Breast Prostate Consensus. Es la Radioterapia Mandatoria en todos los CDIS?

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2 Breast Prostate Consensus 11 y 12 de Noviembre de 2016 Rio de Janeiro, Brasil Es la Radioterapia Mandatoria en todos los CDIS? Dra. Luisa Rafailovici Instituto Nacional del Cáncer Vidt Centro Médico Centro de Radioterapia San Martín 2

3 Carcinoma Intraductal Radioterapia El rol del tratamiento radiante en el enfoque conservador del carcinoma intraductal de mama es motivo de controversias La determinación del riesgo de recurrencia local después de la cirugía conservadora para el carcinoma intraductal es un desafío 3

4 CDIS Cinco protocolos randomizados prospectivos evaluaron el rol de la radioterapia post cirugía conservadora Estudios Fase III Seg Med CC CC / RT HR p NSABP B a 35 % 20 % 0.50 <0.001 EORTC a 31 % 18 % 0.52 < UK - ANZ 13 a 19 % 7 % 0.32 < SweDCIS 20 a 32 % 20 % 0.37 <0.001 RTOG a 6.7 % 0.9 % 0.11 <0.001 Con CC / RT vs CC reducción del 50-60% del índice de R Local NS Sobrevida Global - Sobrevida Causa Específica 4

5 * # 1002 Pac * Tamaño medio 21 mm * Márgenes 21% +? * Seg Med 83 m EORTC RIM a 10 años Según Márgenes (+) Cirugía 39 % CC + RT 24 % El tratamiento radiante NO puede compensar una cirugía NO óptima!! Jean Pierre Julien - Rouen France Nina Bijker - The Netherl.Ca.Inst. Mila Donker - The Netherl Ca.Inst. Lancet 355: ; 2000 J Clin Oncol 24, June 26, 2006 J Clin Oncol Septiembre 16,

6 Monica Morrow y col. Año 2016 Márgenes negativos se asocian con menor riesgo de RIM Ante la falta de consenso acerca de que representa un adecuado margen negativo para el DCIS, SSO, ASTRO, y ASCO, convocaron un panel multidisciplinario para evaluar la RIM en relación al ancho del margen Se utilizó un meta-análisis de una revisión de 20 estudios # 7883 pacientes además de otras publicaciones como base de evidencia 6

7 Guías de Consenso Márgenes en el DCIS Un margen de 2 mm en el DCIS tratado con RT se asocia con bajos índices de RIM, y podría mejorar el resultado estético, reducir los índices de re-extirpación y los costos en salud La cirugía sin RT se asocia con mayor índice de recurrencia El óptimo ancho del margen para la cirugía sin RT no se conoce Márgenes (-) menores no son una indicación de ampliación Deben considerarse otros factores de riesgo de RIM 7

8 SweDCIS Swedish Breast Cancer Group * # 1046 Pac * Screening * Márgenes (+/?) 22% * Seg Med 8a Índice Recidivas a 8 Años Según Edad Reducción RIM Según Edad 6 % 50a % 20 % 31 % Control 20 % > 50a % RT Años Edad joven mayor riesgo RIM - menor respuesta a la RT? Lars Holmberg - Uppsala Univ Hosp, Sweden J Clin Oncol 2008; 26: Fredrik Wärnberg, Uppsala Univ, Sweden J Clin Oncol 2014; V 32:

9 SweDCIS Swedish Breast Cancer Group * # 1046 Pac * Screening * Márgenes (+/?) 22% * Seg Med 8a Sustancial efecto de la RT en mujeres 60 años Una mujer de 70 años en el mundo industrializado tiene una larga expectativa de vida ( Ej. Suecia 16.5 a ) La edad per sé no es una contraindicación racional de RT!! Lars Holmberg Uppsala Univ Hosp, Sweden J Clin Oncol 2008; 26: Fredrik Wärnberg Uppsala Univ Hosp, Sweden J Clin Oncol 2014; V 32:

10 UK / ANZ Radioterapia Reducción de Eventos Mamarios a 10 Años Recidivas No RT RT HR p Homolaterales 19.4 % 7.1 % 0.32 < Significativa reducción de la RIM con y sin TAM RT más efectiva en mujeres mayores de 50 años Jack Cuzick Cancer Research, UK Lancet Oncol 2011; V 12: pp

