Sx Cardiometabólico Diabetes Revista de actualización para médicos de primer contacto

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1 Sx Cardiometabólico Diabetes Revista de actualización para médicos de primer contacto Volumen 1 número 2, 2014 EDITORIAL 43 Son los antioxidantes una opción para tratar pacientes con síndrome metabólico? Alberto Francisco Rubio-Guerra CLÍNICA 45 Conceptos modernos de los factores de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos Arturo Torres y Gutiérrez Rubio 51 Hipertensión arterial descontrolada en el paciente obeso. Lo que no debió pasar Alberto Francisco Rubio-Guerra 55 Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Pedro Gómez Romero, María Guadalupe Castro Martínez 63 Perspectivas de la cirugía bariátrica Alberto Francisco Rubio-Guerra, Montserrat Berenice Durán-Salgado 73 Hígado graso no alcohólico Juan Antonio Suárez Cuenca NUTRICIÓN 77 Qué hay de cierto acerca de la dieta del Mediterráneo? Victoria Eugenia Bolado-García, María del Carmen Valentina Soto-Olivares TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 81 Tratamiento de la dislipidemia del síndrome metabólico Jaime Carranza Madrigal ISSN

2 ISSN Sx Cardiometabólico Diabetes Revista de actualización para médicos de primer contacto Volumen 1 número 2, 2014 EDITORIAL Son los antioxidantes una opción para tratar pacientes con síndrome metabólico? 43 Alberto Francisco Rubio-Guerra CLÍNICA Conceptos modernos de los factores de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos 45 Arturo Torres y Gutiérrez Rubio Hipertensión arterial descontrolada en el paciente obeso. Lo que no debió pasar 51 Alberto Francisco Rubio-Guerra Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 55 Pedro Gómez Romero, María Guadalupe Castro Martínez Perspectivas de la cirugía bariátrica 63 Alberto Francisco Rubio-Guerra, Montserrat Berenice Durán-Salgado Hígado graso no alcohólico 73 Juan Antonio Suárez Cuenca NUTRICIÓN Qué hay de cierto acerca de la dieta del Mediterráneo? 77 Victoria Eugenia Bolado-García, María del Carmen Valentina Soto-Olivares TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Tratamiento de la dislipidemia del síndrome metabólico 81 Jaime Carranza Madrigal

3 ISSN Sx Cardiometabólico Diabetes Revista de actualización para médicos de primer contacto Volumen 1 número 2, 2014 Editor Dr. Alberto Francisco Rubio Guerra Colaboradores Dr. Germán Vargas Ayala Dr. Sergio Arturo Godínez Gutiérrez Dra. Guadalupe Castro Martínez Dr. David Castro Serna Dr. Carlos Herrera Madrigal Dr. Julio Alejandro Hernández Nava Dra. Brenda Rodríguez Bustos Dr. Alejandro Sierra Torres Dr. Carlos Alberto Alger Raudales Dr. Pedro Gómez Romero Dra. Montserrat Berenice Durán-Salgado Coordinación editorial Eduardo Rueda Sx Cardiometabólico Diabetes es una publicación trimestral editada y producida por Edición y Farmacia SA de CV (Nieto Editores) Dirección: José Martí 55, colonia Escandón, México DF. El contenido de la publicación está dirigido, a médicos de atención primaria y especialistas. Las opiniones vertidas en el contenido son responsabilidad de sus autores y no necesariamente reflejan las de los editores o patrocinadores. Queda prohibida la reproducción total o parcial por cualquier medio impreso o electrónico sin la autorización expresa y por escrito de Edición y Farmacia. Esta revista se produce y distribuye con el patrocinio de Sanofi Aventis, SA de CV. Impresa en: Grupo Art Graph, SA de CV. Av. Peñuelas 15-D, colonia San Pedrito Peñuelas. Querétaro 76148, Qro. México. Coordinación editorial: Eduardo Rueda.

4 43 EDITORIAL Son los antioxidantes una opción para tratar pacientes con síndrome metabólico? La vida surge en la Tierra en un ambiente reductor, con reacciones químicas que ceden electrones al medio; en el proceso evolutivo se logra que el oxígeno producido a través de la clorofila de los vegetales capte estos electrones, lo que permite la aparición de seres aerobios. 1 El aumento del estrés oxidativo, particularmente dentro de la célula endotelial, se acompaña de acumulación de metabolitos tóxicos del oxígeno, conocidos como radicales libres de oxígeno, que permiten la oxidación de factores esenciales para el adecuado funcionamiento endotelial, como la tetrahidrobiopterina y el óxido nítrico. 2 El aumento del estrés oxidativo también favorece la resistencia a la insulina y contribuye a los mecanismos fisiopatológicos que llevan al síndrome metabólico. 3 La principal fuente de especies reactivas de oxígeno es la enzima nicotin adenin dinucleótido fosfato, que es estimulada por diversos mediadores, como la endotelina y angiotensina II. 2,3 Con base en lo anterior se han utilizado antioxidantes en un intento de inhibir los efectos perjudiciales de las especies reactivas de oxígeno sobre la función endotelial, con resultados contradictorios. En estudios a corto plazo (menos de tres meses) los antioxidantes producen mejoría de la función endotelial; sin embargo, cuando estos mismos estudios se continúan el efecto benéfico desaparece (alrededor del cuarto mes) y posteriormente las diferencias dejan de ser significativas e incluso desaparecen los beneficios y su uso se vuelve peligroso. 4 Cuando se revisan estudios clínicos controlados con placebo de larga duración, no solo no se logra demostrar un efecto protector de los antioxidantes, ni en prevención primaria como en prevención secundaria, sino que incluso se ha encontrado que su indicación, especialmente la vitamina E, se acompaña de incremento de la mortalidad cardiovascular. 5 En este número de Síndrome Cardiometabólico Diabetes se analizan las distintas opciones terapéuticas de índole farmacológica y quirúrgicas para tratar la obesidad y se revisa el nivel de evidencia para indicar las distintas variedades de medicina alternativa en el tratamiento de la enfermedad; sin embargo, los antioxidantes no se incluyeron en la revisión. La evidencia disponible apoya la recomendación de no indicar antioxidantes en el tratamiento de los pacientes con síndrome metabólico o sus comorbilidades, lo que se refuerza por la reciente publicación, por parte de los Preventive Service Task Forc de Estados Unidos, de una guía clínica que recomienda en contra del uso de antioxidantes, particularmente vitamina E y β-carotenos, como prevención de la enfermedad cardiovascular y cáncer (recomendación nivel D), por evidencia de falta de efecto y posibles riesgos con su consumo, en adultos, con excepción de mujeres embarazadas o sujetos con una deficiencia nutricional conocida. 6 Por lo anterior, en el paciente con síndrome metabólico o sus componentes, la recomendación es también en contra del uso de antioxidantes. Alberto Francisco Rubio-Guerra

