De la Atero-Inflamacion a la Aterotrombosis. Talca, CHILE Septiembre 30, Dr. Raúl Altman (Buenos Aires, Argentina)

Transcripción

1 De la Atero-Inflamacion a la Aterotrombosis Talca, CHILE Septiembre 30, 2010 Dr. Raúl Altman (Buenos Aires, Argentina)

2 1. INFLAMACION

3 John Hunter (Siglo XVIII) Relacion entre inflamacion de la pared del vaso y la trombosis

4 Ross Russel. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340: Ross Russel. Atherosclerosis is an inflammatory disease. Am Heart J. 1999;138:S419-20

5 EL OBJETIVO FINAL DE LA CIENCIA ES EL PROPORCIONAR UNA UNICA TEORIA QUE DESCRIBA CORRECTAMENTE TODO EL UNIVERSO Stephen W. Hawking En Historia del Tiempo

6 Inflammation is a reflexive response to infection, the binding of antibodies to antigens within the body, mechanical irritation, or injury Citado en NEJM. 2005;353:

7 Localized vasodilation, increased vascular permeability, extravasation of plasma (and humoral) proteins, and migration of leukocytes into the affected tissue produce the classic signs of inflammation: calor, dolor, rubor, tumor, and functio laesa. NEJM. 2005;353:

8 INFLAMACION HEMOSTASIA y TROMBOSIS

9 1. Vasoconstricción 2. Adhesividad y agregación plaquetaria 3. Activación del sistema de coagulación 4. Activación del sistema fibrinolítico Formación del tapón hemostático? LESION EXTERNA LUZ VASCULAR

10 1. Vasoconstricción 2. Adhesividad y agregación plaquetaria 3. Activación del sistema de coagulación 4. Activación del sistema fibrinolítico Formación del trombo? Ruptura del ateroma LUZ VASCULAR

11 FT FT FTFT Corriente sanguirnea INFLAMACION FT FT TROMBINA + FT Trombo Luz vascular Endotelio Celulas musculares lisas FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT Adventicia HEMOSTASIA

12 TROMBINA +++ FT FT FTFT FT FT INFLAMACION FT Trombo Luz vascular Endotelio Celulas musculares lisas FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT Adventicia Capa fibrosa Nucleo rico en lipidos TROMBOSIS

13 RISK FACTORS lipid core atheroma inflammation thrombous platelets Smooth Muscle cells THROMBIN Tissue factor Clotting pathway Agonists stimulate platelet Thrombin bound fibrin Endothelial cells Altman R. Thrombosis Journal 2007,5:11

14 LOS TRES PASOS DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL TROMBOTICA Inflamacion Ateroma Trombosis Raul Altman Buenos Aires

15 ES, finalmente, la INFLAMACION y el nivel local de GENERACION de TROMBINA lo que diferencia la TROMBOSIS de la HEMOSTASIA?

16 INFLAMACION Y ATEROGENESIS

17 Hipertension Diabetes Obesidad Inmunidad Infeccion Dislipemia Homocistinemia Tabaquismo Sedentarismo Enf. Psicosociales 200 Factores de Riesgo Adhesive Molecules Monocytes Lymphocytes Inflammatory markers Nitric Oxide Endothelin Activated Platelet Activated Clotting System Fibrinolytic System Disfuncion o Daño Endotelial INFLAMACION TROMBOSIS Altman; Thrombosis Journal, 2003

18 Mediadores moleculares en la aterogenesis

19 lymphocyte monocyte endothelial cell V-CAM TF TNF IL-1 Aggressive Factors INFLAMMATION aggression monocyte macrophage foam cell Lp-PLA 2 Monocyte Chemoattractant Protein-1 T-cell chemoattactant family Macrophage Colony- Stimulating Factor

20 Inflamacion

21 Ruptura Pared vascular Modificaciones Hemo-reologicas Turbulencia

22 Trombina +++ Inflamacion +++ Plaquetas +++ Ruptura Trombina ++ Inflamacion + Plaquetas +++ Pared vascular Trombina + Inflamacion + Plaquetas ++ Modificaciones Hemo-reologicas Turbulencia

23 LOS TRES PASOS DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL TROMBOTICA Inflamacion Ateroma? Trombosis Raul Altman Buenos Aires

