iónica de la fase móvil, capaz de separar las variantes de Hb existentes. El tiempo de retención, característico de cada variante, es el tiempo que transcurre desde que se inyecta la muestra hasta que se obtiene el punto máximo de cada pico. La detección se realiza espectrofotométricamente a una longitud de onda de 415/690 nm. Este método es capaz de separar e identificar las siguientes variantes de hemoglobina: Hb fetal (HbF), Hb glucosilada, Hb en adultos (HbA), Hb A2 (HbA2), HbE, Hb falciforme (S), HbC y HbD. Limitaciones del método: - La técnica HPLC utilizada permite la separación de las variantes de la hemoglobina más frecuentes F, A, S, D, C y E. Otras variantes menos frecuentes pueden eluir en estas ventanas. - Los RN prematuros pueden presentar falsos negativos debido a que presentan valores muy bajos de hemoglobina adulta en el momento del nacimiento. Punto de corte: Se trata de una detección cualitativa. La identificación se basa en el tiempo de retención característico de cada tipo de Hb. El límite de detección de hemoglobinas S, C, D y E es el 1% del área total de la muestra, cuando esta es al menos de uv x seg. La presencia de un patrón anómalo se identifica tras aplicación de reglas de patrón que eliminan interferencias por otros posibles picos minoritarios (productos de degradación, derivados glicados o carbamilados, entre otros). C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 8

9 Algoritmo de cribado neonatal de Anemia Falciforme. Marcadores: Hb S, C, D y E Determinación de Hb en sangre impregnada en papel SI Se detecta un patrón anómalo*? NO CRIBADO POSITIVO Pretérmino? Recibió transfusión? SI NO SI CRIBADO NORMAL Cita en la Consulta de Hematología Pediátrica - Información a padres. - Solicitud pruebas en sangre periférica: Hemograma y Electroforesis de Hb. Solicitud por su pediatra de nueva prueba del talón a los 3 6 meses de vida Solicitud por su pediatra de nueva prueba del talón a los 90 días de la última transfusión * Patrones anómalos objeto del cribado Patología: anemia hemolítica crónica FS, FSC, FSD: Drepanocitosis FSA: Rasgo drepanocítico + talasémico ( S>50% A) Patología: anemia hemolítica leve FC, FD o FE: Hemoglobinopatías C, D o E Patología: posible anemia leve (Recomendaciones generales y consejo genético) FAS: rasgo drepanocítico FAC, FAD, FAE: Rasgos de hemoglobina C, D o E Otros patrones identificables como consecuencia del cribado Patología: Talasemia major F (beta 0 beta 0) Transfusión: AF C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 9

10 III. PROCESO DE DIAGNÓSTICO DE CONFIRMACIÓN E INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA INMEDIATA: ORGANIZACIÓN. Los casos con test de cribado positivo según los criterios establecidos, se derivarán a la Consulta de Hematología Pediátrica del HUCA, para informar a los padres, solicitar las pruebas de confirmación diagnóstica e instaurar medidas terapéuticas si proceden. MÉTODO DE DIAGNÓSTICO DE CONFIRMACIÓN: Pruebas: - Hemograma - Cuantificación de hemoglobina mediante Electroforesis capilar. Electroforesis capilar de zona: Consiste en una electroforesis en solución libre, que permite separar proteínas bajo la influencia de un campo eléctrico, en función de su relación masa/carga, teniendo en cuenta el efecto de la fuerza iónica, el ph del tampón y la naturaleza del soporte. Las variantes de la hemoglobina son debidas a mutaciones de algunos aminoácidos, que implican cargas de superficie diferentes y, por consiguiente, presentan diferentes movilidades al ser sometidas a una electroforesis de zona. En la electroforesis capilar de zona basta con utilizar un tampón alcalino para detectar las variantes más habituales. Además cuantifica mejor la HbA2 que el gel de agarosa y no se afecta por la presencia de ciertas variantes como sucede con HPLC. El método permite cuantificar la HbA, A2, F, S, C, D y E, así como la Hb Bart. Una fracción anormal de HbS indica un rasgo drepanocítico, con fiabilidad superior al 90% y al 100% si se obtiene un test de falciformación positivo Tras la confirmación diagnóstica del caso, la misma Unidad de Hematología Pediátrica estudiará a los padres (Electroforesis capilar + Hemograma). La confirmación de cualquier variante detectada requiere el análisis genético molecular. Valores de Hb por electroforesis capilar 12 : Edad N Hb A%* HbF%* HbA2 %* 0 6 días días días días 3 meses meses meses * p2.5 p 97.5 C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 10