5 44 Referencias 1. Lozano Nuevo, JJ. Rubio-Guerra AF, Rodríguez López L. Radicales Libres de oxígeno, paradoja biológica. Med In Mex 1993;9: Rubio-Guerra AF. Vargas-Robles H. Ramos-Brizuela LM. Escalante- Acosta BA. Is tetrahydrobiopterin a therapeutic option in diabetic hypertensive patients? Integr Blood Press Contr 2010;3: Otani H. Oxidative stress as pathogenesis of cardiovascular risk associated with metabolic syndrome. Antioxid. Redox Signal 2011;15: Pechanova O. Simko F. Chronic antioxidant Therapy fails to ameliorate hypertension: Potential mechanisms behind. J Hypertens 2009;27:S32-S36 5. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;297: Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Vitamin, mineral, and multivitamin supplements for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: U.S. Preventive services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2014;160: En el paciente con síndrome metabólico o sus componentes, la recomendación es también en contra del uso de antioxidantes.

6 45 CLÍNICA Conceptos modernos de los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes Arturo Torres y Gutiérrez Rubio Especialista en Medicina Interna Profesor, Fundamentos de Nutrición, Maestrías en Nutrición Clínica y Nutrición Deportiva, Universidad del Valle de México Aunque sigue siendo controvertido definir al síndrome metabólico como tal, el término continúa alertando de forma efectiva a los clínicos acerca de un fenotipo importante de pacientes. Durante años se han propuesto múltiples definiciones clínicas de síndrome metabólico; la última convergencia de ideas entre la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA) y la Federación Internacional de Diabetes (IDF) representa una mejoría con respecto a definiciones previas. En esta nueva definición se ha reconsiderado el prerrequisito de obesidad abdominal; en su lugar, este criterio es uno de los cinco parámetros diagnósticos incluidos porque la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico pueden coexistir aun en ausencia de las medidas antropomórficas tradicionales de obesidad. Para establecer el diagnóstico se requieren tres de los cinco siguientes criterios: El término síndrome metabólico se ha usado para describir la asociación de factores de riesgo individuales, incluida la dislipidemia aterogénica o triada lipídica (hipertrigliceridemia, bajos c-hdl, y c-ldl de partículas pequeñas y densas), intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial sistémica y estados proinflamatorio y protrombótico, que resultan de obesidad abdominal y resistencia a la insulina. Circunferencia de la cintura 88 cm en mujeres y 102 cm en hombres Hipertrigliceridemia 150 mg7dl Colesterol HDL bajo: 55 mg/dl en mujeres y 45 mg/ dl en hombres Presión arterial 130/85 mmhg Glucemia en ayuno 100 mg/dl Sin embargo, la dicotomización de los componentes sigue siendo arbitraria porque la resistencia a la insulina, la obesidad abdominal y la hipertensión arterial sistémica son variables continuas que reflejan un aumento gradual del riesgo de enfermedad cardiovascular y de diabetes mellitus tipo 2. La hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) no se ha incorporado aún en la definición, a pesar de su reciente inclusión en los criterios diagnósticos de diabetes mellitus.

7 46 El síndrome metabólico sigue siendo subreconocido, subdiagnosticado y subtratado, quizá debido a la confusión de su definición clínica exacta. Un abordaje amplio debe incluir la identificación del fenotipo de síndrome metabólico, combinando la actual definición unificada, con la identificación de condiciones relacionadas, como la inflamación subclínica, los antecedentes familiares, la esteatosis hepática no alcohólica, el síndrome de ovario poliquístico y la apnea del sueño. NUEVAS IDEAS FISIOPATOLÓGICAS Las características clínicas y el riesgo cardiovascular asociados con el síndrome metabólico se relacionan enormemente con alteraciones del tejido adiposo; las adipocitocinas secretadas, particularmente por la grasa abdominal, son mediadores de inflamación, estrés oxidativo, resistencia a la insulina y metabolismo anormal de las lipoproteínas. Estas citocinas propician un estado subclínico proinflamatorio y oxidativo que, se piensa, acelera la ateroeclerosis, la rotura de la placa y la aterotrombosis. ASPIRINA Y OTROS ANTITROMBÓTICOS Los pacientes con síndrome metabólico tienen aumento de la agregación plaquetaria, del fibrinógeno, de los factores de coagulación y disminución de la fibrinolisis (debida al aumento de las concentraciones del inhibidor del activador del plasminógeno 1 [presión arteriali-1]), que resultan en incremento del riesgo de aterotrombosis. En ausencia de contraindicaciones todos los pacientes con síndrome metabólico de alto riesgo deben tratarse con dosis bajas de aspirina (81 a 325 mg/día), tomada en la noche, para agregar al efecto antitrombótico uno hipotensor, incluso en normotensos, que no se observa si se administra en otro horario. Varios estudios recientes han aumentado la incertidumbre de las ventajas de la aspirina en prevención primaria. En el estudio POPADAD, efectuado en 1,276 pacientes sin enfermedad cardiovascular clínica, con diabetes mellitus tipo 2 e índice tobillo-brazo (ITB) menor de 0.99, se asignaron al azar a aspirina (100 mg) o placebo; después de un seguimiento promedio de 6.7 años no hubo diferencia en el porcentaje de eventos adversos cardiovasculares (18.2 vs. 18.3%, índice de riesgo 0.98, IC95% , p = 0.86). 1 En el estudio de Ogawa y su grupo se examinó la eficacia de las dosis bajas de aspirina en 2,539 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y después de un seguimiento promedio de 4.4 años no hubo disminución significativa de los eventos cardiovasculares (13.6 por 1,000 personas-años) en el grupo de aspirina vs 17.0 por 1,000 personas-año en el grupo control (índice de riesgo 0.80, IC95% , p = 0.16). Entre los pacientes 65 años hubo un beneficio significativo del tratamiento con aspirina (índice de riesgo 0.68, IC95% ). 2 El estudio Aspirina para Ateroesclerosis Asintomática asignó al azar a 3,350 pacientes con ITB 0.95 al tratamiento con aspirina o placebo, con un periodo promedio de seguimiento de 8.2 años. La incidencia de riesgo cardiovascular no difirió entre los grupos (10.8% aspirina, 10.6% placebo, índice de riesgo1.03, IC95% ). 3 De Berardis y su grupo publicaron un metanálisis acerca del efecto de las dosis bajas de aspirina en 10,117 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, sin factores de riesgo cardiovascular, se advirtió un beneficio significativo en la prevención de infarto de miocardio en varones, más no en mujeres. En términos globales no hubo disminución estadísticamente significativa del riesgo de eventos de riesgo cardiovascular mayores (cinco estudios, 9,584 participantes; RR 0.90, IC95% ), o de mortalidad y riesgo cardiovascular (4 estudios, n = 8,557; RR 0.94, IC95% ). 4 Puesto que algunos pacientes tendrán contraindicaciones o serán resistentes a la aspirina, Lev y su grupo, recientemente, demostraron que los ácidos grasos omega tres fueron una alternativa razonable a las dosis bajas de aspirina en una cohorte de pacientes que cumplieron con la definición de laboratorio de resistencia a la aspirina. PRESIÓN ARTERIAL Los mecanismos por los que sucede la hipertensión arterial sistémica en pacientes con síndrome metabólico incluyen: estrés oxidativo, que altera la biodisponibilidad de óxido nítrico, aumento de la producción de angiotensinógeno inducida por adipocitos, que a su vez incrementa la reabsorción de sodio, hiperinsulinemia, que eleva la actividad simpática y aumenta la ingestión de sodio.