24 ES, LA INFLAMACION, EL PUNTO DE INICIO (TEORIA UNICA) DE LAS OCLUSIONES ARTERIALES TROMBOTICAS?

25 CONCEPTO DE ENFERMEDAD MULTIFOCAL

26 Aronow; Am J Cardiol. 1994;74:64 Coccheri; Eur Heart J Enfermedad Arterial Periférica 19.2% 3.8% 11.8% 30.7% 3.3% Enferemedad Cerebrovascular 24.7% 11.8% 29.9% Enfermedad Cardiovascular Distribución y Combinación de Aterosclerosis Sintomática

27 INFLAMACION Y RETROMBOSIS

28 COMO RECORDATORIO Protrombina Fragmento 1+2 : Indicador de Generacion de Trombina ACTIVACION Fibrinopeptido A (FPA): Indicador de Fibrinogeno TROMBO Fibrina

29 ACTIVACION EN LOS SCA Merlini y col. Circulation 1994;90:61 Fragmento 1+2 nmol/l (trombina, ACTIVACION) n Admision 6 meses PFA nmol/l (fibrina, TROMBO) Admision 6 meses Angina inestable 57 IAM NS NS p< p< 0.002

30 P Michael Ho et al JAMA. 2008;299: Incidencia de mortalidad e IM asociado a la discontinuación del clopidogrel después de un Sindrome Coronario Agudo

31 Incidencia de mortalidad/infarto de miocardio en diversos periodos despues de discontinuar el clopidogrel Duración media del tratamiento con clopidogrel (días) Muerte/IM después de parar el tratamiento (días) Pacientes Tratados medicamente (n=1568) Tratados con PCI (n=1569) Ho PM et al. JAMA 2008; 299:

32 QUE NOS INDICA? 1. La Terapeutica debe ser prolongada despues de un Sindrome Coronario Agudo 2. Que durante varios meses existe activacion (INFLAMACION) de la lesion culpable.

33 ENFERMEDAD E INFLAMACION

34 Altman; Thrombosis Journal, 2003 ATHEROSCLEROSIS-CORONARY SYNDROMES INFLAMMATION: THE MEETING POINT Hypertension Diabetes Obesity Immunity Risk Infection Dyslipemia Homocyteine Smoking Stressful work Other Factors Adhesive Molecules Monocytes Lymphocytes Inflammatory markers Nitric Oxide Endothelin Endothelial Damage or Dysfunction INFLAMMATION Activated Platelet Activated Clotting System Fibrinolytic System THROMBOSIS

35 TROMBOSIS Modificado de Hanson ATEROSCLEROSIS: Varios Tipos de Células y sus Productos Celulares INFLAMACION: Varios Tipos de Células Decenas de Citoquinas SISTEMA INMUNE: Muchos Tipos de Células Cientos de Citoquinas Millones de Antígenos Diferentes

36 Th1: Induce la activación de macrófagos Promueve la Inflamación Tcells CD4+ Th2: Previene la activación de macrófagos Suprime la Inflamación

37 Th1: Liberacion de IFN, TNF, IL1 IL-12, IL-15, IL-18 Promueve la aterosclerosis Tcells CD4+

38 Tcells CD4+ Th2: Previene la activación de macrófagos Suprime la Inflamación

39 Tcells CD4+ Th2: Liberación de IL-4, IL-10, TGF- Previene la aterosclerosis

40 Marcadores de Inflamacion en Pacientes con y sin progresion rapida de enfermedad coronaria Marcador de Inflamacion Con Progresion No Progresivos p hs-crp (mg/l) sicam-1 (ng/ml) svcam-1 (ng/ml) Neopterin (nmol/l) MMP-2 ( g/l) MMP-9 ( g/l) Zouridakis E et al. Circulation 2004; 110:

41 Aumento de los Marcadores Circulantes de Inflamacion entre Sujetos Prehipertensivos vs Normotensos Marcador Prehipertensivos vs normotensos (% de aumento) Proteina C-reactiva 31 <0.01 Factor de necrosis tumoral-α The ATTICA Study 32 <0.05 Sustancia Amiloide-a 9 <0.05 Homocisteina 6 <0.01 Contaje de leucocitos 10 <0.05 p Chrysohoou C et al. Am J Hypertens 2004; 17:

42 TERAPEUTICA ESPECIFICA E INFLAMACION

43 LOS TRES PASOS DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL TROMBOTICA Inflamacion Ateroma Trombosis Factores de riesgo Inhibidores de COX-2 Antilipemicos Antidiabeticos Anticoagulantes Antiagregantes

44 The NUT-2 Pilot Study Altman et al. Circulation 2002;106: ASPIRINA + HEPARINA 2. ASPIRINA + HEPARINA + MELOXICAM (inhibidor preferencial de la COX-2) EN 120 PACIENTES CON ANGINA INESTABLE SIN ELEVACION DEL SEGMENTO ST

45 The NUT-2 Pilot Study Eventos en Unidad Coronaria (4.2 dias) Angor Recurrente + IAM Revascularizacion (ATC y CRVM) RRR RAR NNT N = 60 N = % 23.3% % 15% 6.7 Ang. Rec.+IM+Mort. 60.9% 23.3% 4.3 IM+Mortal.+Revasc. 62.5% 16.7% 6.0 Altman et al.circulation 2002;106:191

46 Porcentaje Meloxicam y Eventos CV a los 90 dias Control Meloxicam Angor Recurrente + IM AR+IM+Mortalidad P= Revascularizacion P= P= INR 5.0 Revasc+IM+Mortal. P= INR 3.5 INR 3.8 INR Altman et al.circulation 2002;106:191

47 ESTUDIO COREA -TAXUS 274 PACIENTES IMPLANTACION DE STENT CON PACLITAXEL Grupo Control: Aspirina 100 mg/dia Clopidogrel 75 mg/dia Grupo Celecoxib: Aspirina 100 mg Clopidogrel 75 mg/dia Celecoxib 400 mg previos luego 200 mg 2 veces x dia Lancet 2007;307:567-74

48 ESTUDIO COREA -TAXUS Puntos Finales Primarios: Pérdida de la luz arterial a los 6 meses Puntos Finales Secundarios: Muerte CV, IAM no fatal, Revascularización de la arteria Pérdida del Lumen: Control 0.75mm 0.6 Celecoxib 0.49mm 0.47

49 COREA-TAXUS Lancet 2007;307: Target lesion revascular. Clinical driven target lesion revascularisation Non-fatal myocar. infartion Control Celecoxib p NNT 21 (15%) 7 (5%) (12%) 6 (5%) (1%) 0.49 Cardiac death 1 (1%) 0 1 Total 22 (16%) 7 (5%)

50 COREA-TAXUS a los 2 años Target lesion revascular. Fatal and Nonfatal myocardial infartion Adverse cardiac events Control Celecoxib 6 meses p NNT 18.2% 6.2 % % 1.5 % NS % 6.9 % Circulation Cardiov Int 2010

51 Prevencion de la Morbilidad Cardiovascular y drogas para tratar la Artritis Reumatoidea Medicacion Morbilidad Infarto de Stroke Cardiovascular Miocardio Metotrexate 0.85 ( ) 0.82 ( ) 0.89 ( ) Glucocorticoid 0.95 ( ) 0.96 ( ) 0.98 ( ) Antimalaria 0.98 ( ) 0.94 ( ) 0.87 ( ) Sulfasalazina 0.92 ( ) 0.82 ( ) 0.90 ( ) Leflunomide 0.59 ( ) 0.52 ( ) 0.91 ( ) TNF-alpha blockers 0.64 ( ) 0.42 ( ) 0.64 ( ) Naranjo A et al. Arthritis Res Ther 2008

52 Estatinas Chan et al. Circulation 2003;107:1750 Rosiglitazone Haffner et al. Circulation 2002;106:679. Marx et al. Circulation. 2003;107:1954 Rosuvastatina Estudio Jupiter Ridker PM et al.. N Engl J Med 2008;359:2195 Desciende los marcadores plasmaticos de inflamacion

53 Laboratorio Basal 12 m. 24 m. 36 m. 48 m. Colesterol LDL (mg/dl) Rosuvastatin 20 mg Placebo PCR as (mg/l) ESTUDIO JUPITER Cambios de la Proteina C activada (PCR) y de la LDL en el periodo de estudio Rosuvastatin 20 mg Placebo p<0.001 para todas las comparaciones entre grupos Ridker PM et al.. N Engl J Med 2008;359:2195

