Tratamiento de mantenimiento y rescate con budesónida/formoterol: una opción terapéutica eficaz para el asma?

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1 Eur Respir J 25; 26: DOI / Copyright ERS Journals Ltd 25 Tratamiento de mantenimiento y rescate con budesónida/formoterol: una opción terapéutica eficaz para el asma? C. Vogelmeier*, A. D Urzo #, R. Pauwels, J. M. Merino +, M. Jaspal, S. Boutet ƒ, I. Naya** y D. Price ## RESUMEN: Este estudio de ajuste de dosis y de 12 meses de duración comparó la eficacia de budesónida/formoterol, como tratamiento de mantenimiento y rescate, con la de un grupo de control en el que se utilizó salmeterol/fluticasona, como tratamiento de mantenimiento, y salbutamol, como tratamiento de rescate. Se procedió a la asignación aleatoria de adolescentes y adultos (n = 2.143; media del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV 1 ) 73% del valor teórico; dosis media de corticosteroides inhalados (CI) 884 µg día 1 ) al tratamiento con budesónida/formoterol 16/4,5 µg, dos inhalaciones, dos veces al día, más inhalaciones adicionales a demanda, o bien salmeterol/fluticasona 5/25 µg, dos veces al día, más salbutamol a demanda. El tratamiento se prescribió según un diseño abierto; tras cuatro semanas, los médicos podían ajustar las dosis de mantenimiento conforme a la práctica clínica habitual. La administración de budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate prolongó más el tiempo hasta la primera exacerbación grave que salmeterol/fluticasona (reducción del riesgo del 25%). El número total de exacerbaciones graves disminuyó significativamente en el grupo de budesónida/formoterol (255 frente a 329). Ambas pautas permitieron una mejoría sostenida de los síntomas, el uso a demanda, la calidad de vida y el FEV 1, con diferencias a favor del grupo de budesónida/formoterol en cuanto al uso a demanda (,58 frente a,93 inhalaciones día 1 ) y el FEV 1 (valores posteriores al uso de agonistas β 2 ). La dosis media de CI durante el tratamiento fue similar en ambos grupos (653 µg de budesónida día 1 [mantenimiento y rescate] frente a 583 µg de fluticasona día 1 ). La estrategia simplificada consistente en el uso de budesónida/formoterol para el tratamiento de mantenimiento y rescate es viable, segura y al menos tan eficaz como salmeterol/fluticasona más salbutamol. PALABRAS CLAVE: asma, budesónida/formoterol, salmeterol/fluticasona, Seretide /Advair, Symbicort El tratamiento de combinación con corticosteroides inhalados (CI) y un agonista β 2 de acción prolongada (ABAP) representa un importante avance en el control del asma [1-4], de utilización creciente como tratamiento de combinación en dosis fijas [5]. Además de ser más cómodos de administrar que los inhaladores independientes, los inhaladores combinados controlan el asma con dosis menores de CI que los CI solos [6, 7] y pueden evitar que los pacientes utilicen excesivamente los ABAP o los agonista β 2 de acción corta (ABAC) en vez de CI. En la actualidad, existen dos inhaladores de combinación CI/ABAP: budesónida/formoterol y salmeterol/fluticasona. En la práctica clínica habitual, se prescribe una dosis de mantenimiento, adecuada a la gravedad del asma, de cualquiera de las dos combinaciones dos veces al día, y un ABAC por separado, a demanda, para aliviar los síntomas intercurrentes. Una simplificación adicional de este concepto terapéutico es el uso de budesónida/formoterol tanto para el tratamiento de mantenimiento como para el alivio de los síntomas a demanda, sin el requisito de una medicación de rescate independiente, como salbutamol. Este procedimiento permite a los pacientes ajustar la dosis del anti- AFILIACIONES *Marburg University, Marburg, Alemania. # Primary Care Lung Clinic, Toronto, Canadá. Ghent University Hospital, Gante, Bélgica. + Hospital Donostia, Donostia-San Sebastián, España. Private Practice, Coventry, y ## Dept of General Practice and Primary Care, University of Aberdeen, Aberdeen, UK. ƒ Private Practice, Nantes, Francia. **AstraZeneca, Lund, Suecia. CORRESPONDENCIA C. Vogelmeier Klinikum der Philipps-Universität Marburg Baldingerstrasse 3543 Marburg Germany Fax: Claus.Vogelmeier@med.unimarburg.de Recibido: 1 de marzo de 25 Aceptado tras la revisión: 5 de agosto de 25 DECLARACIÓN DE CONTRIBUCIÓN ECONÓMICA Este estudio fue financiado por AstraZeneca, Lund, Suecia. European Respiratory Journal Print ISSN Online ISSN EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 26 NÚMERO 5 819

2 BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE C. VOGELMEIER Y COLS. inflamatorio y el ABAP según la intensidad de sus síntomas. Los pacientes se administran sus inhalaciones adicionales inmediatamente durante los periodos de control insuficiente, para el alivio o el mejor control de los síntomas, mientras que utilizan sólo la dosis de mantenimiento de budesónida/formoterol cuando se encuentran asintomáticos. Esta nueva estrategia terapéutica, posible con budesónida/formoterol por su inicio de acción rápido [8, 9] y su perfil de dosis-respuesta [1, 11], se adapta a las actividades normales de los pacientes, ya que éstos tienden a administrarse junto a medicación de rescate a medida que el control del asma disminuye [12]. Un reciente estudio doble ciego, de 1 año de duración, realizado en > 2.5 pacientes con asma persistente, comparó budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate con una dosis de mantenimiento equivalente de budesónida/formoterol más ABAC a demanda [13]. Aunque ambas pautas mejoraron notablemente todas las variables de eficacia, budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate redujo la incidencia de exacerbaciones graves, disminuyó el uso de medicación a demanda e incrementó gradualmente la función pulmonar en comparación con la pauta de dosis fija de budesónida/formoterol [13]. Además, los pacientes que utilizaron budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate no necesitaron más inhalaciones a demanda