8 47 Previamente, debido a su efecto benéfico en el retraso del inicio de la diabetes mellitus tipo 2, se sugirió a los bloqueadores de los receptores AT 1 de la angiotensina II (BRAs) y a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) como primera línea de tratamiento de la hipertensión arterial sistémica en pacientes con síndrome metabólico. En un metanálisis reciente de 33,960 pacientes seguidos durante 4.4 años, Danchin y sus colaboradores confirmaron el beneficio a largo plazo de los IECAs en disminución del riesgo cardiovascular. 5 Contrario a la recomendación de las guías del VII Informe del Comité Nacional Conjunto (JNC VII) de Estados Unidos, los diuréticos tiazídicos y los beta-bloqueadores como tratamientos antihipertensivos de primera línea, en pacientes con síndrome metabólico, debido a su riesgo de empeorar la intolerancia a la glucosa, se recomienda considerarlos como segunda y tercera línea de prescripción. Varios estudios recientes han producido resultados que merecen analizarse. El estudio NAVIGATOR asignó al azar a 9,306 pacientes sin diabetes mellitus tipo 2 a tratamiento con valsartán vs placebo y mostró que el primero redujo 14% los nuevos casos de diabetes. 6 El estudio ASCOT-BPLA demostró una reducción significativa de la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 con la combinación amlodipino-perindopril, comparada con la combinación atenolol-bendroflumetiazida (índice de riesgo 0.70, IC95% , p < ) 7 El estudio Para evitar eventos riesgo cardiovascular con terapia de combinación en pacientes con hipertensión arterial sistémica sistólica mostró que agregados al tratamiento con benazepril, amlodipino es más benéfico que un diurético tiazídico para prevenir eventos de riesgo cardiovascular (índice de riesgo 0.80, IC95% , p < 0.001). 8 Dos estudios recientes evaluaron el control óptimo de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial sistémica con y sin diabetes mellitus tipo 2. El estudio Cardio-Sis evaluó 1,111 pacientes sin diabetes mellitus tipo 2 con control estricto (< 130 mmhg) o control habitual (< 140 mmhg), la evidencia electrocardiográfica de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) se redujo en el grupo estricto (OR 0.63, 95% IC , p = 0.013), lo que sugiere que en pacientes sin diabetes mellitus tipo 2 puede ser más benéfica la presión arterial sistólica menor de 130 mmhg. 9 Más recientemente, el estudio ACCORD sugirió que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 el control intenso (presión arterial sistólica promedio 119 mmhg) no fue más benéfico que el control estándar (presión arterial promedio de 134 mmhg). El índice anual del desenlace primario compuesto (evento vascular cerebral o infarto de miocardio no fatales, o muerte) fue de 1.87% con tratamiento intenso y 2.09% en el control estándar (índice de riesgo 0.88, IC95% , p = 0.20). 10 Con base en esta evidencia para pacientes con síndrome metabólico se cree que es razonable una meta de presión arterial sistólica entre 125 y 135 mmhg. En resumen, la evidencia sigue apoyando a los IECAs como a los BRAs como agentes de primera línea para disminuir la presión arterial en virtud de sus efectos positivos en el control glucémico. Como tratamiento de combinación, amlodipino parece ser una elección razonable. 11 COLESTEROL Y PROTEÍNA C REACTIVA DE ALTA SENSIBILIDAD Las metas primarias tradicionales del tratamiento de la dislipidemia aterogénica son la normalización de las concentraciones LDLc, HDLc y los triglicéridos (Tg). Sin embargo, el llamado colesterol no HDL (Col-no HDL) es la forma más efectiva de cuantificar la dislipidemia aterogénica mediante un perfil de lípidos estándar en ayuno o postprandial. En la actualidad existen biomarcadores capaces de cuantificar la dislipidemia aterogénica, el número de partículas de LDL pequeñas y densas (sdldl), LDL oxidadas (oxldl), adiponectina, fetuína-a y apo-lipoproteína B. 12 La inflamación, que se distingue por proteína C reactiva de alta sensibilidad (hscrp) elevada, es una característica central del síndrome metabólico. El estudio JUPITER insiste en las ventajas del tratamiento con estatinas en pacientes con altas concentraciones de CRP, incluso ante concentraciones de LDL normales.