54 Ridker PM et al.. N Engl J Med 2008;359:2195 Eventos Estudio JUPITER: Resultados Clinicos Puntos finales primarios Rosuvast. n=8901 Placebo n=8901 Hazard ratio 95% ( ) Iam No Fatal ( ) Todos los IM ( ) Stroke No Fatal ( ) Todos los stroke ( ) Revascularizacion Mortalidad ( ) 0.80 ( )

55 ESTRATEGIA TERAPEUTICA: DISMINUIR LA CAPACIDAD INFLAMATORIA DEL ATEROMA

56 LOS INHIBIDORES ESPECIFICOS DE COX-2 SON TROMBOGENICOS?

57 Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 Inhibidores COX-2 PG G 2 PGH 2 Ciclo-oxigenasa Prostaciclina sintetasa Tromboxano A 2 Desequilibrio 100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina Prostaciclina 5% Tromboxano A 2

58 Strand W. Lancet. 2007;370:

59 celecoxib Strand W. Lancet. 2007;370: rofecoxib meloxicam sulindac indometacina ibuprofeno Con AAS Con AAS Con AAS Con AAS Con AAS Con AAS Con AAS

60 NUEVAS POSIBILIDADES TERAPEUTICAS

61 CINOIDs: Una nueva clase de antiinflamatorios

62 % de Inhibción Comparicion de los AINEs sobre la Agregacion Plaquetaria (Se utilizo Acido Araquidonico como Agonista) Placebo Rofecoxib Diclofenac Ibuprofen Naproxen Aspirin

63 NAPROXCINOD INHIBIDOR DE LAS CICLOOXGIENASAS DONANTE DE OXIDO NITRICO

64 Effecto del Naproxeno y el Naproxcinod sobre la Presion Sistolica White WB et al. Am J Cardiol 2009;104:840

65 Lp-PLA 2 Fosfolipasa A2 asociada a la lipoproteina y Desarrollo de la Aterosclerosis

66 Lp-PLA 2 y Desarrollo de la Aterosclerosis Lp-PLA 2 Linfocitos T LDL Lumen Monocitos Intima LDL Macrofago Nucleo Necrotico Lp-PLA 2 Darapladib (Lp-PLA 2 inhibidor) Celula muscular lisa Mod. de Zalewski and Macphee. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:

67 DARAPLADIB Inhibe la Lp-PLA 2 : (Fosfolipasa A2 asocida a Lipoproteina) Niveles elevados de Lp-PLA 2 estarian asociados con riesgo aumentado de eventos cardio-vasculares Darapladib es un inhibidor de la Lp-PLA 2 que reduce significativamente los niveles de Lp-PLA 2 En estudios de Fase II, darapladib inhibio la progresion del nucleo necrotico de la placa vulnerable.

68 SOLID-TIMI 52 Trial Stabilization Of plaques using Darapladib-TIMI 52

69 Estudio NUT-2 NSTEMI (120 p) Corea-Taxus (Stent) (274 p) Corea-Taxus 2 años Triton-TIMI 38 (Stent) ( p) Plato SCA (STEMI NSTEMI > p) Medicacion Clopi.+AAS vs RAR (MACE) P= NNT +Meloxicam 20 % Celecoxib 11 % Celecoxib 12,8 % Prasugrel 2,2 % Ticagrelor 1,9 %

70 1. LA INFLAMACION ES EL PUNTO CENTRAL (TEORIA UNICA) DE INICIO DE LAS OCLUSIONES VASCULARES TROMBOTICAS. 2. LA INVESTIGACION TENDIENTE A BUSCAR ANTICOAGULANTES/ANTIAGREGANTES MAS POTENTES ES UN CAMINO ERRADO PARA LA PREVENCION DE LA TROMBOSIS 3. DROGAS CON EFECTO ANTIINFLAMATORIO PODRIAN SER DE UTILIDAD EN LA PREVENCION DE LAS TROMBOSIS ARTERIAL