11 Algoritmo diagnóstico: Test de cribado positivo CONSULTA DE HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA 1) Información inicial y Solicitud de analítica: Hemograma + Electroforesis capilar Hb 2) Valoración de resultados analíticos, valoración clínica y recomendaciones Falso positivo ALTA Hemoglobinopatía S homocigota: FS Doble heterocigoto Drepanocítico-Talasémico Doble hetrocigoto: FSC, FSD, FSE Otra hemoglobinopatía estructural: FC, FD, FE Talasemia major: F(β0-β0) Forma heterocigota (Rasgo falciforme): FAS Portador de otra hemoglobinopatía estructural: FAC, FAD, FAE Definiciones de Caso: 1. Forma homocigota o enfermedad de células falciformes (HbSS): la mutación afecta a los 2 alelos del gen que codifica la cadena β: genotipo βs / βs. En estos casos, prácticamente toda la Hb (75 95%) es HbS, siendo el resto (5 15%) HbF. 2. Forma doble heterocigota (HbS Tal): en el paciente coexisten 2 alelos anormales del gen de la cadena β, uno presenta la mutación de la HbS y el otro una mutación de β Talasemia. Si la síntesis a nivel del gen talasémico es nula (ß0 tal) la cantidad de HbS será prácticamente la misma que en el estado homocigoto (70 90%). Si, por el contrario, solo presenta una disminución en el gen talasémico (ß+ tal) se observa la coexistencia de HbA (10 30%), HbS (60 85%), y una pequeña proporción de HbF (5%). 3. Forma doble heterocigota (HbSC): en el paciente coexisten 2 alelos anormales del gen de la cadena β, uno presenta la mutación de la HbS y el otro la mutación de la HbC: genotipo βs / βc. No existe HbA y presenta cantidades similares de HbS y HbC (50%). 4. Forma doble heterocigota HbSD, HbSE: Igual que en la anterior, con la mutación HbD ó HbE. 5. Talasemia major F(β0-β0): Beta talasemia homocigota, beta talasemia mayor o enfermedad Cooley: La síntesis de cadenas beta de globina se encuentra disminuida o ausente y los pacientes presenta un 95 98% de HbF con disminución de Hb A2 y ausencia de Hb A. 6. Forma heterocigota de AF o Rasgo falciforme (Portador sano, HbAS): la mutación afecta a un solo alelo de los dos que codifican la cadena β: genotipo βa / βs. Los pacientes presentan un 30 40% de HbS. 7. Forma heterocigota de otra hemoglobinopatía estructural (Portador HbAC, HbAD, HbAC) C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 11