9 48 En un estudio con 17,802 pacientes con concentraciones de LDL menores de 130 mg/dl y CRP 2 mg/l, 20 mg de rosuvastatina redujeron el desenlace primario (infarto de miocardio, enfermedad vascular cerebral, revascularización arterial y hospitalización por angina inestable o muerte de causa riesgo cardiovascular) después de un seguimiento promedio de 1.9 años (índice de riesgo 0.56, IC95% , p < ). 13 En un análisis de subgrupo el mismo JUPITER confirmó una ventaja significativa de la rosuvastatina en 41% de los pacientes con síndrome metabólico (7,375 pacientes, índice de riesgo 0.7). Los estudios Estrategias de tratamiento para LDL en aterosclerosis y ARBITER 6-HALTS compararon niacina vs ezetimiba en 208 pacientes, tratados a largo plazo con estatinas, con enfermedad arterial coronaria o equivalentes de riesgo. La niacina disminuyó, significativamente, el grosor promedio de la íntima-media carotídea (p = 0.003), mientras que en el análisis univariado la reducción de LDL con ezetimiba se asoció, paradójica y significativamente, con aumento del grosor promedio de la íntima-media carotídea (R = , p < 0.001). 14 En el estudio ACCORD, el brazo de tratamiento para lípidos, asignó 5,518 pacientes que recibían simvastatina, ya sea a fenofibrato o placebo. En el desenlace primario (primera ocurrencia de infarto de miocardio y enfermedad vascular cerebral no fatales, o muerte por alguna causa de riesgo cardiovascular) no se redujo en el grupo de fenofibrato (índice de riesgo 0.92, IC95% , p = 0.32). 15 Sin embargo, el análisis del subgrupo de pacientes con 204 mg/dl de triglicéridos y HDL 34 mg/dl reveló una reducción no estadísticamente significativa de 4.95 en el porcentaje de riesgo cardiovascular. Este hallazgo del beneficio del tratamiento en pacientes con concentraciones altas de triglicéridos y bajas de lipoproteínas de alta densidad, correlaciona con grandes estudios efectuados con fibratos previos, que demostraron disminución de los eventos riesgo cardiovascular en ausencia de tratamiento con estatinas, lo que significa que los fibratos pueden ejercer algún papel en el tratamiento de este fenotipo, característico del síndrome metabólico. PREVENCIÓN DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 Los pacientes con tolerancia alterada a la glucosa tienen un riesgo mucho mayor de padecer diabetes mellitus tipo 2; en estos pacientes con síndrome metabólico y sin tratamiento la incidencia anual de diabetes mellitus tipo 2 puede ser tan alta como 18.7%. Un estudio epidemiológico prospectivo, recientemente concluido en Japón, mostró que los pacientes con síndrome metabólico retienen un alto índice de riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (2.37 [IC95% ]), incluso después de ajustar los resultados para pacientes con glucemia alterada en ayuno. En el nuevo análisis del Proyecto de Prevención de Diabetes (DPP, por sus siglas en inglés) se reitera la importancia del tratamiento mediante la modificación del estilo de vida. En un grupo de 3,234 pacientes con alto riesgo de diabetes mellitus tipo 2, el que modificó el estilo de vida mostró una regresión significativa de la glucemia alterada en ayuno (GAA) a la tolerancia normal a la glucosa (índice de riesgo 2.05, p < 0.01), mientras que el grupo de metformina mostró una notable, pero no significativa, tendencia de regresión (índice de riesgo 1.25, p = 0.06). 16 El estudio NAVIGATOR demostró disminución de 14% de nuevos casos de diabetes mellitus tipo 2 durante cinco años de tratamiento con valsartán. En el tratamiento del síndrome metabólico han generado interés otras clases de antidiabéticos (incluidas las tiazolidinedionas, miméticos de incretinas, metformina e inhibidores de alfa-glucosidasas [acarbosa y voglibosa]), y los ácidos grasos omega 3. Aunque las tiazolidinedionas disminuyen la resistencia a la insulina no se ha dilucidado por completo su efecto en las vías inflamatorias. Bhushan y su grupo realizaron un análisis retrospectivo del control glucémico y de los factores de riesgo cardiometabólicos, en 176 pacientes tratados con exanetide, un mimético de incretinas. Exanetide demostró un perfil metabólico favorable, disminuyó la HbA 1c y mejoró el perfil de lípidos, disminuyó el peso corporal y la circunferencia abdominal. 17 El inhibidor de alfa-glucosidasas acarbosa ha demostrado, en pacientes con intolerancia previa a la glucosa, su efectividad en la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, 18 y también luce promisorio su más reciente derivado, la voglibosa.

10 49 PLAN DE ALIMENTACIÓN La dieta saludable es incuestionable; las de bajo índice glucémico o las altas en proteínas han demostrado perfiles benéficos para la prevención y reducción del riesgo de síndrome metabólico. La dieta mediterránea, en particular la rica en granos enteros, fruta, vegetales, frutas secas y ácidos grasos omega 3 y baja en granos refinados y grasas saturadas y trans ofrece ventajas para prevenir, y tratar el síndrome metabólico; se trata de una de las pocas dietas que en un estudio clínico aleatorizado redujeron los eventos cardiovasculares. 19 Los estudios que evalúan varios componentes dietéticos específicos revelan las ventajas de los carotenoides, fibra soluble (granos enteros y frutas secas), ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) y bajos en sal. Por el contrario, señalan lo perjudicial de las dietas ricas en ácidos grasos saturados (AGS), el consumo diario de refrescos, carne roja y granos refinados. ACTIVIDAD FÍSICA Varios estudios a gran escala, efectuados en diferentes poblaciones, insisten en las ventajas de la actividad física para prevención y tratamiento de los componentes del síndrome metabólico. Tres estudios recientes confirman que el ejercicio reduce varios marcadores de inflamación, incluidos hscrp, adiponectina e interleucina 18 (IL-18). Aunque se desconoce la cantidad óptima de ejercicio, los estudios más recientes proporcionan mayor credibilidad de la filosofía de que algo es mejor que nada. Está demostrado el beneficio modesto de actividad en el sitio de trabajo, sobre todo en mujeres que reportaron, por lo menos, tres horas al día de actividad (OR 0.75, IC95% ). 20 Metzger y sus colaboradores comprobaron los beneficios de un día de ejercicio que alcanza el mínimo de la semana, sin importar que no se distribuye a lo largo de los site días, o si se acumula en pocos días de actividad vigorosa. 21 En contraste, Tjønna y su grupo demostraron una disminución significativa de varios indicadores del síndrome metabólico con ejercicio vigoroso (90% de la frecuencia cardiaca máxima), en comparación con el moderado (70% de la FC máxima). 22 Una forma útil de mantener motivados a los pacientes para que alcancen metas específicas de ejercicio es que al menos den 10,000 pasos al día, todos los días. Es indispensable hacerles hincapié que la constancia es la única forma de que el ejercicio les aporte beneficios a su salud. Conclusión Los pacientes con síndrome metabólico deben forzosamente modificar su estilo de vida por uno saludable, con metas más bajas de presión arterial e inicio más temprano del tratamiento farmacológico: aspirina, medicamentos que modifican el Col-LDL y que bloqueen el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Referencias 1. Belch J, MacCuish A, Campbell I, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPA- DAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840.

