Trombogenesis en la Enfermedad Cardiovascular. Avances en la Fisiopatologia.

Transcripción

1 Trombogenesis en la Enfermedad Cardiovascular. Avances en la Fisiopatologia. Dr. Raúl Altman (Buenos Aires, Argentina)

2 Man lives with arteriosclerosis, and dies of the complicating thrombosis. Dedichen J. Brit Med J 1956;11:

3 Mecanismo de Oclusion en los Sindromes Ateroma Coronarios Agudos Ruptura de placa Infarto Agudo de miocardio Oclusion Total Angor inestable Isquemia silente Oclusion Parcial

4 Ruptura Pared vascular Modificaciones Hemo-reologicas Turbulencia Erosion Nucleo Lipidico ATEROMA ATEROMA

5 Trombina +++ Inflamacion +++ Plaquetas +++ Ruptura Trombina ++ Inflamacion + Plaquetas +++ Erosion Pared vascular Nucleo Lipidico ATEROMA Trombina + Inflamacion + Plaquetas ++ Modificaciones Hemo-reologicas Turbulencia

6 Cuando Tratamos la Lesion Culpable, que Tratamos? De: S. Steinhubl

7 Distribucion y Compromiso de Aterosclerosis Sintomatica Cerebrovascular Cardiovascular Perifericos

8 La Inflamacion en la Modulacion de la Trombosis

9 LESIÓN FACTORES DE RIESGO Diabetes LDL Oxidada Homocisteina Hipertension ETC. ENDOTELIO INFLAMADO Centro de Trombosis de Buenos Aires

10 Mediadores moleculares en la Aterogenesis

11 MEDIADORES CELULARES linfocitos monocito VCAM-1 ICAM-1 Linfocitos T T-cell chemoattractant family monocito Monocyte chemo attractant protein-1 macrofago celula espumosa Macrophage colony stimulating Centro de Trombosis de Buenos Aires

12 ENDOTELIO INFLAMADO Acido Araquidonico ADP EPINEFRINA TROMBINA TROMBOXANO A 2 PAF FACTOR TISULAR Centro de Trombosis de Buenos Aires

13 oduladores de la Inflamación producidos por las laquetas xido nitrico: Inhibe la funcion plaquetaria. Afecta la funcion de los monocitos, celulas endoteliales y celulas musculares lisas de la pared vascular. F4: Pertenece a la familia de las citoquinas mediadiras de la inflamación. Mediador de la relacion de los monocitos y el endotelio. D40L: Regula la funcion de los macrofagos y celulas musculares lisas de la pared. Induce la secrecion de citoquinas por las celulas endoteliales. DGF: Induce la proliferación de las celulas musculares lisas de la pared. ANTES: Influencia la adhesión de los macrofagos a las celulas del endotelio. GF-β: Estimula la biosintesis de las celulas musculares lisas de la pared ascular. rombospondina: Interactua con los receptores celulares

14 La Activacion de la CD40 expone o libera: Activacion de las Celulas-B Moleculas de Adhesion TROMBOSIS INMUNIDAD INFLAMACION MMP Factor Tisular COX-2 Citoquinas Quimioquinas

15 Wick G, Knoflach M, Xu Q. Autoimmune and Inflammatory Mechanisms in Atherosclerosis. Annu Rev Immunol Apr;22:

16 La cascada de las citoquinas The Cytokine Cascade Arteria Ateroma Celulas Inmunes Activadas Tejido adiposo Hansson, G. K. N Engl J Med 2005;352: Interferon Interleuquina-1 TNF Interleuquina-6 Reactantes de fase aguda Sustancia amiloide A Proteina C reactiva Hansson, G. K. N Engl J Med 2005;352: Interleuquina-1 TNF

17 TROMBOSIS ATEROSCLEROSIS: Varios Tipos de Células y sus Productos Celulares INFLAMACION: Varios Tipos de Células Decenas de Citoquinas SISTEMA INMUNE: Muchos Tipos de Células Cientos de Citoquinas Millones de Antígenos Diferentes