11 Early Breast Trialists Collaborative Group NSABP B-17 / EORTC / UK/ANZ / SweDCIS J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2010; 41: Early Breast Trialists Collaborative Goup 11

12 Meta-Análisis de Protocolos Randomizados El tratamiento radiante fue efectivo independientemente de... EBCTCG # 3729 Edad al diagnóstico Extensión de la cirugía Uso de Tamoxifeno Método de detección Status del margen Grado histológico Comedonecrosis Arquitectura Tamaño tumoral Reducción absoluta de riesgo a 10a 15.2 % ( 13% vs 28% ) 2p< NS Sob Global y Sob Causa Específica 12

13 BOOST? No hay trials Fase III acerca del rol del Boost en el CDIS En estudios retrospectivos resultados controversiales 13

14 Boost en el Carcinoma Ductal In Situ Análisis de Pacientes Tratados en 10 Centros Académicos ( USA Canada Francia ) Meena S. Moran - Yale University, New Haven, CT ASTRO Annual Meeting 2016 Breast General Scientific Session # 4131 Boost 64.4 % - Seg Medio 9.5 años 14

15 DCIS Boost vs No Boost Sobrevida Libre de Recurrencia Mamaria Años Boost No Boost p 15 años 91.6 % 88.0 % = Es el estudio más grande con mayor seguimiento de Boost-DCIS Beneficio pequeño pero estadísticamente significativo El BOOST no soluciona el efecto perjudicial del margen (+) Trials Fase III en marcha Meena S. Moran, Yale Univ., New Haven, CT ASTRO Annual Meeting 2016 Breast General Scientific Session 15

16 Hipofraccionamiento en el DCIS 16

17 Hipofraccionamiento en el DCIS Estudios Fase III respaldan el HF para ca invasor Estadios tempranos Estudios comparativos en el DCIS son limitados Series institucionales - Cortos seguimientos No hay estudios Fase III Koulis 2016 / Cante D 2014 / Lalani 2014 / Hathout L 2013 Ciervide R 2012 / Wai ES 2011 / Williamson D 2010 Muchas mujeres reciben RT / HF a pesar de limitada evidencia Pendiente Estudio Fase III que compara HF vs ST en DCIS 17

18 Hipofraccionamiento Toxicidad y Calidad de Vida 50 Gy / 25 d / 5 sem vs 42.5 Gy / 16 d / 3 sem Estudio # Pacientes Toxicidad Aguda Hipofraccionamiento Calidad de Vida MD Anderson Randomizado OCOG Randomizado 287 (Boost) 1313 (No Boost) Dermatitis Prurito Ardor Hiperpigment. Fatiga Dolor Efectos piel Conveniencia Michigan Prospectivo 2309 (Hipo 538) Dolor mamario Fatiga * Laboral * Familiar Shaitelman Arsenault R Jagsi JAMA Oncol 2015; 1 (7): ASTRO 2015 San Antonio JAMA Oncol 2015; 1 (7):

19 ASTRO Guidelines 2011 Edad 50 Estadio T1-2 N0 Cirugía Conservadora Fraccionamiento 266 cgy x 16 Dosis Corazón Cero Homogeneidad Dosis + / - 7 % Smith B IJROBP 2011 V 81: pp No consenso < 50 a QT GL (+) Boost DCIS Guías ASTRO 2016 pendiente 19

20 DCIS Hipofraccionamiento T Koulis - I Olivotto // University of Calgary - Canada No hay razones inherentes acerca de que los efectos colaterales en los tejidos normales deberían ser diferentes para pacientes con DCIS vs Ca Invasor El consenso del ASTRO acerca del HF post CC es probable que haya sido excesivamente prudente en los criterios de elegibilidad Guías ASTRO 2016 pendientes NO Consenso < 50 a / QT / DCIS / Boost / RT GL Breast Targets and Therapy 2015; (7):

21 Evolución de la Recurrencia Invasora La recurrencia invasora es actualmente el principal desafío 21

22 # 2612 Pacientes Irene Wapnir, JNCI 2011 Evaluaron la RIM-Invasora y su influencia en el pronóstico B-17 CC B-24 CC / RT RT Sí RT No TAM Sí TAM No 20 % Seg Med 17 a 35 % 13 % Seg Med 13 a 17 % 22