12 EVALUACIÓN Datos globales sobre Hemoglobibopatías detectadas Percentil 50, 95 y 99 para el intervalo de tiempo (expresado en días) entre la fecha de llegada al laboratorio y obtención del primer resultado Número de solicitudes de nueva muestra por resultado dudoso Percentil 50, 95 y 99 para el intervalo de tiempo (expresado en días) entre la fecha de nacimiento y la obtención del resultado por parte del laboratorio sobre primera muestra válida cuando no se solicita segunda muestra Percentil 50, 95 y 99 para el intervalo de tiempo(expresado en días de vida del neonato) entre la fecha de nacimiento y la obtención del resultado final por parte del laboratorio en los casos en los que se ha solicitado segunda muestra por resultado dudoso en la primera muestra Número de casos detectados como probables positivos en el proceso de cribado. Son los casos que desde el laboratorio de cribado se envían a las unidades clínicas del seguimiento para diagnóstico confirmatorio, tratamiento y seguimiento Percentil 50, 95, 99 y 100 para el intervalo de tiempo (expresado en días de vida del neonato) entre la fecha de la detección por parte del laboratorio y la fecha de remisión a la unidad clínica de seguimiento de los casos detectados como probables positivos en el proceso de cribado Número de casos con confirmación de diagnóstico y/o en tratamiento, verdaderos positivos (VP) Número de casos falsos positivos en el proceso de cribado (FP). (Aquellos casos en los que la Unidad Clínica de Seguimiento no confirma el diagnóstico) Descripción de las Hemoglobinopatías detectadas por el cribado Número de casos de anemia falciforme homocigotos (Fenotipos FS) Número de casos de anemia falciforme heterocigotos desglosados según forma (Fenotipos FSC, FSD, FSE y Rasgo drepanocítico+talasémico) Número de casos con otra hemoglobinopatía estructural desglosados (Fenotipos FC, FD, FE) Número de casos de talasemia major F(β0- β0) Número de casos de anemia falciforme heterocigotos (portadores sanos, rasgo falciforme) Número de portadores sanos de otra hemoglobinopatía estructural Valores Valores Datos de seguimiento de Caso Identificación del caso: Diagnóstico: Edad en días en la fecha de detección por el laboratorio de cribado Edad en días en la fecha de la primera consulta Edad en días en la fecha de diagnóstico de confirmación Edad en días en la fecha de inicio del tratamiento o la profilaxis Edad en días en la fecha del exitus (si ocurre) Ha ingresado o consultado antes Del diagnóstico por sintomas relacionados? C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 12

13 DOCUMENTOS C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 13

14 DOCUMENTO 1: MODELO DE INFORME DE RESULTADOS SIN PATOLOGÍA, PARA LOS PADRES Programa de detección precoz de enfermedades endocrino metabólicas en periodo neonatal del Principado de Asturias Datos del recién nacido Apellidos: Apellido1 Apellido2 Nombre: Nombre Fecha Nacimiento dd/mm/aaaa NHC: Sexo: varón/mujer Peso: xxxx gramos Centro Nacimiento: Nombre del centro Datos de la muestra Número de petición: Fecha Toma de muestra: dd/mm/aaaa Edad Gestacional: xx Semanas Edad Inicio alimentación xx horas de vida Área de Cribado Neonatal Ext Servicio de Bioquímica Clínica / AGC Laboratorio de Medicina HUCA Avda. Roma, s/n Oviedo Tipo de muestra: sangre de talón Fecha Recepción de muestra: dd/mm/aaaa Informe de resultados Los análisis del cribado neonatal en sangre impregnada en papel indican RESULTADO NORMAL. Prueba* Resultado Valor de referencia TSH NORMAL < 10 μu/ml Phe, Phe/Tyr NORMAL < 2.5 mg/dl, < 2.5 Panel acilcarnitinas NORMAL Tripsinógeno inmunorreactivo NORMAL < 57 ng/ml (< 40 en muestra de verificación) Variantes de Hemoglobina NORMAL *Análisis para la detección precoz de: Hipotiroidismo congénito, Fenilcetonuria, Fibrosis quística, Acidemia glutárica de tipo I, Déficit de acil coenzima A deshidrogenasa de cadena media (MCAD), Déficit de 3 hidroxi acil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) y Anemia falciforme, Validado por Facultativo responsable Datos de envío Nombre y Apellidos de la madre: Nombre Apellido1 Apellido2 Calle Nombre de la calle Nº nn Piso pp letra ll C.P Población Ciudad C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 14

