Rossana Faúndez Herrera Gastroenteróloga infantil. Presentación Rama de Neonatología Biblioteca Neonatal (BBNN)

Transcripción

1 Rossana Faúndez Herrera Gastroenteróloga infantil Presentación Rama de Neonatología Biblioteca Neonatal (BBNN)

2 Intervención farmacológica actual en ERGE y prevención de lesiones de mucosa inducidas por estrés Inhibidores del ácido gástrico Agentes barrera de la mucosa gástrica Supresores de la secreción gástrica Procinéticos (de uso cada vez menos frecuente) Comparaciones entre estos agentes afectadas por: Tamaño de la muestra Ausencia de controles Uso de criterios de valoración confiables como histología

3 Agentes buffer Agentes surfactantes de protección gástrica: Alginato sales insolubles de ácido algínico, un componente de paredes celulares de algas Sucralfato compuesto de sacarosa, sulfato y aluminio, gel que se une a mucosa expuesta (riesgo de toxicidad por aluminio en usos prolongados)

4 Antagonistas de receptores de histamina (ranitidina) Disminuyen la secreción gástrica por inhibición de receptores de histamina en las células parietales gástricas Son < eficaces que IBP para aliviar síntomas y curación de mucosa Taquifilaxia de rápido desarrollo Efectos secundarios: irritabilidad, cefalea, somnolencia, compromiso hepático, ginecomastia

5 Inhibidores de bomba de protones Bloquean la Na, K, ATPasa ( bomba de protones ), vía final común de la secreción ácida de las células parietales Su potente acción supresora de ácido tb. se traduce en disminución de los volúmenes intragástricos de 24 horas, lo que facilita el vaciamiento gástrico y disminuye el volumen de reflujo. IBP aprobados en América del Norte y Europa en niños: omeprazol, esomeprazol y pantoprazol. Ninguno ha sido aprobado en < 1 año en América del Norte o Europa.

6 Inhibidores de bomba de protones Gran debate entre gastroenterólogos y pediatras acerca de pros y contras de usarlos en < 12 meses. Prescripción en aumento a pesar de la falta de evidencias de trastornos relacionados con el ácido en la mayoría de los casos utilizados. Efectos secundarios (14%): cefalea, diarrea, estreñimiento, náuseas, hiperplasia de células parietales, pólipos de glándulas fúndicas. Supresión ácida por H2RAs o IBP: aumenta las tasas de neumonia adquirida en la comunidad, gastroenteritis, candidemias, ECN en RN prematuros; altera la flora gástrica y intestinal.

7 Procinéticos A pesar de su utilización masiva, la NASPGHAN y ESPGHAN han propuesto que no hay evidencias suficientes para justificar el uso rutinario de domperidona, baclofeno, cisaprida, metoclopramida eritromicina o betanecol en la ERGE de pacientes pediátricos.

8 Rossana Faúndez Herrera

9

10 Uso de medicamentos AR al alta de lactantes de MBPN Pediatrics 2008;121;22 El RGE es muy frecuente en lactantes de MBPN (<1000g), y con mucha frecuencia considerado patológico aunque la terapia farmacológica utilizada no ha demostrado ser segura ni eficaz en éste grupo etario. El compromiso cardio respiratorio en prematuros frecuentemente es atribuido a RGE, pero los estudios consistentemente han fracasado en demostrar esta causalidad o un beneficio en la terapia. El objetivo mayor del estudio fue: determinar frecuencia de uso de medicamentos AR (ranitidina o famotidina y procinéticos) al alta de lactantes de MBPN de 16 centros académicos terciarios. N total = 3645; incluidos estudio = 1598; seguimiento completo = 1433

11 Uso de medicamentos AR al alta de lactantes de MBPN Pediatrics 2008;121;22 Rango de Tto. AR al alta de lactantes con EPM <42 sem = % Rango de Tto. AR al alta de lactantes con EPM >42 sem = % 25 % del total (hasta 90%) dados de alta con medicación AR. La variación entre los centros es posiblemente atribuible a la dificultad en realizar con precisión el diagnóstico de ERGE en RN MBPN. Herramientas radiológicas, ecográficas, cintigráficas, son inadecuadas dada la naturaleza episódica de la condición. ph metría esofágica de 24 horas, inefectiva en prematuros, debido a la inmadurez de las células parietales productoras de ácido y al efecto de buffer de la alimentación frecuente o continua en esta población Impedanciometría intraluminal es una herramienta de mayor valor para correlacionar síntomas con episodios de reflujo ácido y no ácido.