18 Th1: Induce la activación de macrófagos Promueve la Inflamación Tcells CD4+ ATHEROMA Core Th2: Previene la activación de macrófagos Suprime la Inflamación

19 Th1: Liberacion de IFNγ, TNFα, IL1βIL-12, IL-15, IL-18 Promueve la aterosclerosis Tcells CD4+ ATHEROMA Core Th2: Liberación de IL-4, IL-10, TGF-β Previene la aterosclerosis

20 FALLA LA TERAPEUTICA ANTITROMBOTICA?

21 Resultados Primarios Muerte, IM o Stroke (%) NNT 46.7 Meses de Seguimiento

22 STEEM Analisis (6 meses) Wallentin L, Lancet ;362:789. Puntos finales Mortalidad, IM no fatal, stroke no fatal Plac (ASA) (%) Grupos Ximelagatran + ASA (%) NNT Hazard ratio (95% CI) NND ( ) Hemorragias ( )

23 COMMIT: Effects of CLOPIDOGREL on Death, Re-MI or Stroke Placebo + ASA: 2311 events (10.1%) Clopidogrel + ASA: 2125 events (9.3%) Event (%) 9% (SE3) relative risk reduction (2P=0.002) NNT 125 Days since randomisation (up to 28 days)

24 COMMIT: Effect of CLOPIDOGREL on Death in hospital Placebo + ASA: 1846 deaths (8.1%) Clopidogrel +ASA: 1728 deaths (7.5%) Dead (%) 7% (SE3) relative risk reduction (2P=0.03) NNT 167 Days since randomisation (up to 28 days)

25 THE COOLING-OFF STRATEGY Pacientes con AI con depresion del segmento ST o aumento de troponina T Neumann et al JAMA 2003;290:1593 Tratamiento Antitrombotico (ambos grupos): HNF APTT seg. AAS 500mg 100mg 2xdia Clopidogrel 600mg 75mg 2xdia Tirofiban EV

26 THE COOLING-OFF STRATEGY Pacientes con AI con depresion del segmento ST o aumento de troponina T Eventos a TAP Revas. Precoz P= 30 dias (n=207) (n=203) uerte o M no fatal (11.6%) (5.9%) uerte 3 (1.4% M no fatal 21(10.1%) 12(5.9%) 0.12 TAP: tratamiento antitrombotico prolongado

27 PORQUE FALLA LA TERAPEUTICA ANTITROMBOTICA?

28 COMO RECORDATORIO Protrombina Fragmento 1+2 : Indicador de Generacion de Trombina ACTIVACION Fibrinopeptido A (FPA): Indicador de Fibrinogeno TROMBO Fibrina

29 Merlini y col. Circulation 1994;90:61 Angor Inestable IAM ACTIVACION EN LOS SCA n Frag 1+2 nmol/l (trombina) FPA nmol/l (fibrina) Angor Estable Normal 37 P< P<

30 ACTIVACION EN LOS SCA Merlini y col. Circulation 1994;90:61 Fragmento 1+2 nmol/l (trombina, ACTIVACION) PFA nmol/l (fibrina, TROMBO) n Admision 6 meses Admision 6 meses Angina inestable NS p<0.003 IAM NS p< 0.002

31 ACTIVACION EN LOS SCA Efecto de la Heparina E.V. Merlini y col. ATVB 1997;17:1325 Basal 90 min 24 hs 48 hs P= Fragm. 1+2 AI (n=40) NS nmol/l Activac. IAM (n=14) NS FPA nmol/l Trombo AI IAM APTT seg. AI IAM

32 Sindromes Coronarios Agudos Reactivacion Luego de la Terapeutica 1. Liberacion de la Trombina del Complejo TAT. 2. Activacion de las plaquetas 3. Liberacion de la Trombina Adsorbida a la Fibrina 4. Complejo Trombomodulina/Trombina Disminuido en el Endotelio. 5. Inflamacion?