15 DOCUMENTO 2 MODELO DE INFORME DE RESULTADOS ALTERADOS PARA LAS UNIDADES CLÍNICAS Y LA Hª Cª Programa de detección precoz de enfermedades endocrino metabólicas en periodo neonatal del Principado de Asturias Datos del recién nacido Apellidos: Apellido1 Apellido2 Nombre: Nombre Fecha Nacimiento dd/mm/aaaa NHC: Sexo: varón/mujer Peso: xxxx gramos Centro Nacimiento: Nombre del centro Datos de la muestra Número de petición: Fecha Toma de muestra: dd/mm/aaaa Edad Gestacional: xx Semanas Edad Inicio alimentación xx horas de vida Área de Cribado Neonatal Ext Servicio de Bioquímica Clínica / AGC Laboratorio de Medicina HUCA Avda. Roma, s/n Oviedo Tipo de muestra: sangre de talón Fecha Recepción de muestra: dd/mm/aaaa Informe de resultados Los análisis del cribado neonatal en sangre impregnada en papel indican Prueba* Resultado Valor de referencia TSH REQUIERE ESTUDIO < 10 μu/ml Phe, Phe/Tyr REQUIERE ESTUDIO < 2.5 mg/dl, < 2.5 Panel acilcarnitinas REQUIERE ESTUDIO Tripsinógeno inmunorreactivo REQUIERE ESTUDIO < 57 ng/ml (< 40 en 2ªmuestra) Variantes de hemoglobina REQUIERE ESTUDIO *Análisis para la detección precoz de: Hipotiroidismo congénito, Fenilcetonuria, Fibrosis quística, Acidemia glutárica de tipo I, Déficit de acil coenzima A deshidrogenasa de cadena media (MCAD), Déficit de 3 hidroxi acil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD), Anemia falciforme y otras hemoglobinopatías. Validado por Facultativo responsable Datos de envío Nombre y Apellidos de la madre: Nombre Apellido1 Apellido2 Calle Nombre de la calle Nº nn Piso pp letra ll C.P Población Ciudad C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 15

16 DOCUMENTO 3: INFORME DE RESULTADOS DE LA CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA E INICIO DE TRATAMIENTO Programa de detección precoz de enfermedades endocrino metabólicas y hematológicas en periodo neonatal del Principado de Asturias Datos del recién nacido NHC:, Centro Sanitario: Nombre del centro Apellidos: Apellido1 Apellido2 Nombre: Nombre Fecha Nacimiento dd/mm/aaaa Sexo: varón/mujer Informe de resultados Fecha de la 1ª consulta para confirmación diagnóstica: dd/mm/aaaa Fecha del diagnóstico: dd/mm/aaaa Fecha de inicio del tratamiento: dd/mm/aaaa Diagnóstico / enfermedad (según lista de definiciones de caso al dorso): En el momento de la localización del caso, estaba ingresado o había consultado por síntomas clínicos relacionados con la enfermedad?: Está el niño en seguimiento?: SI, NO Unidad que realiza el seguimiento clínico. (Hospital, Servicio y Unidad del mismo, donde se realiza el seguimiento del caso): Fecha de fallecimiento por causa compatible con el diagnóstico realizado (enfermedad endocrino metabólica cribada): Fecha y Firma: Fecha del Informe: dd/mm/aaaa Facultativo responsable (nombre y apellidos y firma): C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 16