11 50 2. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300: Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, et al. Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trialists. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle-brachial index: a randomized controlled trial. JAMA 2010;303: De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b Danchin N, Cucherat M, Thuillez C, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease and absence of heart failure or left ventricular systolic dysfunction: an overview of long-term randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166: McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM, et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;362: Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366: Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008;359: Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, et al on behalf of the Cardio-Sis investigators. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an openlabel randomised trial. Lancet 2009;374: Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: Tota-Maharaj R, Blumenthal RS, Blaha MJ. Update on obstructive sleep apnea its associated metabolic abnormalities: insulin resistance, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus. Curr Cardiovasc Risk Rep 2010;4: Blaha MJ, Blumenthal RS, Brinton EA, et al. The importance of non-hdl cholesterol reporting in lipid management. J Clin Lipidol 2008;2: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359: Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Extended-Release Niacin or Ezetimibe and Carotid Intima Media Thickness. N Engl J Med 2009;361: Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: Perreault L, Kahn SE, Christophi CA, et al. Regression from pre-diabetes to normal glucose regulation in the diabetes prevention program. Diabetes Care 2009;32: Bhushan R, Elkind-Hirsch KE, Bhushan M, et al. Improved glycemic control and reduction of cardiometabolic risk factors in subjects with type 2 diabetes and metabolic syndrome treated with exenatide in a clinical practice setting. Diab Technol Ther 2009;11: Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359: DeLorgeril M, Salen P, Martin J, et al. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99: Méndez-Hernández P, Flores Y, et al. Physical activity and risk of Metabolic Syndrome in an urban Mexican cohort. BMC Public Health 2009;9: Metzger JS, Catellier DJ, Evenson KR, et al. Associations between patterns of objectively measured physical activity and risk factors for the metabolic syndrome. Am J Health Promot 2010;24: Tjønna AE, Lee SJ, Rognmo O, et al. Aerobic interval trainining versus continuous moderate excercise as treatment for the metabolic syndrome: a pilot study. Circulation 2008;118:

12 51 CLÍNICA Hipertensión arterial descontrolada en el paciente obeso. Lo que no debió pasar Alberto Francisco Rubio-Guerra Jefatura de Enseñanza e Investigación Hospital General de Ticomán, Secretaría de Salud del Gobierno del Distrito Federal Paciente femenina de 47 años de edad, se sabe hipertensa de un año de evolución, con tratamiento irregular. Antecedentes familiares de importancia: madre con diabetes mellitus tipo 2. Antecedentes no patológicos: no fuma ni consume alcohol, bebe 3 tazas de café al día. No refiere antecedentes patológicos, se le diagnosticó hipertensión durante un examen médico para obtener un trabajo, pero no llevó tratamiento como se le prescribió. Hace seis meses acudió a un Centro de Salud, después de permanecer más de seis meses sin tratamiento antihipertensivo, sin síntomas, para una revisión. Ahí registraron cifras de presión arterial elevadas (refirió verbalmente que le determinaron mmhg), las medidas antropométricas fueron: peso 109 kg, estatura 1.50 metros, índice de masa corporal 48.4 kg/m 2, circunferencia abdominal 125 cm. Los estudios de laboratorio de esa visita reportaron: glucosa en ayuno 81 mg/dl, colesterol total 202 mg/dl, LDL 138 mg/dl, HDL 31 mg/dl y triglicéridos 165 mg/dl. Se le indicó: metoprolol a dosis de 50 mg c/12 horas. Tres meses después advirtió disnea de grandes esfuerzos por lo que acudió a su Centro de Salud donde le registraron que la presión arterial fue de mmhg; con destrostix se encontró glucemia mayor de 100 mg/dl; por esto se incrementó la dosis de metoprolol a 100 mg c/2 horas. Un mes después regresó a su Centro de Salud con disnea de esfuerzos moderados, en esa oportunidad la toma de la presión arterial reportó mmhg, glucemia de ayuno de 148 mg/dl; por eso se refirió a nuestro hospital.

13 52 Encontramos una paciente tranquila, bien hidratada, con 112 kg, talla de 1.50 m, índice de masa corporal de 49.7 y perímetro abdominal de 126 cm. Se registraron cifras de presión arterial de mmhg en ambos brazos (promedio de tres tomas), frecuencia cardiaca de 74 latidos por minuto. El fondo de ojo con estrechamientos arteriales, área cardiaca rítmica con ruidos de buena intensidad, respiratorios sin alteraciones, abdomen globoso por panículo adiposo, no se palparon viceromegalias y no se auscultaron soplos. Las extremidades superiores se encontaron normales, y las inferiores con pulsos tibial y pedio disminuidos; se advirtió pérdida del vello en la región tibial. El laboratorio reportó: glucosa 152 mg/dl, creatinina 0.8 mg/dl, colesterol total 206 mg/dl, HDL 28 mg/dl, triglicéridos 164 mg/dl, LDL en mg/dl. Examen general de orina con trazas de proteínas, microalbuminuria de 174 mg en orina de 24 horas. ECG con sobrecarga sistólica del ventrículo izquierdo. Se modificó el tratamiento antihipertensivo a una combinación de un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del calcio, y una estatina a dosis moderada. La paciente se envió al servicio de Dietología donde se le sugirió un programa de actividad física y se le dio nueva cita. En la segunda visita, a las seis semanas, la paciente declaró no tener síntomas, la presión arterial (por triplicado) fue de mmhg, frecuencia cardiaca de 74 latidos por minuto y glucosa sérica de 122 mg/dl. Seis semanas después (a tres meses de la visita inicial) la paciente permanecía asintomática, con presión arterial por triplicado de mmhg y frecuencia cardiaca de 72 latidos por minuto. El laboratorio reportó glucemia de 92 mg/dl, colesterol total 168 mg/dl, HDL 34 mg/dl, LDL calculado 106 mg/dl y triglicéridos 140 mg/dl. Podemos hacer las siguientes consideraciones: Al momento de la valoración en la unidad de envío, la paciente tuvo cifras de presión arterial de mmhg, con los diagnósticos agregados de obesidad, dislipidemia y síndrome metabólico, esto y la microalbuminuria la ubicaban con riesgo cardiovascular alto (Cuadro 1). Los pacientes hipertensos con síndrome metabólico tienen dos veces más probabilidades de sufrir un evento cardiovascular o cerebrovascular que un hipertenso sin síndrome metabólico. Al ser la microalbuminuria un marcador confiable de disfunción endotelial y riesgo cardiovascular, este parámetro debió haberse medido desde la primera visita. 1 De acuerdo con las guías de la Sociedad Europea de Hipertensión Arterial 1 y el octavo reporte del Joint National Committee 2 (JNC8) y debido a que la paciente tenía cifras de presión arterial con más de 20 mmhg por arriba de la meta de la sistólica (que en ella eran 140 mmhg) o 10 mmhg de diastólica (90 mmhg), el tratamiento antihipertensivo de esta paciente debió ser, desde la primera visita, combinado. Si bien un bloqueador beta reduce la actividad simpática del enfermo hipertenso obeso, estos sujetos tienen aumento de la precarga (por la obesidad) y postcarga (por la hipertensión), de tal forma que estos fármacos pueden originar complicaciones hemodinámicas, 3 lo que quizá explique la disnea que aparece en el paciente enseguida de la administración del metoprolol, fármaco que no era la mejor opción para esta paciente. La coexistencia de síndrome metabólico e hipertensión arterial en un paciente no diabético incrementa cinco veces el riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2, por lo que la coexistencia de ambas enfermedades en esta paciente se torna en alto riesgo de tener diabetes. 3 El tratamiento con bloqueadores beta incrementa el riesgo de evolución a diabetes mellitus, sobre todo en pacientes obesos o con síndrome metabólico. De hecho, por esta razón las guías británicas NICE eliminaron a esta familia de fármacos como agentes de primera línea en el tratamiento del paciente hipertenso. 4 Por lo expuesto en los párrafos anteriores, un bloqueador beta no fue la mejor elección para esta paciente. En pacientes con síndrome metabólico y alto riesgo cardiovascular, las guías recomiendan empezar con un inhibidor del eje renina angiotensina. 1,2,4,5 La paciente tenía, además, microalbuminuria lo que también apoya la prescripción de un inhibidor del eje renina-angio-