la mayor parte de los días [13]. El uso de un solo inhalador como mantenimiento y rescate simplifica el tratamiento del asma, lo que puede mejorar el cumplimiento terapéutico. Sin embargo, la eficacia de esta modalidad habrá de seguir evaluándose en un contexto que reproduzca las condiciones de la práctica clínica para establecer si dicha estrategia terapéutica es al menos tan eficaz como las otras, permitiendo el ajuste de dosis del tratamiento de combinación [14, 15]. El objetivo de este estudio de 12 meses fue comparar la eficacia de budesónida/formoterol, como mantenimiento y rescate, con la de una pauta que utilizó salmeterol/fluticasona como mantenimiento y salbutamol como rescate. Para reproducir las condiciones de la práctica clínica habitual y reducir al mínimo la tasa de abandonos de los pacientes, los médicos pudieron ajustar libremente el tratamiento de mantenimiento en ambos grupos. Por otra parte, no era necesario que los pacientes registraran los datos en un diario y no se requirió la reversibilidad como criterio de inclusión, evitando así la selección de un población con mayor posibilidad de para responder a aumentos de las dosis de ABAP [16]. Se trató de un estudio abierto, en el que se permitió que las dosis de mantenimiento de las combinaciones se incrementaran o redujeran tras cualquier contacto clínico, programado o no. El diseño abierto también permitió el uso de un único inhalador en el grupo de budesónida/formoterol, con lo que se excluyó la necesidad de un medicamento a demanda. Para evaluar la eficacia, el estudio se centró en las exacerbaciones graves debido a la importante carga clínica que estos episodios imponen tanto sobre la calidad de vida de los pacientes como sobre los recursos sanitarios. MÉTODOS Pacientes Se seleccionaron para el estudio (691) pacientes ambulatorios 12 años con diagnóstico de asma (según la definición de la American Thoracic Society [17]) durante 6 meses, siempre que hubiesen utilizado 5 µg día 1 de budesónida o fluticasona (ó 1. µg de otro CI) durante al menos 1 mes antes de la entrada en el estudio. Se incluyó a los pacientes que tenían un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV 1 ) (antes del uso de terbutalina) del 4%-9% del valor teórico y al menos una exacerbación grave > 2 semanas (pero 12 meses) antes de su incorporación al ensayo. Para su eventual aleatorización era preciso que los pacientes hubiesen utilizado medicación a demanda durante 4 de los últimos 7 días del periodo de preinclusión. El uso de budesónida/formoterol o salmeterol/fluticasona durante los 3 últimos meses constituyó un criterio de exclusión de los pacientes del estudio. Este estudio se efectuó conforme a la declaración de Helsinki y las directrices de Buena Práctica Clínica. Se obtuvo la aprobación de los comités de ética de todos los centros. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito. Diseño del estudio Éste fue un estudio de 12 meses, aleatorizado, abierto y con grupos paralelos realizado en 246 centros de 16 países. Los pacientes acudieron a las visitas a la clínica al comienzo y al final del periodo de preinclusión, así como después de 1, 3, 6 y 12 meses de tratamiento (visitas 1-6). Se permitieron los contactos adicionales a instancias del paciente (visitas no programadas/contactos telefónicos) durante todo el estudio, así como la adición de otros fármacos para el control del asma después de la aleatorización, en caso de necesidad. Tras un periodo de preinclusión de 2 semanas, durante el cual los pacientes siguieron utilizando sus CI (y ABAP, si era necesario) y su medicación de rescate habituales, se procedió a la asignación aleatoria al tratamiento con budesónida/formoterol (Symbicort Turbuhaler ; AstraZeneca, Lund, Suecia) 16/4,5 µg, dos inhalaciones dos veces al día, más inhalaciones adicionales a demanda (tratamiento con un inhalador único de budesónida/formoterol) o bien salmeterol/fluticasona (Seretide Diskus ; GlaxoSmithKline, Middlesex, RU) 5/25 µg dos veces al día, más salbutamol como medicación de rescate (como un inhalador de polvo seco o un inhalador de cartucho presurizado; Ventolin ; GlaxoSmithKline). Los pacientes se fueron asignando al azar en orden cronológico en cada centro según un código generado por ordenador y el tratamiento se les comunicaba a través de un sistema de respuesta de voz interactiva. Se seleccionaron dosis de mantenimiento iniciales de cada combinación que se correspondieron con una dosis moderada de CI en ambos grupos, de conformidad con las directrices [18]. A partir de la semana 4, la evaluación del tratamiento en ambos grupos corrió a cargo de los médicos (en visitas programadas a la clínica o en contactos no programados). De acuerdo con la práctica clínica habitual, el tratamiento de mantenimiento se incrementó o se redujo para mejorar el control o alcanzar la mínima dosis capaz de mantener un control eficaz de los síntomas, con el fin de minimizar la cantidad de fármacos administrada (fig. 1). La dosis de mantenimiento de budesónida/formoterol podía reducirse de 16/4,5 µg en 4 inhalaciones día 1 a 2 inhalaciones día 1 para mantener una dosis de mantenimiento baja de budesónida/formoterol [8]. En el grupo de salmeterol/fluticasona, también se permitió reducir 82 VOLUMEN 26 NÚMERO 5 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