33 El Proceso Inflamatorio Impide la Passivation de la Placa

34 Papel de la INFLAMACION

35 Inflamacion Sistemica Marcador de Riesgo Cardiovascular Estudios Prospectivos de la PCR como marcador de riesgo CV CHD-Death MI Stroke CHD PVD CVD CHD CHD CHD CHD CHD Riesgo Relativo. Quartilo superior vs inferior

36 Marcadores de Inflamacion, Proteinas de la Coagulacion y Riesgo Cardiovascular Wu et al. Circulation. 2003;107:1729 Kinjo, K et al Am J Cardiol. 2003;91:931 Cohen et al. Am J Med. 2003;114:180 Blankenberg Circulation 2002;106:24 Trombomodulina ICAM-1 Proteina C- reactiva Interleuquina- 6 D-Dimer Interleuquina-18 Eventos Coronarios Mortalidad Heeschen Ch. Interleukina-10 Mortalidad Tice et al. Am J Med Proteina C- reactiva Circulation 2003;107:2109 (Inhibe la Inflamacion) Infarto de 2003;114:199 Miocardio Mortalidad Mortalidad Mortalidad

37 Interleuquina-10 y Eventos Cardiovasculares IL-10 Baja Muerte, IM (%) IL-10 Alta eeschen Ch.Circulation. 2003;107: meses de seguimiento

38 Que sostiene la importancia de La Inflamacion?

39 Marcadores de Inflamacion en Pacientes con y sin progresion rapida de enfermedad coronaria Marcador de Inflamacion Con Progresion No Progresivos p hs-crp (mg/l) sicam-1 (ng/ml) svcam-1 (ng/ml) Neopterin (nmol/l) MMP-2 (µg/l) MMP-9 (µg/l) Zouridakis E et al. Circulation 2004; 110:

40 Aumento de los Marcadores Circulantes de Inflamacion entre Sujetos Prehipertensivos vs Normotensos The ATTICA Study Marcador Proteina C-reactiva Factor de necrosis tumoral-α Sustancia Amiloide-a Homocisteina Contaje de leucocitos Prehipertensivos vs normotensos (% de aumento) p <0.01 <0.05 <0.05 <0.01 <0.05 Chrysohoou C et al. Am J Hypertens 2004; 17:

41 Estatinas Chan et al. Circulation 2003;107:1750 Rosiglitazona Haffner et al. Circulation 2002;106:679. Marx et al. Circulation. 2003;107:1954 Descienden los marcadores plasmaticos de inflamacion

42 PRAVASTATIN - CERIVASTATIN Desciende la PCR. Desciende el contenido de macrófagos en la placa ateroesclerótica experimental SINVASTATIN* FLUVASTATIN*- ATORVASTATIN** Disminuye la inflamación de la íntima Suprime la expresión del Factor Tisular *Disminuye la matriz de las metaloproteinasas (gelatinasa B). ** Reduce la expresión de COX-2 R. Altman; Centro de Trombosis de Buenos Aires

43 Estudio Inflamacion y Clopidogrel % Inhibicion de la Agregacion Plaquetaria

44 Estudio Inflamacion y Clopidogrel Expresion de CD40L (% positivo)

45 Influenza Vaccine Pilot Study in Acute Coronary Syndromes (FLUVACS) Primary End Point Rate at 6 Months Follow-Up urfinkel et al. Circulation : Vaccine (n=151) Control (n=150) RR Death 3 (2) 12 (8) 0.25 ( ) P 0.01 Triple end 17 (11) 34 (23) 0.50 Point ( Death,MI, Rehospitalization) ( ) Values are n (%) unless otherwise indicated

46 MELOXICAN EN ANGINA INESTABLE MELOXICAN Y ANGINA INESTABLE ESTUDIO NUT 2 ANGINA INESTABLE o INFARTO no Q: 120 PACIENTES: 60 PACIENTES CON TRATAMIENTO CONVENCIONAL HEPARINA + ASPIRINA 60 PACIENTES CON TRATAMIENTO CONVENCIONAL + MELOXICAN Altman et al.circulation 2002;106:191

47 MELOXICAN The NUT-2 Y ANGINA Pilot INStudy 1. ASPIRINA + HEPARINA 2. ASPIRINA + HEPARINA + MELOXICAM (inhibidor preferencial de la COX-2) EN 120 PACIENTES CON ANGINA INESTABLE SIN ELEVACION DEL SEGMENTO SY Altman et al. Circulation 2002;106:191