17 Definiciones de Caso: Forma homocigota o enfermedad de células falciformes (HbSS): la mutación afecta a los 2 alelos del gen que codifica la cadena β: genotipo βs / βs. En estos casos, prácticamente toda la Hb (75 95%) es HbS, siendo el resto (5 15%) HbF. Forma doble heterocigota (HbS Tal): en el paciente coexisten 2 alelos anormales del gen de la cadena β, uno presenta la mutación de la HbS y el otro una mutación de β Talasemia. Si la síntesis a nivel del gen talasémico es nula (ß0 tal) la cantidad de HbS será prácticamente la misma que en el estado homocigoto (70 90%). Si, por el contrario, solo presenta una disminución en el gen talasémico (ß+ tal) se observa la coexistencia de HbA (10 30%), HbS (60 85%), y una pequeña proporción de HbF (5%). Forma doble heterocigota (HbSC): en el paciente coexisten 2 alelos anormales del gen de la cadena β, uno presenta la mutación de la HbS y el otro la mutación de la HbC: genotipo βs / βc. No existe HbA y presenta cantidades similares de HbS y HbC (50%). Forma doble heterocigota (HbSD, HbSE): Igual que en la anterior, con la mutación HbD ó HbE. Talasemia major F(β0 β0): Beta talasemia homocigota, beta talasemia mayor o enfermedad Cooley: La síntesis de cadenas beta de globina se encuentra disminuida o ausente y los pacientes presenta un 95 98% de HbF con disminución de Hb A2 y ausencia de Hb A. Forma heterocigota o Rasgo falciforme (Portador sano, HbAS): la mutación afecta a un solo alelo de los dos que codifican la cadena β: genotipo βa / βs. Los pacientes presentan un 30 40% de HbS. Portador de otra hemoglobinopatía estructural (HbAC, HbAD, HbAC) C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 17

18 ANEXO. DESCRIPCIÓN DE LA ENFERMEDAD Nombre de la enfermedad: Anemia Falciforme. Drepanocitosis. Enfermedad de células falciformes. Hemoglobinopatía_S. OMIM: Tipo de deficiencia o trastorno metabólico: Hemoglobinopatía. Las hemoglobinopatías constituyen un amplio grupo de enfermedades genéticas, causantes de un alto grado de morbi mortalidad. Son las alteraciones monogénicas más frecuentes en el mundo y siguen un patrón de herencia autosómico recesivo. Se producen como consecuencia de alteraciones cualitativas de la cadena de globina en el caso de las hemoglobinopatías estructurales, o bien por alteraciones cuantitativas en cuyo caso dan lugar a las talasemias. Puede ocurrir que ambas alteraciones coexistan, produciendo lo que se conoce como hemoglobinopatías talasémicas. La enfermedad de células falciformes o drepanocitosis constituye la forma más frecuente y mejor conocida de hemoglobinopatía estructural. Los niños afectos de anemia falciforme, son muy susceptibles a infecciones bacterianas severas y presentan un alto grado de morbi mortalidad. Patogenia La hemoglobina S (HbS) es una hemoglobina anormal originada por una mutación en el cromosoma 11, que da lugar a la sustitución de un aminoácido cargado a ph fisiológico (ácido glutámico), situado en la posición 6 de la cadena ß de la globina, por otro neutro (valina). Esta modificación de la carga superficial de la hemoglobina provoca una menor solubilidad de la Hb, especialmente en su estado reducido (deoxi Hb), y facilita la formación de agregados fibrilares o polímeros de la molécula de Hb, que alteran profundamente la morfología eritrocitaria y aumentan su rigidez. Los hematíes deformados por este mecanismo reciben el nombre de drepanocitos y debido a su elevada rigidez, no pueden atravesar normalmente la microcirculación de los tejidos, siendo hemolizados y eliminados de la misma por los macrófagos del Sistema Mononuclear Fagocítico. Además, la escasa deformabilidad de los drepanocitos produce aumento de la viscosidad sanguínea, facilitando la formación de microtrombos y la oclusión de los pequeños vasos (isquemia y microinfartos). Epidemiología La enfermedad es más común en regiones en las que el paludismo es o fue endémico, ya que el estado de portador heterocigoto concede protección frente a esta enfermedad. Es especialmente frecuente en personas con antepasados originarios del África subsahariana, la India, Arabia Saudita o los países del Mediterráneo 13. Las migraciones incrementaron la frecuencia del gen en los países americanos, así como en algunos países europeos. El movimiento poblacional a lo largo del mundo y su establecimiento en países distintos a los de origen, hace que debamos plantearnos la aparición de enfermedades que no eran frecuentes en nuestro ámbito geográfico. En un estudio poblacional realizado en Asturias a partir de los registros del CMBD y de las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de anemia falciforme entre 1996 y 2013, se identificaron 15 casos de enfermedad de las células falciformes (homocigotos, HbSS). El país de procedencia que más casos aportó fue la República Dominicana (5); otros seis países fueron el lugar de origen de un C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 18