3 C. VOGELMEIER Y COLS. BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE la dosis de 5/25 µg dos veces al día a 5/1 µg dos veces al día. Además, en este grupo, los médicos tenían la opción de incrementar el tratamiento hasta una dosis de mantenimiento alta de salmeterol/fluticasona: 5/5 µg dos veces al día (fig. 1). Como precaución adicional para su seguridad, se solicitó a los pacientes de ambos grupos que requerían > 12 inhalaciones de la medicación de estudio día 1 (mantenimiento y rescate) que se pusieran en contacto con su médico para una reevaluación. Eficacia Exacerbaciones El criterio principal de valoración del estudio fue el tiempo hasta la primera exacerbación grave, que se definió como un deterioro del asma que obligaba a la hospitalización/tratamiento en un servicio de urgencias (SU), el uso de corticosteroides orales 3 días o una visita no programada (es decir, a instancias del paciente) que obligaba a un cambio de tratamiento. Además, un análisis previo tuvo en cuenta la exacerbaciones graves excluyendo las visitas no programadas solicitadas por el paciente que no obligaron a la hospitalización/el tratamiento en un SU o el tratamiento con corticosteroides orales, así como la hospitalización/tratamiento en un SU solamente. Se registró el número total de exacerbaciones graves, el número de días con exacerbaciones y el número de días con corticosteroides orales debido a las exacerbaciones. Otras evaluaciones Se practicó una espirometría clínica antes y después de la administración de terbutalina 1, mg (Bricanyl Turbuhaler ; AstraZeneca). Se registró la mejor de tres determinaciones satisfactorias del FEV 1 [19]. En cada visita a la clínica, se registró el uso de la medicación de mantenimiento y rescate comunicado por el paciente durante las 2 semanas precedentes. El uso total de CI se calculó a partir de la dosis de mantenimiento prescrita; para el grupo de budesónida/formoterol también se incluyó la medicación de rescate autocomunicada. En cada visita a la clínica, los pacientes rellenaron el Asthma Control Questionnaire (versión de 5 ítems; ACQ-5) [2]. Dicho cuestionario contenía cinco preguntas sobre la carga de los síntomas. Cada pregunta se puntuó sobre una escala de -6 en la que representa la ausencia de síntomas. La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó en cada visita a la clínica mediante el uso de la versión estandarizada del Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ(S)), que consistió en 32 preguntas [21]. Cada una de las 32 preguntas se puntuó en una escala de 1-7, en la que 7 representaba el menor deterioro; las puntuaciones se sumaron para obtener una puntuación global. Se considera clínicamente relevante una variación,5 en las puntuaciones globales del ACQ-5 y el AQLQ(S) [22, 23]. Se registraron los acontecimientos adversos (AA) comunicados espontáneamente o en respuesta a una pregunta estándar en las visitas 2-6. Análisis estadístico Se utilizó la población por intención de tratar en todos los análisis. Se requirieron 1. pacientes grupo 1 para tener una posibilidad del 9% de detectar una reducción del 15% al 1% en la proporción de pacientes con exacerbaciones graves (a un nivel de significación bilateral del 5%). Se comparó el tiempo hasta la primera exacerbación grave entre los grupos usando una prueba de log-rank que más tarde se describió utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por país con el tratamiento como factor. Se compararon las tasas de exacerbaciones graves paciente 1 año 1 entre los grupos de tratamiento usando un modelo de regresión de Poisson, con el tratamiento y el país como factores y el tiempo de permanencia en el estudio como variable de compensación (offset variable). SAL/FLU 2 inhalaciones de 5/5 µg + salbutamol a demanda SAL/FLU 2 inhalaciones de 5/25 µg + salbutamol a demanda Preinclusión (2 semanas) Uso regular previo de CI ( 5 µg día 1 ) ± ABAP más ABAC a demanda A SAL/FLU 2 inhalaciones de 5/1 µg + salbutamol a demanda BUD/FORM 4 inhalaciones de 16/4,5 µg (mantenimiento) + a demanda BUD/FORM 2 inhalaciones de 16/4,5 µg (mantenimiento) + a demanda Semanas Fase de ajuste posológico (en contactos programados o no programados) FIGURA 1. Diseño del estudio. SAL/FLU: salmeterol/fluticasona; BUD/FORM: budesónida/formoterol; CI: corticosteroide inhalado; ABAP: agonista β 2 de acción prolongada; ABAC: agonista β 2 de acción corta; A: aleatorización. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 26 NÚMERO 5 821

4 BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE C. VOGELMEIER Y COLS. El uso medio de medicación a demanda se calculó a partir de las estimaciones de todos los pacientes durante el período de tratamiento. Los grupos de tratamiento se compararon mediante ANOVA, con el tratamiento y el país como factores. Se realizó un análisis post hoc en la última visita para evaluar el uso a demanda por parte de los pacientes durante las 2 últimas semanas del estudio con el fin de definir el buen control sintomático. Se compararon las posibilidades de usar 4 inhalaciones a demanda semana 1 entre los tratamientos utilizando un modelo de regresión logística, con el tratamiento y el país como factores. Los valores del FEV 1 y la puntuación global del ACQ-5 se analizaron como la variación respecto al período basal usando el promedio de todas las medidas durante el tratamiento. La puntuación global del AQLQ(S) se analizó como la variación entre el período basal y la visita 6. Los análisis se efectuaron mediante ANOVA, con el tratamiento y el país como factores y el valor basal como covariable. RESULTADOS De los 2.59 pacientes incluidos, se asignaron aleatoriamente a la administración de budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate (n = 1.67) o salmeterol/fluticasona más salbutamol como rescate (n = 1.76). Para los análisis de eficacia y seguridad se incluyeron pacientes (no se dispuso de datos para 8 pacientes después de la aleatorización). Abandonaron el estudio 269 pacientes (119 con budesónida/formoterol y 15 con salmeterol/fluticasona): 83 por violación de los criterios de selección (37 y 46, respectivamente); 34 por AA (13 y 21, respectivamente); 34 por pérdida para el seguimiento (15 y 19, respectivamente); y 118 por otros motivos diversos (54 y 64, respectivamente). Las características basales fueron similares en ambos grupos (tabla 1). Exacerbaciones El tiempo hasta la primera exacerbación grave se prolongó en los pacientes que utilizaron budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate en comparación con los que recibieron salmeterol/fluticasona más salbutamol (p =,51). El riesgo