48 The NUT-2 Pilot Study Eventos en Unidad Coronaria RRR N = 60 RAR N = 60 NNT Angor Recurrente + IAM 60.9% 23.3% 4.3 Revascularizacion (ATC y CRVM) 60% 15% 6.7 Ang. Rec.+IM+Mort. 60.9% 23.3% 4.3 IM+Mortal.+Revasc. 62.5% 16.7% 6.0 Altman et al.circulation 2002;106:191

49 Meloxicam y Eventos CV durante la Internacion Control Meloxicam Angor Rec. P= 0.02 Revascul. P= AR+IM+Mortal. P= Revasc+IM+Mortal. P= 0.03 P o rcen taje Altman et al.circulation 2002;106:191

50 The NUT-2 Pilot Study Eventos a los 3 RRR RAR NNT meses N = 60 N = 60 Angor Recurrente + IAM 58.6% 28.3% 3.5 Revascularizacion (ATC y CRVM) 61% 18.3% 5.5 Ang. Rec.+IM+Mort. 55.2% 26.3% 3.8 IM+Mortal.+Revasc. 60.1% 20% 5.0 Altman et al. Circulation 2002;106:191

51 Meloxicam y Eventos CV a los 90 dias Control Meloxicam Po rc e n ta je Angor Recurrente AR+IM+Mortalidad P= P= Revascularizacion P= Revasc+IM+Mortal. P= Altman et al.circulation 2002;106:191

52 CONCLUSIONES 1. ASPIRINA + LMWH ES LA PRIMERA ELECCION EN EL TRATAMIENTO DE LOS SINDROMES CORONARIOS AGUDOS. PERO COMO 2. LA INFLAMACION PUEDE MANTENER LA ACTIVIDAD TROMBOTICA, ENTONCES. 3. AGREGAR INHIBIDORES DE COX-2 A LA TERAPEUTICA ANTITROMBOTICA PUEDE DAR PROTECCON ADICIONAL.

53 LOS INHIBIDORES ESPECIFICOS DE COX-2 SON TROMBOGENICOS?

54 BIOSINTESIS de PROSTAGLANDINAS MECANISMO DE LAS CICLOOXIGENASAS FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA FOSFOLIPASA A 2 ACIDO ARAQUDONICO LIPOOXIGENASA CICLOOXIGENASA - 1 CICLOOXIGENASA - 2 (CONSTITUTIVA) (INDUCIBLE) AGREGACION PLAQUETARIA AINES INFLAMACION

55 INHIBIDORES DE COX-2 REDUCEN LOS EVENTOS CARDIOVASCULARES? Placa Ateroesclerótica COX-2 Inflamación Inhibidores COX-2 Inflamación vascular Infiltración de células mononucleares ON Estabilidad de la placa Burleigh ME et al. Circulation 2002;105: Pitt B et al. Circulation 2002;106: Eventos trombóticos

56 Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Ciclo-oxigenasa Acido araquidonico AINE ASPIRINA Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina Tromboxano A 2

57 Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa ASPIRINA Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Equilibrio 100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina 5% Tromboxano A 2

58 Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 Inhibidores COX-2 PG G 2 PGH 2 Ciclo-oxigenasa Prostaciclina sintetasa Tromboxano A 2 Desequilibrio 100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina Prostaciclina 5% Tromboxano A 2

59 Thrombin ++++ Inflammation ++++ Platelets ++++ Rupture Lipid Core ATHEROMA Thrombin ++ Inflammation ++ Platelets ++++ Erosion Vessel wall Thrombin ++ Inflammation + Platelets ++ Acute Coronary Syndromes Inflammation: The Meeting Point Endothelial Damage or Dysfunction R. Altman; Centro de Trombosis de Buenos Aires Turbulence Adhesive Molecules Monocytes Lymphocytes Inflammatory markers Nitric Oxide Endothelin Activated Platelet Activated Clotting System Fibrinolytic System INFLAMMATION induce THROMBOSIS R. Altman; Centro de Trombosis de Buenos Aires