71 Gracias GRACIAS

72 Riesgo de stroke con los AINES AINES HR (95% CI) para riesgo de stroke Ibuprofeno 1.28 ( ) Diclofenac 1.86 ( ) Rofecoxib 1.61 ( ) Celecoxib 1.69 ( ) Naproxeno 1.35 ( ) Gislason G. European Society of Cardiology 2010 Congress; August

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74 Dr. E. Gurfinkel (F. Favaloro) TAC Multicorte Descendente anterior Trombo Circunfleja

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77 Th17 Interleuquina 17 celula Macrofago Cel. dendritica Cel. endotelial fibroblasto osteoblasto condrocito NEJM 2009;368:888 IL-1 TNF IL-6 PCR libera coagulacion IL-6 MMP IL-6 F. crecimien MMP osteoclastog enesis. MMP MMP Efecto biologico Inflamacion Activacion del vaso Destruccion de la matriz Erosion del hueso Daño del cartilago Patologia Infeccion Psoriasis Rechazo Trombosis Aterosclerosis Esclerosis multiple Enf. de Crohn Enfermedad periodontal Artritis reumatoidea

78 Man lives with arteriosclerosis, and dies of the complicating thrombosis. Dedichen J. Brit Med J 1956;11:

79 TROMBOSIS INFLAMACION ATEROMA Proteina Ca Interaccion Endotelio / Plaquetas Via Extrinseca (1ra. Explosion) FACTOR TISULAR Activacion Plaquetaria (2da. Explosion) ON, PGI 2 Via Intrinseca (Amplificacion) Inhibida por la Antitrombina Adhesion y Agregacion Plaquetaria Factor VII Inhibida por el TFPI TROMBINA

80 ESTATINAS 1. Inhibe la proliferacion de la capa muscular lisa 2. Inhibe la agregacion plaquetaria 3. Mejora la funcion endotelial 4. Actua como antiinflamatorio 5. Efectos oncoprotectores 6. Reduce las fracturas oseas (estudio 4S) 7. Acelera la re-endotelizacion y reduce la re-estenosis experimental en la carotida de la rata (Circulation 24/6/2002)

81 Porcentaje Meloxicam y Eventos CV durante la Internacion Control Meloxicam Angor Rec. P= 0.02 Revascul. P= AR+IM+Mortal. P= Revasc+IM+Mortal. P= Altman et al.circulation 2002;106:191

82 The NUT-2 Pilot Study Eventos a los 3 RRR RAR NNT meses N = 60 N = 60 Angor Recurrente + IAM 58.6% 28.3% 3.5 Revascularizacion (ATC y CRVM) 61% 18.3% 5.5 Ang. Rec.+IM+Mort. 55.2% 26.3% 3.8 IM+Mortal.+Revasc. 60.1% 20% 5.0 Altman et al. Circulation 2002;106:191

83 El Sistema de las Ciclooxigenasas PCOX (actividad enzimatica) COX-1 COX-3 (fiebre y dolor) COX-2

84 BIOSYNTHESIS OF PROSTAGLANDINS CICLOOXIGENASES PATHWAY MEMBRANE PHOSPHOLIPIDS PHOSFOLIPASE A 2 ARACHDONIC ACID LIPOOXIGENASE CICLOOXIGENASE - 1 CICLOOXIGENASE - 2 (CONSTITUTIVE) (INDUCIBLE) AINES PLATELET AGGREGATION INFLAMMATION

85 Endothelial Cells Membrane Phopholipids Platelets Membrane Phopholipids Phospholipase A 2 Arachidonic acid Lipo-oxigenase Arachidonic acid Phospholipase A 2 Cyclooxygenase-2 Cyclo- Oxygenase-1 PGG 2 / PGH 2 PGG 2 / PGH 2 Prostaciclin sinthase HPETE Thromboxane sinthase Prostacyclin HETE Thromboxane A 2 From Altman, Scazziota, Herrera. Principles of Antiplatelet Therapy, 2007

86 Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Ciclo-oxigenasa Acido araquidonico AINE ASPIRINA Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 INHIBIDORES DE COX 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina Tromboxano A 2

87 Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa ASPIRINA Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Equilibrio 100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina <5% Tromboxano A 2