instantáneo de sufrir una exacerbación grave fue un 25% menor en el grupo de budesónida/formoterol (intervalo de confianza [IC] del 95%: 7%-39%; p =,76). El riesgo de sufrir una exacerbación grave, excluyendo las visitas no programadas, se redujo en un grado similar (23%; IC 95%: 3%-39%; p =,25). La tasa total de exacerbaciones graves fue un 22% menor con el uso de budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate que con salmeterol/fluticasona (IC 95%: 9%- 44%; p =,25), con tasas anuales de,24 y,31 episodios paciente 1 año 1, para los dos grupos respectivamente. Por extrapolación, el tratamiento de 1 pacientes durante 1 año con la pauta de budesónida/formoterol permitiría prevenir siete exacerbaciones graves (número de pacientes que será necesario tratar = 14) más que salmeterol/fluticasona. Se observó una pequeña diferencia entre los grupos en el número total de exacerbaciones graves antes del comienzo de la fase de incremento posológico que continuó aumentando posteriormente (fig. 2). La reducción global en las tasas de exacerbaciones graves entre los grupos de budesónida/formoterol y TABLA 1 Características basales de los pacientes Característica SAL/FLU BUD/FORM como + salbutamol mantenimiento y rescate Pacientes n Sexo V:M 429: :616 Edad años 45 (12-84) 45 (12-8) Duración del asma años 12 (-74) 13 (1-75) FEV 1 (previo a terbutalina) 73 (28-1 ) 73 ( ) % del valor teórico Reversibilidad del FEV 1 % Dosis de CI a la entrada 881 (4-3.) 888 (5-2.) en el estudio µg día 1# CI en el periodo basal 63/24/13 6/25/15 tipo de medicación % pacientes BUD/FLU/BDP Uso de ABAP inhalados 49 (38) 42 (38) a la entrada en el estudio (%) de pacientes Uso de inhalaciones 2,7 (,3-33,7) 2,6 (,2-1,7) de rescate 24 h 1 Uso de 4 inhalaciones 5 5 de medicación a demanda semana 1 % de pacientes Puntuación global 1,87 (,-5,) 1,86 (,-5,2) del ACQ-5 Puntuación global 4,95 (1,19-7,) 4,97 (1,75-7,) del AQLQ(S) Los datos se presentan como la media (intervalo), a menos que se indique lo contrario SAL/FLU: salmeterol/fluticasona; BUD/FORM: budesónida/formoterol; FEV 1 : volumen espiratorio forzado en un segundo; CI: corticosteroides inhalados; BDP: beclometasona dipropionato; ABAP: agonista β 2 de acción prolongada; ACQ-5: puntuación de 5 ítems del Asthma Control Questionnaire; AQLQ(S): Asthma Quality of Life Questionnaire (estandarizado). # : media no ajustada para el tipo de CI o selección del inhalador; las dosis mínimas de CI estipuladas a la entrada en el estudio fueron: BUD 5 µg día 1, FLU 5 µg día 1 y BDP 1. µg día 1 para las dosis controladas o administradas; : desviación respecto a los criterios de inclusión (incluidos en la población por intención de tratar). salmeterol/fluticasona, siete exacerbaciones graves 1 pacientes 1 año 1 reflejó en gran medida la magnitud de la diferencia en eficacia entre los grupos en el período de ajuste de dosis de 11 meses (seis exacerbaciones graves 1 pacientes 1 año 1 ). Se observó un pequeño beneficio terapéutico (aunque no significativo; p =,38) para las exacerbaciones graves que requirieron un tratamiento de urgencia (fig. 3). El número global de exacerbaciones se redujo en los pacientes tratados con budesónida/formoterol en comparación con los pacientes tratados con salmeterol/fluticasona, como quedó reflejado en los siguientes resultados (estadística descriptiva) que muestran una reducción: del 36% en el número total de días con exacerbaciones graves de cualquier tipo (2.53 y 3.2, respectivamente); del 24% en las visitas no programadas (117 y 154, respectivamente); del 34% en los días de tratamiento con corticosteroides orales debido a exacerbaciones graves (1.98 y 822 VOLUMEN 26 NÚMERO 5 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

5 C. VOGELMEIER Y COLS. BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE Exacerbaciones graves paciente 1 año 1,36,32,24,16, Días Fase de ajuste de dosis FIGURA 2. Representación gráfica del tiempo acumulado hasta las primeras exacerbaciones graves de asma y siguientes en ambos grupos de tratamiento ( : salmeterol/fluticasona y salbutamol de rescate; : budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate). La línea vertical punteada marca el comienzo de la fase de ajuste de dosis. # : p =,25 (análisis de Poisson de la tasa de exacerbaciones) , respectivamente); del 16% en las visitas al SU (38 y 45, respectivamente); y del 37% en los días de permanencia en el hospital (59 y 94, respectivamente). Función pulmonar Se observó una mejoría precoz en el FEV 1, antes y después del uso de terbutalina, en ambos grupos durante las 4 primeras semanas de tratamiento, mejoría que se mantuvo durante toda la fase de ajuste posológico. Se constató una pequeña diferencia estadísticamente significativa en el FEV 1 (determinado tras la administración de terbutalina) a favor de los pacientes del grupo de budesónida/formoterol (tabla 2). # Uso de medicación a demanda El uso de medicación a demanda disminuyó notablemente durante las 4 primeras semanas del estudio en ambos grupos, con pequeñas reducciones adicionales durante toda la fase de ajuste de dosis. Los pacientes del grupo de budesónida/formoterol utilizaron un 45% menos de medicación a demanda que los que recibieron salmeterol/fluticasona más salbutamol antes del ajuste posológico (,59 y 1,7 inhalaciones día 1 ) y un 35% menos al terminar el estudio (,51 frente a,79 inhalaciones día 1 ). Durante todo el periodo de tratamiento, los pacientes que recibieron budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate utilizaron un 38% menos de medicación a demanda que los tratados con salmeterol/fluticasona más salbutamol (,58 frente a,93 inhalaciones día 1 ; p <,1). La figura 4 muestra la proporción de pacientes que utilizaron un máximo de 4 inhalaciones a demanda semana 1 ó > 4 inhalaciones a demanda semana 1 en las 2 últimas semanas del estudio. Globalmente, la mayoría de los pacientes en ambos grupos utilizaron una máximo de 4 inhalaciones a demanda semana 