19 paciente cada uno: Angola, Brasil, Colombia, Guinea Conakri, Guinea ecuatorial y Portugal; por último, 3 habían nacido en España, pero sus padres procedían de Cuba, Guinea ecuatorial y Nigeria respectivamente. Entre 2008 y 2012 han nacido en Asturias 2 casos (2/ RN totales) 14. Con respecto a la mortalidad, la mediana de edad del fallecimiento de los varones con anemia falciforme homocigota es de 53 años y en las mujeres de 58,5 años. En cuanto a la mortalidad infantil, en las Directrices para el control de las hemoglobinopatías elaborado por la OMS en 1994, se estimaba que la anemia falciforme era la responsable del 10 20% de la mortalidad infantil global en los países en vías de desarrollo. También se estimaba que en los países desarrollados, en ausencia de diagnóstico neonatal, en los primeros años de vida se morían un 10% de los niños con anemia falciforme 3 Síntomas clínicos La anemia falciforme es una enfermedad sistémica, caracterizada por la afectación vascular causada por la vaso oclusión y por la presencia de complicaciones hemolíticas e infecciosas. Las manifestaciones clínicas más importantes de la enfermedad de células falciformes pueden dividirse en tres grupos: anemia hemolítica, síndromes dolorosos y complicaciones que afectan a órganos mayores. Las complicaciones agudas más importantes son las infecciones, los episodios de dolor, el secuestro esplénico, el síndrome torácico agudo y los accidentes cerebro vasculares (ACV), junto con las exacerbaciones agudas de la anemia. Tras la confirmación clínica de la enfermedad es necesario el comienzo del tratamiento adecuado lo antes posible. En la actualidad no existe un tratamiento curativo de la enfermedad de células falciformes, por lo que el objetivo del tratamiento es evitar la aparición de las complicaciones agudas y crónicas. Debido a la complejidad de las manifestaciones clínicas, el manejo de los niños con anemia falciforme no es fácil, por lo que se recomienda que sea abordado por unidades especializadas. Existen numerosos protocolos de tratamiento de la enfermedad. En España existe una Guía de Práctica Clínica elaborada por la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) 2 Los tratamientos más efectivos son el uso de antibióticos, las transfusiones de sangre, el uso de la hidroxiurea y el transplante hematopoyético. Como consecuencia del estado de asplenia funcional, los niños con drepanocitosis tienen una importante susceptibilidad a padecer infecciones, especialmente las causadas por bacterias encapsuladas. Las septicemias por neumococo (con o sin meningitis) son la causa más frecuente de mortalidad en niños menores de 5 años con anemia falciforme. También se han descrito infecciones invasivas por Haemophilus influenzae o meningococo. Las infecciones pueden ser un factor desencadenante de otras complicaciones como el síndrome torácico agudo. El riesgo de infección en niños mayores de 5 años es bajo. Debido a la presencia de hemoglobina fetal (HbF), los niños menores de 6 meses suelen presentar menos síntomas que los niños de 6 36 meses, aunque algunas complicaciones agudas graves, como las infecciones invasivas y el secuestro esplénico pueden presentarse ya a los 2 3 meses de edad. Las crisis aplásicas y el síndrome torácico agudo pueden aparecer antes de los 2 años de edad, mientras que los ACV suelen presentarse después de los 2 años. C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 19