88 Cambios promedios en la presion sistolica (mmhg) Efectos del Naproxen y el Naproxcinod en la Presion Arterial Sistolica White WB Am J Cardiol 2009;104:840 Semanas

89 White WB et al. Am J Cardiol 2009;104:840 Riesgo de inducir Hipertension en Pacientes con Presion Sistolica Normal

90 MEDIADORES CELULARES Centro de Trombosis de Buenos Aires linfocitos monocito VCAM-1 ICAM-1 Linfocitos T T-cell chemoattractant family monocito Monocyte chemo attractant protein-1 macrofago celula espumosa Macrophage colony stimulating

91 ACTIVACION EN LOS SCA Efecto de la Heparina E.V. Merlini y col. ATVB 1997;17:1325 Basal 90 min 24 hs 48 hs P= Fragm. 1+2 AI (n=40) NS nmol/l Activac. IAM (n=14) NS FPA nmol/l Trombo AI IAM APTT seg. AI IAM

92 Cuando Tratamos la Lesion Culpable, que Tratamos? De: S. Steinhubl

93 Manifestaciones Vasculares Mayores en la Enfermedad Aterotrombotica Cerebrales: Stroke Isquemico, Ataque cerebral transitorio Cardiacas: Infarto de Miocardio, Angor, Muerte subita Enfermedad arterial periferica oclusiva: Claudicacion Isquemia critica de los miembros

94 Pacientes % Distribucion de placas multiples en Pacientes con Sindrome Coronario Agudo 80% de los pacientes con mas de una ruptura de placa N-24 Numero de ruptura de placas adicionales a la Lesion Culpable

95 La Terapéutica Antitrombótica esta dirigida no solo a la LESION CULPABLE sino a toda la Patologia Vascular Arterial

96 Sindromes Coronarios Agudos Reactivacion Luego de la Terapeutica 1. Liberacion de la Trombina del Complejo TAT. 2. Activacion de las plaquetas 3. Liberacion de la Trombina Adsorbida a la Fibrina 4. Complejo Trombomodulina/Trombina Disminuido en el Endotelio. 5. Inflamacion?

97 1.Inflamacion y la Patologia Trombotica 2. En busca de Nuevos Antitromboticos. 3. Bases para Otras Propuestas Terapeuticas.

98 Drogas antiplaquetarias y su sitio de accion

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100 PAR-1 Uno de los receptores de trombina de la membrana plaquetaria Tambien presente en el endotelio vascular, en las celulas T, en el musculo liso, en los fibroblastos. Importancia en la hemostasia pero tambien en la inflamacion y tal vez en la reparacion tisular

101 Perdida de sangre (ml) EL SCH (VORAPAXAR) NO PRODUCE COMPROMISO SIGNIFICATIVO DE LA HEMOSTASIA Perdida de sangre en Cirugia (ml/hora) Tiempo de sangria vehiculo Tratamiento T1 SCH T2 aspirina+clopidogrel T3 SCH+aspirina+clopidogrel vehiculo Tratamiento

102 Hemorragias en PCI pacientes cohort: Bleeding sometidos results a PCI SCH Event TIMI major/minor (% of patients) TIMI major (% of patients) TIMI minor (% of patients) Non TIMI (% of patients) Placebo (n=151) All doses (n=422) 10 mg (n=129) 20 mg (n=120) 40 mg (n=173) Moliterno D, et al. American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions. March 24, 2007

103 Lp-PLA 2 y Desarrollo de la Aterosclerosis Lp-PLA 2 Linfocitos T LDL Lumen Monocitos Intima LDL LysoPColina oxnefa Macrofago Nucleo Necrotico Lp-PLA 2 Darapladib (Lp-PLA 2 inhibitor) Celula muscular lisa Mod. de Zalewski and Macphee. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:

104 Lp-PLA2: Fosfolipasa A2 asocida a Lipoproteina La Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteina es una enzima que hidroliza fosfolipidos y genera mediadores inflamatorios. La enzina es secretada por celulas inflamatorias involucradas en la aterosclerosis (monocitos, macrofagos, linfocitos T, mastocitos) Se supone que la enzima esta fuertemente relacionada con la ateroesclerosis y la aterotrombosis. 80% de la Lp-PLA2 en el plasma esta unida a la LDL