1 (76% y 66% en los grupos de budesónida/formoterol y salmeterol/fluticasona, respectivamente) en comparación con el 5% de los pacientes en ambos grupos durante el período de preinclusión. Las posibilidades de utilizar un máximo de 4 inhalaciones a demanda semana 1 fueron mayores en el grupo de budesónida/formoterol que en el de salmeterol/fluticasona (razón de posibilidades 1,68; IC 95%: 1,38 2,5; p <,1). Uso global de los fármacos de estudio En ambos grupos los pacientes utilizaron una dosis total similar de budesónida o fluticasona en microgramos, promediada durante todo el período de tratamiento (dosis media diaria: 562 µg (mantenimiento) + 91 µg (a demanda) en los pacientes tratados con budesónida/formoterol y de 583 µg (sólo mantenimiento) en los tratados con salmeterol/fluticasona). Los correspondientes valores, expresados como dosis equivalentes de beclometasona dipropionato (BDP) [18], fueron de 1.19 µg día 1 para budesónida/formoterol (mantenimiento y rescate) y a) 4 ** b) 7 c) 28 d) Episodios n Total Visitas Ciclos Hospitalizaciones/ de exacerbaciones no programadas de corticosteroides orales visitas al SU FIGURA 3. Número total de exacerbaciones graves (a) y de exacerbaciones según su subtipo (b-d). Los subtipos se presentan aquí como categorías mutuamente excluyentes y se definieron en orden de gravedad creciente de la siguiente manera: visitas no programadas; ciclos de corticosteroides orales; visitas al servicio de urgencia (SU). Las exacerbaciones que correspondieron a 1 subtipo se clasificaron según el criterio de mayor gravedad. : salmeterol/fluticasona y salbutamol como rescate; : budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate. **: p <,1, diferencias estadísticamente significativas entre los grupos derivadas del análisis de regresión de Poisson de las tasas de exacerbaciones. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 26 NÚMERO 5 823

6 BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE C. VOGELMEIER Y COLS. TABLA 2 Criterios clínicos de valoración Variable SAL/FLU BUD/FORM como Valor de p + salbutamol mantenimiento y rescate Pacientes n Todas las exacerbaciones graves Pacientes con el episodio n (%) 24 (19) 159 (15),76 # Tasa de episodios paciente 1 año 1,31,24,25 Exacerbaciones graves, con exclusión de las visitas no programadas a la clínica Pacientes con el episodio n (%) 167 (16) 132 (12),25 # Tasa de episodios paciente 1 año 1,23,19,23 Exacerbaciones graves debido a las visitas al SU/hospitalizaciones Pacientes con el episodio n (%) 46 (4) 31 (3),18 # Tasa de episodios paciente 1 año 1,5,4,38 Media ajustada de la variación en el FEV 1 (antes de terbutalina) respecto al periodo basal,14,17,66 Media ajustada de la variación en el FEV 1 (después de terbutalina) respecto al periodo basal,4,7,45 Media del uso de inhalaciones a demanda día 1,93,58 <,1 Media ajustada del cambio en la puntuación global del ACQ-5 respecto al periodo basal,58,64,69 Media ajustada del cambio en la puntuación global del AQLQ(S) respecto al periodo basal,57,6,51 SAL/FLU: salmeterol/fluticasona; BUD/FORM: budesónida/formoterol; SU: servicio de urgencias; FEV 1 : volumen espiratorio forzada en un segundo; ACQ-5: puntuación de 5 ítems del Asthma Control Questionnaire; AQLQ(S): Asthma Quality of Life Questionnaire (Estandarizado). # : valores de p basados en el riesgo instantáneo de experimentar al menos una exacerbación grave (modelo de riesgos proporcionales de Cox); : valores de p basados en el análisis de frecuencias relativas (regresión de Poisson). de µg día 1 para salmeterol/fluticasona (sólo mantenimiento). Cuando los pacientes se clasificaron según el uso de la medicación a demanda al finalizar el estudio (fig. 4), la dosis media diaria total de CI en los que utilizaron poca medicación a demanda fue: budesónida 537 µg día 1 (equivalente de BDP 838 µg día 1 ) frente a fluticasona 547 µg día 1 (equivalente de BDP 1.94 µg día 1 ). La media de la dosis diaria total de CI en pacientes con un uso elevado de medicación de rescate (> 4 inhalaciones semana 1 ) fue: budesónida 91 µg día 1 (equivalente de BDP 1.42 µg día 1 ) frente a fluticasona 71 µg día 1 (equivalente de BDP 1.42 µg día 1 ). Aproximadamente el 4% de los pacientes del grupo de salmeterol/fluticasona recibió la dosis de mantenimiento máxima (1/1. µg día 1 ) en algún momento del estudio y el 27% completó el ensayo con esta dosis. En conjunto, el 32% de los pacientes tratados con salmeterol/fluticasona redujo la dosis en algún momento del estudio (13% respecto a la dosis máxima) y el 14% que completó el estudio con la dosis mínima. En el grupo de budesónida/formoterol, el 39% de los pacientes redujo a la mitad su dosis de mantenimiento de 64/18 µg día 1 a 32/9 µg día 1 (4 frente a 2 inhalaciones de mantenimiento día 1 ) durante el estudio y el 31% finalizó la investigación ensayo con esta dosis. El ajuste de la dosis se inició precozmente en el ensayo, principalmente en la visita de la semana 4 tras la asignación aleatoria (fig. 5a, b). A partir de la semana 4, la dosis total media de CI disminuyó en el grupo de budesónida/formoterol con un incremento opuesto en el grupo de salmeterol/fluticasona (fig. 5c). La media del número total de inhaladores/paciente prescritos durante el estudio fue de 12,7 en el grupo de budesónida/formoterol y de 16,6 en el grupo de salmeterol/fluticasona (11,6 inhaladores de mantenimiento [hasta tres concentraciones distintas] más 5, inhaladores de salbutamol). La mayoría de los pacientes (55%) del grupo de salmeterol/fluticasona utilizó dos concentraciones diferentes del inhalador de mantenimiento más un inhalador de salbutamol; los pacientes que recibieron budesónida/formoterol utilizaron un tipo de inhalador (de la misma concentración) tanto para el mantenimiento como para el rescate durante todo el estudio. El coste del fármaco de estudio paciente 1 año 1 se estimó para 4 países principales de la Unión Europea que participaron en el estudio. El coste de la medicación