14 53 Cuadro 1. Riesgo cardiovascular en el paciente hipertenso Valores de presión arterial (mmhg) Otros factores de riesgo y antecedentes de enfermedad < 120 a 129 y/o < 80 a a 139 y/o 85 a a 159 y/o 90 a a 179 y/o 100 a 109 > 180 y/o > 110 Sin otros factores de riesgo Riesgo Promedio Riesgo promedio Riesgo bajo Riesgo moderado Riesgo Alto II. Uno o dos factores de riesgo Riesgo bajo Riesgo bajo Riesgo moderado Riesgo moderado Riesgo muy alto III. Tres o más factores de riesgo Daño a órgano blanco* Riesgo moderado Riesgo alto Riesgo alto Riesgo alto Riesgo muy alto IV. Padecimientos asociados o diabetes mellitus Riesgo alto Riesgo muy alto Riesgo muy alto Riesgo muy alto Riesgo muy alto *Daño a órgano blanco: hipertrofia ventricular izquierda, grosor intima media >0.9 mm, índice brazo/tobillo < 0.9, filtrado glomerular < 60 ml/min/1.73 m 2, microalbuminuria. tensina 5 y, de hecho, en ella la excreción urinaria de albúmina disminuyó al agregar este agente. La microalbuminuria no debe pasar inadvertida porque, además de las implicaciones renales, es un marcador de disfunción endotelial con el mismo valor predictivo para una complicación cardiovascular que el ecocardiograma. 1 La combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista del calcio es la que ha demostrado mayor reducción de la mortalidad en pacientes de alto riesgo. 6 En este grupo de pacientes ofrece ventajas metabólicas porque retrasa más la evolución a la diabetes mellitus que otras combinaciones. 7 En nuestra paciente, después de iniciar la combinación, le ayudó a disminuir las cifras de glucemia, como se encontró en el estudio STAR-LET, 8 en donde la combinación de un inhibidor de enzima convertidora con un calcioantagonista revirtió los trastornos del metabolismo de los carbohidratos ocasionados por el tratamiento en pacientes hipertensos con glucosa de ayuno alterada. Esta combinación también es más eficiente que la monoterapia para reducir la excreción urinaria de albúmina. 9 En esta paciente hipertensa de alto riesgo, con síndrome metabólico, el tratamiento con estatinas, además de su efecto terapéutico en la dislipidemia, ayudó a mejorar su pronóstico cardiovascular. La indicación de estatinas es una recomendación 1A 1 ; en consecuencia, el fármaco debió haberse iniciado desde la primera visita. De acuerdo con las guías del ATP-IV, en esta paciente debieron indicarse dosis moderadas de estatinas (Cuadro 2). 10 La paciente refirió ingerir tres tazas de café al día. Hoy se sabe que el aumento agudo de la presión arterial inducido por la ingestión de cafeína desaparece en quienes consumen en forma habitual de 2 a 4 tazas al día de café, por lo que se permite continuar tomándolo a quienes tienen esta costumbre, como sucedió en este caso. De hecho, está demostrada una asociación inversa entre el consumo de café y la mortalidad por enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y diabetes. 11 ESTATINA Dosis alta Moderada Baja Atorvastatina mg mg Rosuvastatina mg 5 10 mg Simvastatina mg Pravastatina 40 mg mg Fluvastatina 40 mg 80 mg (XL) 20 mg mg (XL) Pitavastatina 2 4 mg 1 mg Lovastatina 40 mg 20 mg Cuadro 2. Dosis bajas, moderadas y altas de estatinas 10

15 54 Referencias 1. Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension; Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology ESH/ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Blood Press 2013;22: Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) JAMA 2014;311: Rubio AF. Hipertensión arterial en el paciente obeso. En Pliego C, Rubio AF. Temas Selectos en Medicina interna Alfil y Colegio de Medicina Interna de México. México, 2008; Krause T, Lovibond K, Caulfield M, McCormack T, Williams B; Guideline Development Group. Management of hypertension: summary of NICE guidance. BMJ 2011;343:d Lopez-Jaramillo P, Sanchez R, Diaz M, Cobos L, Bryce A, Parra-Carrillo JZ, on behalf of the Latin America Expert Group. Latin American consensus on hypertension in patients with diabetes type 2 and metabolic syndrome. Journal of Hypertension 2013;31: Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008;359: Bakris GL. Molitch M. Hewkin A. y cols. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006;29: Bakris GL, Molitch M. Sowers J. y Cols. Reversal of new onset diabetes by nondiuretic based fixed-dose antihypertensive drug combinations. Results of STAR 6-month extension (STAR-LET). J Cardiomet Syndr 2008;3: Rubio-Guerra AF. Castro-Serna D. Elizalde-Barrera CI. Ramos-Brizuela LM. Current concepts in combination therapy for the treatment of hypertension: combined calcium channel blockers and RAAS inhibitors. Integr Blood Press Control 2009;2: Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Smith SC Jr, Blum C, Schwartz JS; 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline Panel. Treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: synopsis of the 2013 American College of Cardiology/American Heart Association cholesterol guideline. Ann Intern Med 2014;160: Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med 2012;366:

16 55 CLÍNICA Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Pedro Gómez Romero María Guadalupe Castro-Martínez Jefatura de Posgrado, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle. México DF. La hipoglucemia es la complicación aguda más temida de la diabetes mellitus, que implica limitaciones en el tratamiento intensivo de esta enfermedad. Es un síndrome que se define con la triada de Whipple: síntomas neuroglucopénicos o neurogénicos, bajas concentraciones de glucosa plasmática y rápida desaparición de los síntomas luego de la administración de carbohidratos. 1 En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 la primera causa de eventos hipoglucémicos es el tratamiento farmacológico, principalmente los secretagogos de insulina (sulfonilureas y glinidas) y la administración de insulina exógena. En estos pacientes la alerta son las concentraciones de glucosa plasmática 70 mg/dl. 2 Los estudios United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) han demostrado que el mantenimiento de concentraciones euglucémicas es la medida más efectiva para evitar las complicaciones macro y microvasculares de la diabetes mellitus tipo 2; 3 sin embargo, en el intento de llevar a ciertos pacientes a metas glucémicas estrictas, existe un riesgo significativo de que tengan episodios de hipoglucemia. Estos eventos son 2 a 3 veces más frecuentes en pacientes con control glucémico intensivo en comparación con los que están en tratamiento convencional. 4 La hipoglucemia, sobre todo cuando es severa, está estrechamente relacionada con mayores morbilidad, mortalidad y costo del cuidado de la salud de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La prevención de estos eventos es un objetivo prioritario a la hora de plantear el tratamiento y las metas terapéuticas de cada paciente. Existen factores de riesgo que predisponen a los pacientes a la hipoglucemia: edad avanzada, diabetes de larga evolución, conocimientos deficientes de la hipoglucemia, comidas irregulares u omisas, ejercicio, consumo incorrecto de medicamentos antidiabéticos, entre los más frecuentes. EPIDEMIOLOGÍA En el estudio DCCT se reporta una tasa de 61.2 episodios de hipoglucemia por cada 100 pacientes al año en control glucémico intensivo, en comparación con una tasa de 18.7 episodios en pacientes en tratamiento convencional. 5 En Estados Unidos entre 1993 y 2005, 380,000 visitas a servicios de urgencias se debieron a episodios de hipoglucemia. De esos pacientes 25%

17 56 requirió hospitalización, en 72% se estableció el diagnóstico primario de hipoglucemia y 44% ocurrieron en pacientes mayores a 65 años de edad. 6 En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se han reportado tasas de hipoglucemia severa de 35 a 70 episodios por cada 100 pacientes al año. 2 La hipoglucemia severa es un padecimiento de gran importancia clínica; sin embargo, la hipoglucemia asintomática también puede representar un riesgo para los pacientes. 7 La importancia de la hipoglucemia leve a moderada no debe menospreciarse aunque sea asintomática y se reporte poco. 8,9 Por anomalías como ésta y otros factores, como la gran variedad de definiciones de hipoglucemia, cambios en los cánones de tratamiento a través del tiempo y la heterogeneidad de la diabetes mellitus tipo 2, los datos de frecuencia de hipoglucemia deben interpretarse con cautela. 10 Clasificación La ADA (American Diabetes Association) 1 clasifica a la hipoglucemia en cuatro categorías: 1. Hipoglucemia severa: si se requiere la asistencia de otra persona para la administración de carbohidratos o glucagón intramuscular, con pérdida, o no, de la conciencia. 2. Hipoglucemia sintomática documentada: evento que se caracteriza por la coexistencia de síntomas típicos de hipoglucemia acompañados de concentraciones séricas de glucosa 70 mg/dl. 3. Hipoglucemia asintomática: cuando coexisten valores de glucemia inferiores a 70 mg/dl con ausencia de los síntomas típicos. 4. Probable hipoglucemia sintomática: cuando el paciente advierte signos y síntomas típicos de hipoglucemia sin determinación de glucosa plasmática. 5. Hipoglucemia relativa o pseudohipoglucemia: síntomas de hipoglucemia con concentraciones de glucosa superiores a 70 mg/dl. Factores de riego La principal causa de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es la administración de insulina o de secretagogos de insulina. En estos pacientes el riesgo es aún mayor si existe una condición concomitante que ocasione una pobre respuesta para restaurar las concentraciones glucémicas o que origine una alteración en el metabolismo de los fármacos antidiabéticos. Los factores de riesgo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 incluyen factores: terapéuticos, fisiológicos y de comportamiento. La base de datos Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland/Medicines Monitoring Unit Collaboration (DARTS/MEMO) reveló que 7.3% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con alguna insulina sufrió, al menos, un episodio de hipoglucemia severa. 10 Respecto a los secretagogos de insulina, en el primer año del estudio UKPDS, 31% de los pacientes en tratamiento con glibenclamida sufrieron síntomas de hipoglucemia moderada. 11 El riesgo con este tratamiento es más alto en pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal, hepática, que ingieren alcohol o que están en tratamiento con otros medicamentos que influyen en la unión a la albúmina o en el metabolismo o excreción de las sulfonilureas (aspirina, alopurinol, warfarina, fibratos e inhibidores de la monoaminoxidasa). 12 En un seguimiento de seis años del estudio UKPDS Teratamiento con secretagogos de insulina y con insulina Comidas omitidas o irregulares Edad avanzada Duración de la diabetes Ejercicio Alcoholismo Conocimientos deficientes sobre hipoglucemia Alteraciones psiquiátricas Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Hipotiroidismo Enfermedad de Addison Deficiencia de hormona de crecimiento Hipopituitarismo Cuadro 1. Factores de riesgo asociados con hipoglucemia en pacientes diabéticos

18 57 sufrieron hipoglucemia 2.4% de los pacientes tratados con metformina, 3.3% con sulfonilureas y 11.2% con insulina. 13 Otros factores de riesgo son: la edad avanzada por una alteración en el reconocimiento de la hipoglucemia, duración de la diabetes, conocimientos deficientes de la hipoglucemia, realizar comidas irregulares u omitirlas, el ejercicio, consumo incorrecto de los medicamentos antidiabéticos, alteraciones psiquiátricas, infecciones, hospitalizaciones recientes, eventos recientes de hipoglucemia, padecimientos que disminuyen la producción endógena de glucosa, como la insuficiencia hepática o el alcoholismo, enfermedades que causan una capacidad de contrarregulación disminuida, como enfermedad de Addison, deficiencia de la hormona del crecimiento o hipopituitarismo, y alteracio- nes en la absorción de la glucosa, como en el caso de la anorexia o malabsorción. 4,10 Respuesta fisiológica ante la hipoglucemia Los mecanismos periféricos para hacer frente a la hipoglucemia son tan efectivos que una hipoglucemia significativa es poco frecuente en pacientes sanos; ésta solo sobreviene ante circunstancias de hiperinsulinemia relativa por tratamiento intensivo con agentes hipoglucemiantes, como insulina exógena o sulfonilureas. 4,14 Cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa descienden por debajo de 70 mg/dl se desencadena una serie de eventos contrarreguladores (Figura 1) que incluyen: producción de Figura 1. Respuesta fisiológica ante la hipoglucemia. ACTH= adenocorticotrofina.