60 EL OBJETIVO FINAL DE LA CIENCIA ES EL PROPORCIONAR UNA UNICA TEORIA QUE DESCRIBA CORRECTAMENTE TODO EL UNIVERSO ATERO-INFLAMACION Stephen W. Hawking En Historia del Tiempo

61 ATHEROSCLEROSIS-CORONARY SYNDROMES INFLAMMATION: THE MEETING POINT Hypertension Diabetes Obesity Immunity Infection Dyslipemia Homocyteine Smoking Adhesive Molecules Monocytes Lymphocytes Inflammatory markers Nitric Oxide Endothelin Endothelial Damage or Dysfunction INFLAMMATION induce Activated Platelet Activated Clotting System Fibrinolytic System THROMBOSIS R. Altman; Centro de Trombosis de Buenos Aires

62 Gracias

63

64 ATERO-INFLAMACION TROMBOSIS OTROS SIND. COR. AGUDO tabaquismo homocisteina LDLox hipertension diabetes inmunidad infeccion R. Altman; Centro de Trombosis de Buenos Aires

65 ADHESIVIDAD PLAQUETARIA SUBENDOTELIO Colageno GP VI GP Ib-IX-V Von Willebrand GP Ia-IIa ( Fibronectina (α 5 β 1 ) GPIc-IIa GP IV Plaqueta α 6 β 1 Laminina GP IIb-IIIa α v β 3 Vitronectina entro de Trombosis de Buenos Aires SUBENDOTELIO

66 COX-2 POLYMORFISM Guanine-to-cytosine sustitution at position 765

67 Distribution of COX-2 gene variants among cases (pacientes con IM o stroke) and controls Gene variant at 765 position Controls (%) Cases (%) Ratio (controls/ cases) Prevalence ratio (95% CI) P GG GC ( ) CC ( ) 0.04 Cipollone F et al. JAMA 2004; 291:

68 Distribution of COX-2 gene variants among cases (patientes con IM o stroke) and controls 49.7% 19.0% Gene variant at 765 position GG GC Controls (%) Cases (%) CC Cipollone F et al. JAMA 2004; 291:

69 POLIMORFISMO de la COX-2 Cipollone F et al. JAMA 2004; 291: Sustitucion de guanine a cytosine en la posicion 765 Baja la COX-2 y la actividad de las metaloproteinasas Disminuye el nivel plasmatico de la Proteina C reactiva (765GG 2.56 mg/l vs 765C 0.78 mg/l No afecta la biosintesis de la prostaciclina endotelial

70 Proteina C reactiva Interleuquina-6 Metaloproteinasa-9 Placebo RSG 4mg/d RSG 8mg/d Leucocitos Haffner et al. Circulation. 2002;106:679.

71 INFLAMMATION and ATHEROMA COX-2 Fibrous cap Plaque Rupture Thrombosis

72 Mejor PCR y LDL bajos Sobrevida PCR baja y LDL alta PCR alta y LDL baja Peor PCR y LDL altos Seguimineto en años RidkerCirculation. 2003;108:e81.

73 Inflamacion de la Adventicia y Tipo de Lesion Aterosclerotica en Aorta sin-ruptura con-ruptura Placas Avanzadas P= % 61% 58% 79% P= % 79% Placas tempranas 22% 2% 0% 3% Clasificacion AHA oreno P. et al. Circulation. 2002;105:2504. sin-ruptura con-ruptura

74 Higuchi. M et al Arq Bras Cardiol. 2002,79:20-24 Lesion Culpable Lesion estable ADVENTICIA PLACA Numero de Linfocitos por mm3 en placas ateroscleroticas. Lesiones estables e inestables

75 R. Altman; Centro de Trombosis de Buenos Aires TLR (1,2,4) Celulas endoteliales - Macrofagos Toll-Like Receptor- 4 Citoquinas inflamatorias Proliferacion de las Celulas Musculares Lisas infección Lipopolisacaridos Productos microbianos Lipopolisacaridos Lipoproteinas Flagellin DNA bacterianos