fue similar en los dos grupos (tabla 3). Calidad de vida relacionada con la salud En ambos grupos, las puntuaciones totales del ACQ-5 mejoraron, respecto al período basal, indicando una mejoría de los síntomas diarios, si bien no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (tabla 2). En ~ 5% de los pacientes de ambos grupos se comunicó una variación clínicamente relevante (disminución,5 unidades) en la puntuación global, frente a los valores basales. Las puntuaciones globales del AQLQ(S) también mejoraron, respecto a los valores basales, en grado similar en los dos grupos (tabla 2). Seguridad Ambos tratamientos fueron bien tolerados y no hubo notable diferencias entre los grupos en el número o gravedad de los AA. Hubo 168 AA graves (8 y 88 en los pacientes tratados con budesónida/formoterol y salmeterol/fluticasona, respectivamente). Globalmente, un paciente del grupo de budesónida/formoterol y dos de los tratados con salmeterol/fluticasona tuvieron AA graves que el investigador consideró relacionados con los fár- 824 VOLUMEN 26 NÚMERO 5 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

7 C. VOGELMEIER Y COLS. BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE a) 8 a) 1 Pacientes % # Pacientes que utilizaron la dosis de mantenimiento prescrita % b) 8 b) 1 Pacientes % SAL/FLU BUD/FORM como + salbutamol mantenimiento + rescate FIGURA 4. Proporción de pacientes que en las últimas semanas del estudio usaron a) bajos niveles de medicación a demanda (máximo de 4 inhalaciones a demanda semana 1 ) o b) niveles más altos (> 4 inhalaciones a demanda semana 1 ). Los datos se desglosan según el promedio de la dosis de mantenimiento diaria de corticosteroides inhalados (CI), definida en las directrices [18] como: dosis baja o moderada, o dosis alta, sólo para los pacientes tratados con fluticasona. SAL/FLU: salmeterol/fluticasona; BUD/FORM: budesónida/formoterol. : dosis de mantenimiento alta de CI; : dosis de mantenimiento moderada de CI; : dosis de mantenimiento baja de CI. # : n = 688; : n = 787; + : n = 35; : n = 247. macos de estudio desde el punto de vista causal. Aunque el número de pacientes que abandonaron el ensayo por AA fue similar (27 pacientes tratados con budesónida/formoterol y 28 tratados con salmeterol/fluticasona), el número de pacientes que se retiraron debido al asma fue mayor en el grupo de salmeterol/fluticasona que en el de budesónida/formoterol (11 frente a 3 pacientes, respectivamente). Ocurrieron dos muertes durante el periodo de tratamiento en el grupo de salmeterol/fluticasona, aunque no se consideraron relacionadas con los productos en investigación, desde el punto de vista causal. DISCUSIÓN En este estudio aleatorizado de 12 meses, se comparó el paradigma terapéutico actual del asma persistente (tratamiento de mantenimiento combinado más salbutamol como medicación de rescate) con una estrategia simplificada que utilizó budesónida/formoterol tanto para el tratamiento de mantenimiento como para el alivio de síntomas a demanda. El diseño abierto Pacientes que utilizaron la dosis de mantenimiento prescrita % c) Dosis diaria total de CI equivalente a BDP µg Días desde la aleatorización FIGURA 5. Variaciones temporales en los niveles de medicación de mantenimiento. a) Porcentaje de pacientes que usaron 2 ( ) ó 4 (- - -) inhalaciones día 1 de budesónida (BUD)/formoterol (FORM) (16/4,5 µg); b) porcentaje de pacientes que usaron cada una de las concentraciones de salmeterol (SAL)/fluticasona (FLU) (5/1 µg 2 inhalaciones día 1 (...), 5/25 µg 2 inhalaciones día 1 ( ) y 5/5 µg 2 inhalaciones día 1 ( )); c) media de la dosis diaria total de corticosteroides inhalados representada gráficamente como dosis equivalente de beclometasona dipropionato (BDP) (BUD 64 µg día 1 ó FLU 5 µg día 1 = BDP 1. µg día 1 [18]) (...: SAL/FLU + salbutamol como rescate; : BUD/FORM (mantenimiento y rescate); : BUD/FORM (sólo mantenimiento)). La línea punteada vertical marca el comienzo de la fase de ajuste de dosis. permitió a los autores de este artículo establecer los beneficios terapéuticos globales de esta modalidad en condiciones que reproducen fielmente la práctica clínica habitual. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 26 NÚMERO 5 825

8 BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE C. VOGELMEIER Y COLS. TABLA 3 Coste del fármaco de estudio (e # ) por paciente y año País SAL/FLU + salbutamol BUD/FORM como Diferencia entre % de la diferencia mantenimiento y rescate los grupos (IC 95%) Coste inhalación 1 Coste inhalación 1 Coste Coste Coste SAL/FLU 5/1-5/5 µg Salbutamol + total año 1 Inhalación 1 total año 1 Italia,77-1,45,2 815, (1-4) + 2 Francia,71-1,17,3 665, (11-43) + 3 Reino Unido,81-1,6,3 71, ( 48-17) 5 Alemania,81-1,72,7 91, ( ) 1 SAL/FLU: salmeterol/fluticasona; BUD/FORM: budesónida/formoterol; IC: intervalo de confianza. #: GBP 1 = 1,45 e (3 de diciembre de 24); : los costes presentados se refieren sólo a los fármacos y no incluyen la utilización de recursos sanitarios; + : se permitió que los pacientes usaran salbutamol en inhalador de polvo seco en algunos países y en inhalador con cartucho presurizado en otros países. El coste utilizado en esta estimación se basa en el uso relativo del inhalador de polvo seco y en cartucho presurizado en los respectivos países. Tanto la pauta de budesónida/formoterol, usada como mantenimiento y rescate, como la de salmeterol/fluticasona (ajustadas ambas de acuerdo con el criterio del médico) mejoraron todas las variables de eficacia, respecto al período basal, y ambas fueron bien toleradas. Sin embargo, el uso de budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate se asoció a un menor riesgo de exacerbaciones graves que la pauta de salmeterol/fluticasona más salbutamol. La definición de una exacerbación grave incluyó las visitas no programadas a la clínica, que pudieron estar motivadas tan sólo por la necesidad de los pacientes de modificar la dosis de mantenimiento ante un mal control de