12 Ranitidine is Associated With Infections, Necrotizing Enterocolitis, and Fatal Outcome in Newborns Pediatrics 2012;129;e40 Jugo gástrico (pepsina, HCL, CK) es uno de los mecanismos de defensa no inmunes más importante contra infecciones; al igual que la flora intestinal. En las UCIN las indicaciones más frecuentes de prescripción de inhibores de secreción gástrica son: profilaxis o terapia de úlceras de estrés y ERGE. Objetivo: determinar riesgo de enfermedad infecciosas, NEC, sepsis, neumonía y ITU, en pre términos tratados con ranitidina. Estudio prospectivo. RN de PN entre g o EG entre sem, observados en 4 UCIN italianas. 90 tratados y 90 no tratados con ranitidina. Terapia con ranitidina a lo menos 7 días y hospitalizados a lo menos 8 semanas RN tratados con ranitidina tuvieron más infecciones (p<0.001), sepsis, neumonía y ITU; que RN no tratados NEC fue significativamente más frecuente (p= 0.003) en RN con ranitidina (9.8 v/s 1.6%) Mortalidad tb. fue mayor, 9.9 v/s 1.6% (p=0.003)

13 Single-dose, multiple-dose, and population pharmacokinetics of pantoprazole in neonates and preterm infants with a clinical diagnosis of gastroesophageal reflux disease (GERD) Eur J Clin Pharmacol (2010) 66: La FC de gránulos de pantoprazol no se ha reportado en pre términos Determinar perfil de FC en neonatos PT o neonatos con EPM < de 44 semanas y PN >1500 g, alimentados vía oral. 40 en total, 37 PT (90%), mediana de EG al inicio de estudio de 37 semanas Grupo 1 (19) dosis de 1.25 mg y Grupo 2 (21) dosis de 2.5 mg EA = anemia(2), hipoxia(2), rinitis(2), constipación(2) No hubo evidencias de acumulación con dosis múltiples Concentraciones plasmáticas sostenidas hasta 18 h post dosis, vida media estimada de 3 horas, mas del doble de lo observado en niños de 1-6 años (1 hora) Pantoprazol fue seguro y bien tolerado en dosis simple y dosis múltiple.

14 Pharmacodynamics and Safety of Pantoprazole in Neonates, Preterm Infants, and Infants Aged 1 Through 11 Months with a Clinical Diagnosis of Gastroesophageal Reflux Disease Dig Dis Sci (2011) 56: Objetivo: determinar respuesta FD a pantoprazol en lactantes con ERGE (síntomas y/0 test objetivos) Grupo 1: neonatos (<28 d)o PT con EGC <44 sem; peso >1500 g; 1.2 mg/k, c/ tolerancia oral. Grupo 2: >28 d < 12 meses, peso >2.5 k <15 k; 0.6 (dosis baja) o 1.2 (dosis alta) mg/k, con tolerancia oral. t de Tto < 0 = 6 semanas ph metría esofágica previa y al 5 d de Tto. EA: anemia (4), constipación(4), hipoxia(3), vómitos(3) La dosis alta dio iguales resultados en ambos grupos: la media de ph gástrico y el t de ph gástrico >4 aumentó, el área bajo la curva de ph gástrico y esofágico disminuyó. Bien tolerado por a lo < 6 semanas. No hubo cambio en la media de ph esofágico y en el índice de reflujo

15 Lansoprazole, Ranitidine, and Metoclopramide Comparison of Practice Patterns at 4 Level III NICUs Within One Healthcare System Advances in Neonatal Care 2009 Vol. 9, No. 3 pp