20 En los primeros años de vida también suelen producirse crisis vasooclusivas en las extremidades o las dactilitis, mientras que las crisis dolorosas a nivel de huesos largos o vértebras suelen producirse más tardíamente. La principal causa de muerte en niños mayores de 5 años es el síndrome torácico agudo, con fiebre, dolor torácico y leucocitosis. La supervivencia guarda relación con la frecuencia de las crisis. La morbilidad ha disminuido en las 2 últimas décadas, contribuyendo al aumento de la supervivencia tanto la implantación en regiones de alta prevalencia del cribado neonatal, como a la profilaxis con penicilina, la vacunación contra gérmenes encapsulados, el uso de transfusiones crónicas, la hidroxiurea y el trasplante de progenitores hematopoyéticos. En la actualidad la mayoría de los pacientes vive al menos hasta la edad adulta madura, y todos tienen potencialmente la posibilidad de llevar una vida productiva. El tratamiento temprano de la enfermedad de células falciformes, posible gracias a la detección precoz, se asienta sobre dos pilares fundamentales: la prevención primaria de las infecciones (especialmente neumocócicas, causantes de una gran morbimortalidad en niños menores de 3 años) y la educación de los padres para identificar las complicaciones agudas en sus fases iniciales. Recomendaciones de tratamiento temprano SEHOP : Los padres deben tener unas instrucciones claras sobre cuándo acudir a su pediatra de atención primaria y cuándo ir al hospital. Tratamiento de base convencional Ácido Fólico: Tratamiento diario 1 mes cada 3 de forma OPCIONAL, o simplemente recomendar una dieta variada rica en verdura y fruta fresca. Penicilina (vía oral): - Es esencial su administración de forma indefinida desde los 3 meses de vida hasta la edad de 5 años, y opcionalmente hasta la edad adulta, salvo en esplenectomizados quirúrgicos, en los que será obligatorio indefinidamente y en aquellos con infecciones recurrentes por neumococo. - En el caso de procedimiento invasivo como extracciones dentarias se recomienda realizar una suplementación profiláctica con amoxicilina 50 mg/kg/día el día del procedimiento Vacunas: La pauta habitual de vacunación debe ser complementada con un calendario específico, sin olvidar que muchos de estos pacientes son inmigrantes que viajarán a sus países de origen por lo que se deberá incluir la vacuna de hepatitis A así como las vacunas internacionales y/o profilaxis antimalaria dependiendo del lugar. El Programa de Vacunaciones de Asturias establece un calendario de vacunación infantil (2016) 6 que incluye ya la vacunación frente al neumococo, el Hemophilus influenzae tipo b, Meningococo C y Varicela, además de las clásicas DTP, Polio y SRP. Establece además, recomendaciones de inmunización específicas para situaciones la asplenia anatómica o funcional e hiposplenia 5,7, aplicables a los enfermos con ECF o talasemias, que en resumen consisten en añadir: - Vacuna frente al Meningococo tipo B, pauta en RN: 3 dosis entre 2 5 meses + 1 a los Vacuna antineumocócica: Refuerzo con VNC13 (pauta 3+1); añadir una dosis de VNP23 a partir de los 2 años de vida y otra 5 años después; separación correcta entre dosis. - Vacuna antigripal anual, a partir de los 6 meses de vida (ver recomendaciones específicas). C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 20

21 Diagnóstico diferencial de síndromes de células falciformes Las manifestaciones clínicas dependen de la edad pero también del genotipo. Los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos tienen enfermedad sintomática con cinco fenotipos posibles 2 : ECF(HbSS), que afecta aproximadamente al 75% de los pacientes. ECF Hemoglobina C (HbSC, 25% de los pacientes) ECF Talasemia (menos del 1% de los pacientes), con 2 subtipos: HbSβ+talasemia HbSβ0talasemia ECF Otras hemoglobinopatías (HbSDPunjab, HbSOArab u otras) Rasgo falciforme (HbAS) Generalmente, los niños con HbSS y Sβ0 talasemia presentan más afectación que el resto de los fenotipos. Sin embargo, la variabilidad en la expresión clínica es muy marcada y difícilmente predecible. La enfermedad falciforme SC puede tener las mismas complicaciones pero generalmente es mucho más leve en sus manifestaciones y hay menos probabilidad de hipofunción esplénica. Cuadro extraído de la Guía SEHOP C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 21