los síntomas. Es importante señalar que el menor riesgo de una exacerbación grave observada en el grupo de budesónida/formoterol fue similar con independencia de si se incluían las visitas no programadas a la clínica, lo que pone de relieve que la variable principal de evaluación fue una medida robusta, con o sin la inclusión de este criterio. La reducción en las exacerbaciones graves con el uso de budesónida/formoterol para el tratamiento de mantenimiento y rescate se reflejó en el menor número de días de administración de corticosteroides orales (~ 1. veces menos) y días en el hospital (35 menos) en comparación con la pauta de salmeterol/fluticasona. Los resultados del presente estudio confirman los buenos perfiles de eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento y alivio con budesónida/formoterol comunicados en tres estudios doble ciego recientes realizados en > 5. pacientes [13, 24, 25] y validan también la eficacia de esta estrategia terapéutica simplificada para el asma. El mejor control alcanzado en el grupo de budesónida/formoterol no se logró como consecuencia de una utilización excesiva de la medicación a demanda. El uso de esta última disminuyó en un 38% durante el estudio de 12 meses con la pauta de budesónida/formoterol respecto a salmeterol/fluticasona más salbutamol. Los estudios previos en los que una medicación de rescate con un broncodilatador de acción corta, como salbutamol o terbutalina, fue remplazada por formoterol en pacientes que recibían un tratamiento combinado, han comunicado reducciones de ~ 1% en el uso de la medicación a demanda [26, 27]. Así pues, la mayor reducción en dicho uso observada en el presente estudio con la pauta de budesónida/formoterol puede reflejar el mejor control del asma proporcionado por budesónida cuando se combina con formoterol, administrados ambos a demanda. La mejoría sintomática de los pacientes fue similar en ambos grupos, como quedó reflejado en las puntuaciones del ACQ-5 y el AQLQ. El cuestionario ACQ-5, basado en los síntomas, utilizado en el presente estudio excluye la medicación a demanda, que sí está incluida en el ACQ-6. Sin embargo, cabe argumentar que este último habría proporcionado una mayor sensibilidad que el ACQ-5 dado que las diferencias observadas en el uso de la medicación a demanda favorecieron a la pauta de budesónida/formoterol. La mayoría de los pacientes en ambos grupos (76% frente al 66% para los grupos de budesónida/formoterol y salmeterol/fluticasona, respectivamente) usaba un máximo de 4 inhalaciones a demanda semana 1 al finalizar el estudio, uno de los criterios establecidos en las directrices para el asma bien controlado del estudio Gaining Optimal Asthma control (GOAL) [15] y otros [28-3]. Con la pauta de budesónida/formoterol se alcanzó este objetivo usando una dosis de mantenimiento diaria baja o moderada de CI, de acuerdo con las directrices [18]. En el presente estudio, la inclusión de una fase de ajuste de dosis aseguró que todos los pacientes podían reducir o aumentar su tratamiento de mantenimiento según la necesidad. Se estableció que el uso de budesónida/formoterol a demanda reduciría las exacerbaciones y mejoraría el control del asma sin necesidad de altas dosis de mantenimiento (> 64/18 µg día 1 ). En consecuencia, aunque era posible aumentar las dosis de salmeterol/fluticasona hasta la máxima dosis de mantenimiento disponible (1/1. µg día 1, ~ 4% de los pacientes utilizaron esta dosis y el 27% completaron el estudio con ella), no hubo ninguna opción de pasar a dosis de mantenimiento altas de budesónida/formoterol en el protocolo de investigación. La constatación de que la tasa de exacerbaciones y el uso de medicación a demanda disminuyeron y el FEV 1 aumentó en el gru- 826 VOLUMEN 26 NÚMERO 5 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

9 C. VOGELMEIER Y COLS. BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE po de budesónida/formoterol respecto al grupo de salmeterol/fluticasona confirma la hipótesis. Un reciente estudio en > 3. pacientes tuvo como objetivo mejorar el control del asma mediante el incremento progresivo de la dosis de mantenimiento de CI en pacientes que recibían salmeterol/fluticasona o fluticasona sola [15]. La mayoría de los pacientes tratados con salmeterol/fluticasona, en quienes previamente se habían prescrito dosis moderadas de mantenimiento con CI (Estrato 3), obtuvo un alto nivel del control del asma (asma bien controlada ) con la dosis de mantenimiento inicial (1/5 µg día 1 ) [15]. Sin embargo, sólo uno de cuatro pacientes que no lograron el control con la dosis inicial lo obtuvieron tras la duplicación de la dosis de CI [15]. El presente estudio, aunque se centró en la medicación a demanda autocomunicada para definir el control sintomático en lugar de basarse en una medida compuesta [15], también confirmó que la proporción de pacientes que alcanzó un buen control sintomático fue mayor con las dosis bajas o moderadas de salmeterol/fluticasona que con las dosis máximas (fig. 4) [18]. Estos datos constituyen una prueba más de que una pauta de tratamiento en la que sólo se aumente la dosis de mantenimiento del CI aporta un escaso beneficio adicional para mejorar el control de los síntomas en la mayoría de los pacientes [7, 15, 31-34]. Un régimen de este tipo conlleva un tratamiento excesivo con CI, con el posible incremento del riesgo de efectos secundarios a largo plazo [33, 35]. Un beneficio terapéutico fundamental de la pauta de budesónida/formoterol en el presente estudio fue el uso de un único inhalador para el tratamiento de mantenimiento y rescate. La mayoría de los pacientes (55%) que recibieron la pauta de salmeterol/fluticasona más salbutamol necesitaron tres inhaladores diferentes (dos concentraciones de mantenimiento distintas más un inhalador de salbutamol). Como consecuencia de estas pautas de tratamiento distintas, a los pacientes tratados con budesónida/formoterol se les prescribió aproximadamente cuatro