Herencia Multifactorial en el hombre

Transcripción

1 Herencia Multifactorial en el hombre

2 Determinación Genética 100% genético 100% ambiental Fibrosis quística diabetes Tipo 1 Pierna rota

3 Rasgos multifactoriales en el hombre Normales Estatura Peso Color de piel CI`? Patologías Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA, Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad. Enfermedades Autoinmunes Asma Patologías Psiquiátricas Cáncer Susceptibilidad a infecciones Malformaciones congénitas simples

4 Base Genética en rasgos cuantitativos

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6 Un modelo de las patologías Genotipo y Fenotipo en caracteres multifactoriales - triple interacción complejas

7 Existe un componente genético en la etiopatogenia de la enfermedad?

8 Enfermedades comunes como enfermedades genéticas 1. Agregación familiar Aumento del riesgo relativo para los hermanos ( r) Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ Estudios casos-controles para historia familiar Coeficiente de correlación Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos adoptados) 2. Epidemiología Genética Agrupación racial o poblacional de los casos Grupos resistentes residentes en regiones de alto riesgo 3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a diferencias genéticas entre los individuos 4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad 5. Formas monogénicas de la enfermedad 6. Estudios de selección en animales

9 Regresión a la media de la altura

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11 Genetics and Mental Disorders. Report of the National Institute of Mental Health's Genetics Workgroup, 1997

12 1. Heterogeneidad Enfermedades comunes como enfermedades genéticas complejas Mismos genes diferentes fenotipos Distintos genes un mismo fenotipo 2. Factores Genéticos no bien definidos Múltiples genes Interacciones gene-gene Mecanismos postgenómicos 3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente: Toxicogenética Ecogenética Nutrigenética Farmacogenética

13 duplicación materna de 15q11- q13 sobreexpresión de UBE3A? Síndrome de X frágil Autismo Multifactorial Genome Scans: 7q32-35, 2q, 16p, 19p subunidad 3 de receptor GABA A (GABRB3) polimorfismo I/D del promotor de transportador de serotonina espectro de mutaciones de MECP2

14 Malformaciones congénitas aisladas

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16 Rasgos multifactoriales con efecto umbral Malformaciones 2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación contínua Ejemplos: Estenosis pilórica. Defectos del tubo neural. Cardiopatías congénitas. Labio leporino y paladar hendido. Polidactilia multifactorial. Umbral

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18 Patologías con diferentes umbrales en los 2 sexos: Estenosis Pilórica (varones). Luxación congénita de cadera (niñas).

19 Estenosis Pilórica en descendientes de pacientes índice Familiares Riesgo Múltiplo del riesgo poblacional Hijos de pacientes varones 1/18 24 Hijas de pacientes varones 1/42 11 Hijos de pacientes mujeres 1/5 70 Hijas de pacientes mujeres 1/14 40

20 Se puede determinar qué genes participan en una enfermedad multifactorial?

21 Mapeo génico en caracteres complejos Análisis de ligamiento no paramétrico Estudios de asociación Genes candidatos: Modelos animales y genómica comparativa Formas monogénicas Conocimiento de la patogenia molecular

22 Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad: Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones simples Cáncer de mama - formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53. Enfermedad de Alzheimer - formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y APP. - formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado por el alelo E4 del gene de la ApoE. Enfermedad de Parkinson HTA Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY) - mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales

23 Mapeo génico en caracteres complejos:

24 Polimorfismos genéticos asociados a Enfermedad arteriosclerótica

25 Se puede detectar la interacción genes-ambiente?

26 Proportion Surviving Heart disease, LPL D9N and smoking 1 N9 non smoker D9 non smoker 0/42 events D9 smoker 0.69 Genotype-smoking interaction p = 0.01 N9 smoker 5/16 events Time (days) LPL-N9 smokers have 10.4 x increased risk 38% of N9 smokers had an event in an 8 year period (Talmud et al, Atherosclerosis 149(2000) 75-81)

27 proportion surviving Survival plot for apoe and smoking 1 apoe4+ non smoker All others 0.86 apoe4+ smokers Time(days) Smoking increases risk in all groups but effect greatest in E4

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31 Asesoramiento genético en MF Riesgo empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada de la frecuencia en la población general Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica necesariamente a cada familia) y decae grandemente para familiares de segundo y tercer grado Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con paladar hendido bilateral).

32 Asesoramiento genético en MF Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto precoz). Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos elementos que contribuyen a aumentar la carga génica : la presencia de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres; respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos. Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).

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34 Genética Molecular y Medicina Una nueva taxonomía de las enfermedades Diagnósticos moleculares en enfermedades monogénicas Polimorfismos de predisposición en patologías multifactoriales Epidemiología Genética Farmacogenética Terapia Génica

35 Using family history for disease prevention Assessment Classification Average Intervention Standard prevention recommendations Family History Tool Moderate Personalized prevention recommendations High Referral for genetic evaluation and personalized prevention recommendations

36 Estratificación de riesgo basado en la historia familiar

37 Rasgos cuantitativos a lo largo de una generación Regresión a la media Se asume que los casamientos son al azar

38 Human Diseases Result from Gene-Environment Interactions If all factors that determine disease are taken into account, then 100% of disease can be said to be inherited. Analogously, 100% of any disease is environmentally caused. Kenneth Rothman, Modern Epidemiology, 1986

39 Genética conductual Tanto influencias genéticas como ambientales se evidencian, y se aplican tanto a características de la personalidad, estilos de interacción, como a enfermedades psiquiátricas. Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no deterministas. Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos y no simplemente aditivos. No se puede realizar una categorización entre genes buenos y malos, dado que un mismo rasgo (o un mismo polimorfismo) puede ser favorecedor del riesgo o protectivo en diferentes circunstancias. Los factores de riesgo ambientales actuarían en forma diferente para cada individuo; o dicho de otro modo, cada individuo tiene una forma diferente de reaccionar a las influencias ambientales. Importancia de analizar los sistemas de clasificación (diagnóstico) usados en psiquiatría, así como minimizar los errores de medida al determinar fenotipos conductuales.

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