HERENCIA MULTIFACTORIAL

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1 HERENCIA MULTIFACTORIAL Dra. Alejandra Tapié Asistente Dpto. de Genética Facultad de Medicina Enfermedades que muestran agrupación familiar No siguen patrón de herencia mendeliana Teoría: interacción entre muchos factores: genéticos y ambientales Enfermedades frecuentes

2 Enfermedades con herencia MF Malformaciones congénitas Enfermedades del adulto Labio leporino/fisura palatina Luxación congénita de cadera Cardiopatías congénitas Defectos del tubo neural Estenosis pilórica Diabetes mellitus Epilepsia Hipertensión Obesidad Cardiopatía isquémica Esquizofrenia Cáncer GENÉTICA CUANTITATIVA Rasgos cuantitativos son parámetros bioquímicos o fisiológicos identificables Ejemplos: presión sanguínea, colesterol plasmático, talla, IMC Varias características humanas muestran una distribución normal continua

3 DISTRIBUCIÓN NORMAL

4 POLIGENES 1 locus 2 alelos a y b Fenotipo continuo 3 grupos: aa - alto ab/ba - medio bb - bajo 2 loci 2 alelos Fenotipo continuo 5 grupos: aaaa - 4 alto aaab - 3 alto 1 bajo aabb - 2 alto 2 bajo abbb - 1 alto 3 bajo bbbb - 4 bajo

5

6 Regresión a la media Los hijos tienden a tener, en promedio, fenotipos menos extremos que los padres Los familiares comparten algunos pero no todos los determinantes genéticos de un carácter Existen influencias del ambiente Ejemplo: la altura

7 Determinación genética 100% genético 100% ambiental Fibrosis quística diabetes Tipo 1 Pierna rota Rasgos multifactoriales en el hombre Normales Estatura Peso Color de piel CI`? Patologías Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA, Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad. Enfermedades Autoinmunes Asma Patologías Psiquiátricas Cáncer Susceptibilidad a infecciones Malformaciones congénitas simples

8 Malformaciones congénitas Cardiopatías congénitas Defectos del tubo neural Labio leporino y fisura palatina Estenosis pilórica Polidactilia

9 Defectos del tubo neural Factores ambientales: déficit de ácido fólico Factores genéticos: mutación en MTHFR - La más frecuente C677T - Individuos homocigotos para la mutación (TT) tienen baja actividad enzimática - Mutación es frecuente: tasa de TT 5 a 15%

10 Efecto umbral Malformaciones congénitas: 2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación continua

11 Patologías con diferentes umbrales en los 2 sexos Estenosis pilórica: varones Proporción hombres/mujeres: 5 a 1 Luxación congénita de cadera: niñas Proporción mujeres/hombres: 6 a 1 Estenosis pilórica en descendientes de paciente índice FAMILIARES RIESGO MULTIPLO DE RIESGO POBLACIONAL Hijos de varones 1/18 24 Hijas de varones 1/42 11 Hijos de mujeres 1/5 70 Hijas de mujeres 1/14 40

12 Un modelo de las enfermedades complejas Detección de genes asociados a enfermedades complejas Formas monogénicas de la enfermedad Estudios de selección Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad 1. Estudios de ligamiento no paramétrico 2. Estudios de asociación: Genes candidatos: Fisiopatología Modelos animales Candidatos posicionales Genome Wide Association Studies

13 Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad: Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones simples Cáncer de mama - formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53. Enfermedad de Alzheimer - formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y APP. - formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado por el alelo E4 del gene de la ApoE. Enfermedad de Parkinson HTA Obesidad Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY) - mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales Estudios de mellizos Gemelos idénticos o monocigóticos: mismo genotipo (mismo ambiente) Gemelos fraternos o dicigóticos del mismo sexo: comparten 50% del genotipo Heredabilidad (h 2 ): proporción de la variación fenotípica total de una condición que se debe a la variación genética Enfermedad h 2 Esquizofrenia 85 Asma 80 Labio leporino 76 Estenosis pilórica 75 HTA esencial 62

14 CORRELACIÓN Medición del grado de semejanza o relación entre dos parámetros variables Tendencia de que los valores de una medida sea más parecida entre los familiares que entre la población general Cuanto más cercano el grado de parentesco, más probable que se compartan más alelos en los loci que determinan un rasgo cuantitativo La correlación está también influenciada por factores ambientales GRADOS PARENTESCO Primer grado 1/2 Segundo grado 1/4 Tercer grado 1/8 Indice de correlación Parentesco Correlación teórica Gemelos MC Correlación observada Gemelos DC Hermanos

15 Polimorfismos genéticos asociados a enfermedad arteriosclerótica

16 Arteriosclerosis y fenotipos de riesgo % con arteriosclerosis 100.0% 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 43.5% 38.9% 30.5% 66.7% Genotipos de riesgo 100.0% Interacción genoma - ambiente APOE Y TABAQUISMO Lancet 2001; 358:

17 Circulation 2000; 101(12):

18 Grasas saturadas Más calorías Azúcares refinados Más sodio Sedentarismo Stress Más longevos

19 Asesoramiento genético en MF Riesgo empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada de la frecuencia en la población general Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica necesariamente a cada familia) y decae grandemente para familiares de segundo y tercer grado Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con paladar hendido bilateral). Asesoramiento genético en MF Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto precoz). Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos elementos que contribuyen a aumentar la carga génica : la presencia de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres; respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos. Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).

20 Estratificación de riesgo basada en historia familiar

21 Genética conductual Existen influencias genéticas y ambientales que se evidencian y aplican a las características de la personalidad y a enfermedades psiquiátricas Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no deterministas Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos, y no solamente aditivos Un mismo polimorfismo puede ser de riesgo o protector en diferentes circunstancias Cada individuo tiene una forma diferente de reaccionar a las influencias ambientales Genetics and Mental Disorders. Report of the National Institute of Mental Health's Genetics Workgroup, 1997 Riesgo relativo: λ Es la relación entre el riesgo relativo de un familiar de un enfermo y el riesgo poblacional de esa enfermedad

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