22 ABREVIATURAS UTILIZADAS AECOM AEP AF AGC ECF FEA FM FP Hb Hb A, C, D, E, F, S HPLC HUCA SEHOP SEIM SEQC RN TS VP Asociación Española para el estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo Asociación Española de Pediatría Anemia falciforme Área de Gestión Clínica Enfermedad de células falciformes Facultativo Especialista de Área Facultativo Médico Falso Positivo Hemoglobina Variantes de Hemoglobina Cromatografía líquida de alta resolución de intercambio catiónico Hospital Universitario Central de Asturias Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas Sociedad Española de Errores Innatos del Metabolismo Sociedad Española de Medicina de Laboratorio Recién nacido o nacida Técnico de Salud Verdadero positivo BIBLIOGRAFÍA 1 Orden SSI/2065/2014, de 31 de octubre, por la que se modifican los anexos I, II y III del Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización. 2 GUÍA de práctica clínica sobre ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES PEDIÁTRICA. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. SEHOP Queiro Verdes T. Cribado neonatal de la anemia falciforme. Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías y Prestaciones del SNS. Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia; Informes de evaluación de tecnologías sanitarias. t/avalia t201202anemia falciformedef.pdf 4 Centro nacional de defectos congénitos y discapacidades de los CDC, Centros para el control y la prevención de enfermedades. Anemia drepanocítica o de células falciformes. Síntomas y tratamientos. 5 Nuevo Calendario de Vacunaciones del Adulto y en situaciones especiales para Asturias d3504b6410VgnVCM a0aRCRD 6 Nuevo Calendario de Vacunación Infantil. Asturias e0d7ea1c13c410VgnVCM a0aRCRD 7 Recomendaciones oficiales de uso de la vacuna frente al meningococo B de 4 componentes (Bexsero ) en Asturias. Programa de Vacunaciones. Circular de 11 de febrero de 2016 de la Dirección General de Salud Pública. %20DGSP%202016_2_Vacunaci%C3%B3n%20frente%20al%20meningococo%20B%20en%20Asturias.pdf C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 22

23 8 NHS. Screening Programmes Sickle Cell and Thalassaemia 9 Objetivos y requisitos de calidad del Programa de Cribado Neonatal de enfermedades endocrino metabólicas del Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Disponible en: 10 Programa de Cribado Neonatal de Enfermedades Endocrino Metabólicas del Principado de Asturias, Prueba del talón. Grupo de trabajo Dirección General de Salud Pública SESPA. Consejería de Sanidad del Principado de Asturias. DL: AS facc74e vgnvcm a0arcrd&vgnextchannel=22e8f05fb1a16110vgnvcm e40 arcrd 11 Alonso Fernández JR, Bóveda Montan MD, Colón Mejeras C, Couce Pico ML, Delgado Pecellin C, Egea Mellado JM, et al. Programas de cribado neonatal en España: Actualización y propuestas de futuro. Documento de consenso AECOM, SEQC, SEIM Disponible en: ion_y_propuestas_de_futuro/ 12 J. Sans Sabrafen, C. Besses Raebel. J.L. Vives Corrons "Hematología Clínica" Editorial Elservier 5ª edición. 13 ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, 59ª ASAMBLEA MUNDIAL DE LA SALUD A59/9, 24 de abril de Anemia falciforme. Informe de la Secretaría sp.pdf 14 Eva García, Laura Pruneda, Mario Margolles. Informes breves. Enfermedades raras en Asturias. Anemia falciforme. y C/ Ciriaco Miguel Vigil 9, Oviedo 23