23 NSABP B-17 / B-24 Índice de Mortalidad Post Recidiva Total Recidivas 490 / 2612 HR = 7.06 Ca Invasor 10.4% % 7.3 % No Invasor 227 / % Invasor 1.8% CDIS 2.7% 263 / % Recurrencia Invasora Mayor riesgo de morir por ca de mama ( HR = 7.06 ) 23

24 CDIS Índice de Mortalidad Post Recidiva Invasora Recurrencia Invasora 263 / 2612 (10.0%) Fallecieron Ca de Mama 22 / 263 ( 8.4%) No impacto en la Sob. Global ni causa específica? Debido a su baja incidencia sobre el total de pacientes 22 / 2612 (0.8%) Irene Wapnir Standfor University, California JNCI 2011; Vol 103 (6): pp

25 JCO Septiembre 16, 2013 Seg Med 15.8 Mila Donker The Netherlands Cancer Institute EORTC Sobrevida Causa Específica Post Recurrencia Invasora p<0.001 HR: Probabilidad de morir por ca de mama ( HR: ) Probabilidad de morir ( HR: 5.17 ) NS SG y SCEspecífica 25

26 JCO November 10, 2014 Seg Med 17 a SweDCIS Mortalidad Causa Específica a 10 Años La recurrencia invasora se asoció con un 20% de mortalidad por causa específica independientemente del brazo de randomización En la recurrencia como DCIS la mortalidad fue casi nula Fredrik Wärnberg Uppsala Univ Hosp, Sweden J Clin Oncol 2014; V 32:

27 DCIS Recurrencia Invasora y Metástasis Wärnberg F J Clin Oncol 2014; V 32: Donker J Clin Oncol 2013; V 31 Nº 32: Cutuli B Cancer/Radiothérapie 2013; 17: Wapnir I JNCI 2011; Vol 103 (6): pp Roses RE Ann Surg Oncol 2011; 18: Lee L A Am J of Surg 2006; V 192: pp Bijker N J Clin Oncol 2006; 24: Solin L Cancer 2005;103: Bijker N J Clin Oncol 2001; 19: Solin LJ Cancer 2001; 91: Perez CA Semin Breast Dis 2000;3: Fisher B Semin Oncol 2001;28: Desarrollan metástasis el 18% - 24% de las RL Invasoras 27

28 Continuo interés en identificar sub-grupos en los cuales la RT pueda omitirse en forma segura Amplia Resección y Observación Dana Farber // ECOG E

29 Ensayo de Expresión Multigénica para Predecir Riesgo de Recurrencia Local en CDIS ECOG NCCTG Genomic Health, Ins. Lawrence J. Solin Albert Enstein Med Center, PH J Nat Ca Inst 2013; 105:

30 CDIS Score Introducción - Solin 2013 Desarrollado para predecir recurrencia local en el CDIS en pacientes tratadas con cirugía conservadora solamente Predice riesgo de RIM mamaria como CDIS / Invasor a 10 a Se desarrolló seleccionando un subgrupo de genes (12/21) del escore de recurrencia del Oncotype-Dx para ca invasor Dado el menor índice de proliferación en esta enfermedad no invasora no se utilizaron los 21 genes del Oncotype-Dx Seguimiento Medio 8.8 años Lawrence J. Solin Albert Enstein Med Center, PH J Nat Ca Inst 2013; 105:

31 Oncotype CDIS Score Como Predictor de Recurrencia Local 7 genes relacionados con el cáncer 5 genes de referencia Tres grupos de riesgo pre-especificados * Bajo < 39 * Intermedio * Alto > 55 Lawrence J. Solin Albert Enstein Med Center, PH J Nat Ca Inst 2013; 105:

32 Índice de Recurrencias Según CDIS Score a 10 Años CDIS Score Grupos de Riesgo Recurrencia Homolateral CDIS / Invasor Bajo 10.6 % Intermedio 26.7 % Alto 25.9 % p Bajo # 230 Intermedio # 53 Alto # 44 Hubo pocos pacientes con CDIS con RH (-) o Her2 (+) Lawrence J. Solin Albert Enstein Med Center, PH J Nat Ca Inst 2013; 105:

33 SABCS

34 Ontario Índice de Recurrencias Según CDIS Score a 10 Años * # 571 * CC * Sin RT * Márgenes (-) * Seg Med 9.6 años CDIS Score Recurrencia Homolateral R L a 10 años 19.2% Grupos de Riesgo CDIS / Invasor Invasor CDIS Bajo 12.7 % 8.0 % 6.4 % Intermedio 33.0 % 20.9 % 14.1 % Alto 27.8 % 15.5 % 13.7 % p < = 0.03 = En análisis multivariado los factores asociados con RIM fueron * CDIS Score * edad * tamaño * subtipo * multifocalidad Rakovitch Eileen Sunnybrook Health Sciences Centre, Univ Toronto SABCS

35 Oncotype CDIS Score Predictor de RL a 10 Años ECOG E5194 vs Ontario p = p < % 12.7 % Pendiente resultados del DCIS Score en pacientes tratados con CC / RT Rakovitch Eileen University of Toronto SABCS

36 Ontario Índice de Recurrencias Según DCIS Score a 10 Años Con y Sin Irradiación Seg Med 9.6 a # 1564 ASTRO 2015 CDIS Score Recurrencia Homolateral Grupos de Riesgo CC Sola CC / RT RL Bajo (< 39) 12.7 % 7.5 % 41 % Intermedio (39-40) 33.0 % 13.6 % 59 % Alto ( 55) 27.8 % 20.5 % 26 % Asociación DCIS Score con Recidiva Local p= HR: 2.15 p< HR: 2.78 Rakovitch Eileen Sunnybrook Health Sciences Centre, Univ Toronto ASTRO 2015 Abs 309 Presentación Oral 36

37 DCIS Score El DCIS Score se asocia con el riesgo de Recidiva Local (DCIS / Invasora) Provee información adicional de RL que complementa los factores tradicionales clínicos y patológicos Jennifer Bellon - Best of ASTRO

38 Comentarios 38

39 Carcinoma Intraductal Comentarios Con CC / RT vs CC reducción del 50-60% de índice de R Un Subgrupo de pacientes que categóricamente no necesite RT no se pudo identificar por ahora La recurrencia invasora es actualmente el principal desafío 39

40 Carcinoma Intraductal Comentarios Más allá de los tratamientos y grupos de riesgo el pronóstico a largo plazo es excelente... 40

41 Carcinoma Intraductal Comentarios El CDIS es una enfermedad heterogénea caracterizada por una gran variación en su comportamiento Variables clínicas y patológicas son insuficientes para identificar una sub-población para CC solamente, ya que subestiman la agresividad de la biología subyacente 41

42 Carcinoma Intraductal Comentarios CDIS enfermedad muy heterogenea La identificación de marcadores moleculares predictores de riesgo de recurrencia y de respuesta a la radioterapia ayudarán a identificar aquellas pacientes que pueden ser tratadas en forma segura con cirugía solamente Motivo de activa investigación clínica 42

43 Carcinoma Intraductal R Punglia JNCI 2013 Las células mioepiteliales que rodean los conductos y lóbulos mamarios tienen una función supresora natural del tumor La progresión del DCIS a Ca invasor puede ser en parte debido a anomalías en las células mioepiteliales circundantes al DCIS que resultan en la pérdida de su función supresora normal Schnitt S J Polyak K Adriance M C Barsky S H

44 Carcinoma Intraductal Comentarios En la actualidad, año 2016, las guías recomiendan RT para las pacientes con CDIS, debido a la incapacidad de discernir con seguridad que pacientes pueden NO requerir RT Alemania, USA, Japón, Canadá, Francia, Argentina 44

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47 NCCN Cirugía Conservadora sin Radioterapia 3 er Opción Categoría 2B Algunas pacientes pueden ser tratadas con CC solamente si paciente y médico evalúan el riesgo individual como bajo Opción con bajo nivel de evidencia se menciona también en otras guías 47

48 La prevención de la recurrencia local per sé es un objetivo legítimo aún en ausencia de un impacto en la sobrevida Mujeres mayores con CDIS tienen el mayor beneficio absoluto de la RT vs pacientes más jóvenes Strahlenther Onkol

49 Protocolos en marcha Rol del Boost, Herceptin, RT Parcial Hipofraccionamiento, Vigilancia Activa? 49

50 Carcinoma Intraductal Comentarios La irradiación del volumen mamario con o sin boost es en la actualidad el tratamiento estándar post cirugía conservadora con nivel I de evidencia 50

51 Gracias por su Atención 51