16 Lansoprazole, Ranitidine, and Metoclopramide Comparison of Practice Patterns at 4 Level III NICUs Within One Healthcare System Advances in Neonatal Care Vol. 9, No. 3 pp Año 2006, 1988 pacientes, 511 = uno de los fármacos, 253 (13%) lansoprazol, 105 (5%) ranitidina, 61 (3%) metoclopramida. 74 (4%) dos de los fármacos y 18 (1%) tres fármacos. Del total de los 4 centros, de los con PN <1000 g = 55 % lansoprazol, 23% ranitidina y 10% metoclopramida De 4 centros : rango para lansoprazol (7-17%), para ranitidina (1-9%) y para metoclopramida (9 - <1%). Conclusión: la extrema variabilidad en el uso de los 3 fármacos en los centros sugiere una falta guías prácticas basadas en evidencias adecuadas, creando la necesidad de hacer estudios controlados o ensayos controlados randomizados para una aproximación mejor basada en evidencias.

17 Effect of Sodium Alginate on Acid Gastroesophageal Reflux Disease in Preterm Infants : A Pilot Study J Clin Pharmacol : 1267 Objetivo: valorar efecto de la barrera AR formada por alginato de sodio sobre los eventos de reflujo ácido definidos por ph metría, en pretérminos. El alginato de sodio, es un nuevo fármaco (barrera física, gel viscoso de baja densidad), cuyo uso está aumentando en las UCIN, pero su eficacia en ERGE en PT no ha sido valorada. 50 RN con clínica de ERGE, con edad postnatal > 7 días y con PME; EG promedio 30 sem (27-37); PN promedio 1468 g ( ) ph metría de inicio (alterada = grupo 1 = 34, normal = grupo 2 = 7)y después de 48 h 1 ml/k por 4 v/d de alginato de sodio, al grupo 1 ph metría 48 h : 27 (83%) respondieron y 7 (17%) no respondieron (frecuencia y IR) EA: espesamiento de heces (3) Mejoría en 2 signos o síntomas: vómitos y ganancia de peso útil y efectivo en disminuir reflujos ácidos y t expos acida del esófago

18 Pharmacodynamics and Systemic Exposure of Esomeprazole in Preterm Infants and Term Neonates with Gastroesophageal Reflux Disease J Pediatr 2009;155:222-8 Objetivo: caracterizar la FC y la exposición sistémica al esomeprazol en 26 lactantes PT y neonatos de término (media de EG = 32 sem) con síntomas de RGE y exposición patológica al ácido. Esomeprazol oral 0.5 mg/k una vez al día por 7 días; impedancio ph de 24 horas al inicio y al 7 día; estudio FC al 7 día; y carta de síntomas signos durante los 7 días. No hubo diferencias significativas entre lo basal y el día 7 respecto a: frecuencia, consistencia, extensión y clearance. Los bolos de reflujo ácido se redujeron (p < 0.001)al igual que el IR (p<0.001) EA: constipación (2), diarrea (1) y vómitos (1) Conclusión: en PT y neonatos de término el esomeprazol no produce cambios en las características del bolo esofágico, a pesar de la significativa supresión de ácido; y la reducción total de síntomas.

19 Safety and Pharmacodynamics of Lansoprazole in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease Aged <1 Year Pediatr Drugs 2008; 10 (4): Objetivo: valorar el efecto de una dosis diaria de lansoprazol en la seguridad y caracterizar la FC en < de 1 año. 24 neonatos <28 d (edad media = 3.4 sem) y 24 lactantes >28 d < 12 meses edad media = 24 sem), con ERGE Lansoprazol: mg/k los neonatos y 1-2 mg/k los lactantes, 5 d ph metría esofágica en subgrupo de 6 neonatos y 6 lactantes, día 0, despues de 1 y 5 dosis Lansoprazol aumentó el ph gástrico al 1 y 5 d, el área bajo la curva de acidez gástrica disminuyó en ambos grupos, el n diario de vómitos/ regurgitación disminuyó. EA: anemia (1), aumento de AST (GOT)(1) Conclusión: después de 5 días el lansoprazol fue bien tolerado y disminuyó el ph gástrico, tb se observó disminución de síntomas ERGE