inhaladores paciente 1 año 1 menos que a los del grupo de salmeterol/fluticasona. Se requieren más estudios para determinar si la simplicidad de utilización de un único inhalador para el mantenimiento y rescate también mejora el cumplimiento terapéutico. Cabe destacar que los resultados del presente estudio indican que la pauta de budesónida/formoterol no aumenta los costes globales de los fármacos respecto a la pauta de salmeterol/fluticasona. Dada la reducción en las exacerbaciones observada con la pauta de budesónida/formoterol, se justifica un análisis adicional del coste-efectividad de esta modalidad de tratamiento. Se constató que ambas pautas terapéuticas tuvieron una tolerabilidad similar durante el estudio de 12 meses. Una preocupación sobre el uso CI/ABAP tanto para el mantenimiento como para el rescate es que los pacientes pueden hacer un uso excesivo de la medicación. No obstante, además de reducir la utilización de la medicación a demanda, la pauta de budesónida/formoterol permitió a un mayor número de pacientes disminuir la dosis de mantenimiento al final del estudio en comparación con los que recibieron salmeterol/fluticasona (31% frente al 14% de los pacientes, respectivamente). Estos resultados indican que esta estrategia de tratamiento simplificada no es probable que produzca un uso excesivo de la medicación en la práctica clínica. Como el objetivo del presente estudio fue reproducir lo más fielmente posible las condiciones clínicas reales, no se procedió al enmascaramiento de los médicos respecto al tratamiento. El diseño abierto fue el mejor método para investigar la eficacia de las pautas de tratamiento comparativas, al permitir que tras la pauta de budesónida/formoterol en un inhalador único se emplease un inhalador a demanda distinto, como ocurriría en la práctica habitual. Este diseño también permitió a los médicos aumentar o disminuir las dosis de mantenimiento fácilmente, según la necesidad, con el fin de adaptarlas a la situación clínica sin necesidad de un complejo diseño experimental de doble enmascaramiento. Las exacerbaciones clínicamente relevantes y el uso de medicación a demanda fueron las medidas fundamentales de la eficacia, como ocurre a menudo en la práctica clínica. Además, no se excluyó a los pacientes del estudio por criterios de reversibilidad, como es habitual en los ensayos de eficacia del tratamiento con ABAP [7, 13, 15], un factor que podría reducir la aplicabilidad de los resultados de ensayos clínicos a la práctica clínica cotidiana [16]. Aunque con budesónida/formoterol se obtuvieron mejorías más importantes en la tasa de exacerbaciones y el uso de medicación a demanda que con salmeterol/fluticasona se requiere cautela a la hora de interpretar las diferencias, dado el diseño abierto utilizado en este estudio. Otra posible limitación de este diseño fue que, como el ajuste de la medicación de mantenimiento se dejó a criterio del médico y no se plasmó en el protocolo, los pacientes podrían haber permanecido, inadvertidamente, con un tratamiento insuficiente, sobre todo si se considera que el grupo de salmeterol/fluticasona utilizó sólo salbutamol como tratamiento a demanda. Sin embargo, no se demostró que los pacientes hubiesen recibido un tratamiento de mantenimiento insuficiente en el presente estudio. La tasa de exacerbaciones definida por el ciclo de corticosteroides orales y los tratamientos urgentes fue de,23 episodios paciente 1 año 1 con salmeterol/fluticasona y la proporción de pacientes del grupo de salmeterol/fluticasona en los que se estableció un buen control del asma (en función del uso de la medicación de rescate) aumentó del 5% durante el periodo de preinclusión al 66% al finalizar el estudio. En un reciente estudio, los pacientes que recibieron salmeterol/fluticasona 1/5 µg día 1 con incrementos de la dosis preestablecidas en el protocolo (sin reducciones posológicas) tuvieron una tasa de exacerbaciones (usando la misma definición) de,27 episodios paciente 1 año 1 y menos de los dos tercios de los pacientes alcanzaron una situación de buen control, determinada a partir de una medida compuesta del control del asma [15]. De hecho, una comparación del estudio de BATEMAN y cols. [15], en el que el asma tuvo una gravedad similar o menor que la observada en el presente estudio, destaca el grado de mejoría del control de esta enfermedad en ambos grupos de tratamiento en el presente estudio. En conclusión, nuestro estudio demuestra que el tratamiento del asma mediante una nueva pauta con budesónida/formoterol como mantenimiento y rescate es sumamente eficaz, además de segura, en unas condiciones experimentales que se asemejan a las de la práctica clínica habitual. EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 26 NÚMERO 5 827

10 BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE C. VOGELMEIER Y COLS. AGRADECIMIENTOS El autor desea dedicar este artículo a la vida y obra del Profesor Romain Pauwels, así como agradecer sus aportaciones y su orientación en el diseño y protocolo del estudio. R. Pauwels no participó en la interpretación de los datos presentados en esta publicación o en su proceso de revisión. Los autores agradecen a los coordinadores del estudio su excelente trabajo en la ejecución del ensayo. Los autores actuales agradecen las contribuciones de C. Jorup (AstraZeneca R&D, Lund, Suecia) por sus aportaciones médicas desde el protocolo del estudio a la compilación del manuscrito; C. Herbertsson (AstraZeneca R&D, Lund, Suecia) que colaboró en la organización y ejecución del estudio; Å. Carlsheimer y M. Alenäs (AstraZeneca R&D) que asistió en el análisis estadístico; J. Young (Adelphi Communications Ltd) que colaboró en la redacción médica en nombre de AstraZeneca. BIBLIOGRAFÍA 828 VOLUMEN 26 NÚMERO 5 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

11 C. VOGELMEIER Y COLS. BUDESÓNIDA/FORMOTEROL COMO MANTENIMIENTO Y RESCATE EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUMEN 26 NÚMERO 5 829