19 58 hormonas neuroendocrinas, estimulación del sistema nervioso central autonómico, síntomas neurogénicos y neuroglucopénicos (Figura 2). 3,15,16 Cuando las concentraciones de glucosa son inferiores a 70 mg/dl hay una supresión de la secreción endógena de insulina de las células beta, incremento de la síntesis de glucagón de las células alfa y, en ausencia de este último, mayor secreción adrenomedular de epinefrina. 17 El glucagón y la epinefrina son las primeras hormonas que contrarrestan la hipoglucemia porque actúan minutos después de su inicio. Estas hormonas estimulan la glucogenólisis y la gluconeogénesis; el glucagón aumenta la glucogenólisis hepática, y la epinefrina estimula la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis renal, como también reduce la captura de glucosa estimulada por la insulina. 15 El cortisol, producido por la corteza adrenal y la hormona de crecimiento sintetizada en la hipófisis anterior, juega un papel decisivo en la hipoglucemia prolongada porque su acción no es evidente hasta después de 4 a 6 horas. También existe una activación del sistema nervioso simpático que provoca lipólisis en los adipocitos y liberación de ácidos grasos libres, lo que contribuye a un importante ahorro de glucosa. 3,14,15 Puesto que los mecanismos contrarreguladores dependen de la glucogenólisis adecuada, los estados de privación de glucógeno como el ayuno prolongado, la ingesta de alcohol, o el ejercicio dificultan una respuesta eficaz contra la hipoglucemia. 14 En la mayor parte de las circunstancias el metabolismo cerebral depende, exclusivamente, de la glucosa; debido a su incapacidad para sintetizar glucosa y almacenar cantidades significativas de glucógeno, la privación de este combustible origina una insuficiencia cerebral. 16,19 Si todos los mecanismos mencionados fallan, se inicia una respuesta simpatoadrenal más intensa que causa síntomas neurogénicos mediados por la liberación de catecolaminas de la médula adrenal y por la producción de acetilcolina de las terminales nerviosas postsinápticas simpáticas. 2,16 Los síntomas asociados con catecolaminas son: temblor, ansiedad, nerviosismo, palpitaciones, boca seca, palidez y midriasis; mientras que los síntomas colinérgicos incluyen: diaforesis, parestesias y hambre (Cuadro 2). Por la privación neuronal de glucosa se manifiestan síntomas neuroglucopénicos que incluyen: alteraciones cognitivas, cambios conductuales, irritabilidad, confusión, ataxia, habla alterada, parestesias, cefalea, estupor, crisis convulsivas, hasta llegar al coma o muerte cerebral. 16,17 Mecanismos de contrarregulación en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 avanzada En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 avanzada los mecanismos de defensa fisiológica contra la hipoglucemia están disminuidos por: 1) falla en la disminución de las concentraciones de insulina por la ausencia de producción de insulina endógena, 2) falla en el aumento de la secreción de glucagón y 3) atenuación de la secreción de epinefrina atenuada. 4,18 La hipoglucemia recurrente disminuye el umbral de las concentraciones de glucosa que activan la respuesta contrarreguladora; por esto cuando descienden las concentraciones Glucosa plasmática mg/dl Disminución de la secreción de insulina Secreción de glucágon, epinefrina, hormona de crecimiento, norepinefrina y acetilcolina. Síntomas autonómicos Aumento de ACTH y cortisol Síntomas neuroglucopénicos Crisis convulsivas, coma Muerte neuronal Figura 2. Síntomas y eventos fisiológicos asociados con las concentraciones plasmáticos de glucosa.

20 59 Neurogénicos Síntomas adrenérgicos Temblor Ansiedad Palpitaciones Boca seca Palidez Midriasis Síntomas colinérgicos Diaforesis Parestesias Hambre Neuroglucopénicos Irritabilidad Alteraciones cognitivas Cambios de conducta Confusión Ataxia Parestesias Cefalea Estupor Coma Crisis convulsivas Muerte cerebral Cuadro 2. Síntomas de hipoglucemia séricas de glucosa los pacientes con hipoglucemia recurrente no experimentan síntomas adrenérgicos. 2,18 La contrarregulación defectuosa y la falla en el reconocimiento de la hipoglucemia son los componentes de la falla autonómica asociada con hipoglucemia. Ésta se relaciona con un riesgo 25 veces mayor de eventos de hipoglucemia severa en pacientes en tratamiento intensivo. 2 La falla autonómica asociada con hipoglucemia es parcialmente reversible si se evitan los episodios de hipoglucemia. Aún deben estudiarse varios de los mecanismos que ocasionan la incapacidad para incrementar la secreción glucagón en los pacientes diabéticos, con la finalidad de desarrollar estrategias que evitan la falla de reconocimiento de la hipoglucemia. 19 Efectos deletéreos de la hipoglucemia La hipoglucemia tiene gran repercusión en la calidad de vida de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y puede tener importantes consecuencias a nivel cardiovascular y cerebral. Los estudios Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation (ADVANCE) reportan que los pacientes con antecedente de uno o más eventos de hipoglucemia severa tienen un incremento de 2 a 4 veces de la tasa de mortalidad. En el estudio ACCORD se hizo un seguimiento de 3.4 años de dos grupos de pacientes con diabetes mellitus tipo 2: uno con concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1C) <6%; y otro con 7 a 7.9%. El tratamiento glucémico intensivo del primer grupo se suspendió porque la mortalidad fue de 35%, en comparación con 17% en los pacientes con tratamiento convencional. 21 En el aparato cardiovascular existe una compleja respuesta causada por las bajas concentraciones de glucosa sérica. Se activa una respuesta inflamatoria mediada por interleucina 6, interleucina 8, factor de crecimiento del endotelio vascular, proteína C reactiva y factor de necrosis tumoral alfa, lo que causa una disfunción endotelial. También hay una activación plaquetaria y de neutrófilos, y activación del sistema fibrionolítico que dan como resultado alteraciones en la coagulación. La respuesta simpatoadrenal incrementa las concentraciones de adrenalina, lo que puede inducir arritmias y sobrecarga cardiaca. Todos estos fenómenos interdependientes culminan en aumento del riesgo de isquemia miocárdica y de enfermedad cerebrovascular (Figura 3). 22 Por lo que se refiere a las repercusiones cognitivas de la hipoglucemia, se han descrito mayores posibilidades de demencia en pacientes con episodios frecuentes de hipoglucemia severa; sin embargo, la evidencia de esta asociación es aún contradictoria. 2,23 Los pacientes con antecedentes de episodios hipoglucémicos tienen mayor riesgo de fracturas óseas relacionadas con caídas y, en pacientes diabéticos, el antecedente reciente de hipoglucemia severa es el factor más importante relacionado con accidentes automovilísticos. 4 En el estudio DiabCare-Asia de 2003, 54% de los pacientes reportaron estar todo el tiempo o casi todo el tiempo ansiosos ante la hipoglucemia. 24 En un estudio efectuado por Pramming y su grupo 25 los pacientes estaban tan preocupados por tener hipoglucemia como por las complicaciones crónicas de la diabetes (Figura 4). El miedo de los pacientes a la hipoglucemia es un peligro real, porque lleva a mal apego al tratamiento e incremento del riesgo cardiovascular que conlleva el descontrol glucémico. Prevención y tratamiento La ADA y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomiendan individualizar las metas del control glu-