20

21 Reflujo GE en prematuros UpToDate 2012 RGE fisiológico hasta 30 v/d ERGE morbilidad vómitos frecuentes, irritabilidad, falla de crecimiento, aspiración, neumonía, daño pulmonar crónico Patogenia multifactorial relajación transitoria de EEI, vaciamiento gástrico, motilidad esofágica, desórdenes respiratorios, sondas de alimentación, posición, gran volumen de alimentación El reflujo puede ser ácido, neutro o incluso alcalino. La secreción gástrica es baja al nacer y alcanza valores de adulto alrededor de los 2 meses de edad. Mecanismos de neutralización del ácido (secreción salival y de mucus local) poco desarrollados. Manifestaciones clínicas síntomas generales, DBP, falla de crecimiento, apnea,

22 Reflujo GE en prematuros Evaluación diagnóstica desafío Historia y examen físico ph metría esofágica Impedanciometría intraluminal (>1600 g) (cambios en resistencia eléctrica entre 2 electrodos al paso de bolo líquido o gas), ausencia de estándares de valores normales en NNT y PT Endoscopía y Manometría (limitaciones por tamaño) Rx EED anatomía, pobre método para estudiar reflujo Cintigrama con tegnecio (t de vaciamiento gástrico, aspiración pulmonar)

23 Reflujo GE en prematuros Manejo conservador Terapia no farmacológica Dieta (falta de evidencias) Posición prono-decúbito lateral izquierdo- decúbito lateral derecho cabecera elevada Terapia farmacológica (25% de EBPN alta) Agentes supresores de ácido Agentes procinéticos

24 Agentes supresores ácido Antagonistas de receptores de histamina ranitidina, su eficacia en disminuir síntomas de ERGE no ha sido demostrada en pre términos, aunque su farmacocinética ha sido estudiada Inhibidores de bomba de protones omeprazol, lansoprazol, efecto superior a ranitidina en supresión de ácido a corto y largo plazo

25 Evidencias Existen datos limitados que muestran que omeprazol comparado con placebo reduce la acidez gástrica y la duración de la exposición a ácido en lactantes pre término Un pequeño estudio con esomeprazol demostró una disminución en la acidez, pero no en la frecuencia, extensión o clearance del bolo esofágico Un estudio multicéntrico en lactantes no demostró diferencias en la reducción de síntomas de RGE al comparar lansoprazol con placebo

26 Potenciales efectos adversos Agentes supresores de ácido se han asociado a enterocolitis necrotizante y colonización gástrica alterada en UCIN, y en algunos estudios en niños mayores incremento de neumonia y gastroenteritis Un estudio con Cimetidina en pretérminos de MBPN tuvo que interrumpirse por muerte y hemorragia intraventricular severa en el grupo con cimetidina.

27 Inhibidores de acidez gástrica y riesgo aumentado de infecciones GI: Patogénesis multifactorial Inhibidores de AG TGI Sistema inmune Reduce barrera micro bactericida gástrica Disminuye adhesión leucocitaria a células endoteliales Retrasa vaciamiento gástrico Reduce actividad bactericida microbiana Reduce viscosidad de mucus gástrico Inhibición de fagocitosis neutrofílica y Modifica micro biota acidificación de los fagosomas Aumenta traslocación bacteriana Reduce respuesta a histamina Factores de riesgo concomitante Edad pediátrica Inmunosupresión Enfermedades crónicas Hospitalización Uso de AB Riesgo de infección GI

28 Recomendación UpToDate 2012 El tratamiento debe reservarse a aquellos pacientes donde existe preocupación que el RGE puede ocasionar secuelas perjudiciales, partiendo primero con medidas no farmacológicas. Terapia farmacológica utilizada en los recién nacidos prematuros incluye antagonistas de receptores de histamina, inhibidores de la bomba de protones, y agentes procinéticos. Ellos no han demostrado ser eficaces en la mejoría de los síntomas y su uso puede tener secuelas. Por lo tanto se debe reservar para los niños que no responden a las medidas no farmacológicas.