Servicio Privado de Anatomia Patologica Veterinaria. Caracas-Venezuela. Tel:

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1 REDVET - Revista electrónica de Veterinaria - ISSN Estudio retrospectivo de la casuística de tumores mamarios en pequeños animales en un servicio privado de anatomía patológica veterinaria en Caracas-Venezuela Morales Briceño A. Servicio Privado de Anatomia Patologica Veterinaria. Caracas-Venezuela. Tel: aamorales13@gmail.com Resumen Se plantea como objetivo describir mediante un estudio retrospectivo la casuística de tumores mamarios en pequeños animales en un Servicio de Diagnostico Anatomopatológico Privado en Caracas, Venezuela. Se realizo un estudio retrospectivo de los casos diagnosticados mediante biopsias y necropsias en el Servicio de Diagnostico Anatomopatológico Privado, en Caracas- Venezuela, durante los años Las muestras de tejidos procedentes de glándula mamaria de pacientes caninos y felinos, fueron remitidas de tres principales clínicas veterinarias y veterinarios de ejercicio privado de la Ciudad de Caracas (Distrito Capital, Estados Aragua, Barinas, Carabobo y Miranda), con su respectiva identificación, datos del animal, así como la historia clínica. Las muestras recibidas en formol al 10% fueron procesadas por los métodos convencionales de procesamiento histológico y posteriormente coloreadas con hematoxilina y eosina. Por último fueron observadas en el microscopio óptico para su diagnostico histopatológico y clasificadas por el sistema establecido por Goldschmidt, et al., 2011 y por último se realizo un análisis estadístico descriptivo. El total de biopsias analizadas de glándula mamaria fue de 736 de un total de 2103 biopsias analizadas, aproximadamente el 33.8% de la casuística total, durante el periodo de estudio. El 85% de los tumores mamarios presentaron características histológicas malignas caracterizadas por marcada anaplasia, hipercromacia, perdida de la relación núcleocitoplasma, mitosis típicas y atípicas presentes aproximadamente más de 3 por campo (40X) y de estos un 42% presento formación de matriz osteoide, mientras que el 15% mostro un patrón histológico benigno. En felinos todos los tumores presentaron características malignas. Palabras claves: tumores, glándula mamaria, perra, neoplasias. Abstract The aim was to describe a retrospective study by the casuistry of mammary tumors in small animals by Diagnostic Services Private Pathology in Caracas, Venezuela. A retrospective study of cases diagnosed through biopsies and autopsies in the Diagnostic Services Private Pathology in Caracas, Venezuela, during the years was conducted. Tissue samples from mammary gland of canine and feline patients were referred to three major veterinary clinics and veterinarians in private practice in the city of 1

2 Caracas (Capital District, Aragua, Barinas, Carabobo and Miranda), with their respective identification animal data and clinical history. Samples received in 10% formalin were processed by conventional histological processing methods and subsequently stained with hematoxylin and eosin. Finally were observed in the light microscope for histopathological diagnosis and classified by the system established by Goldschmidt, et al., 2011 and finally a descriptive statistical analysis was performed. Total mammary gland biopsies analyzed was a total of 736 biopsies analyzed 2103, approximately 33.8% of the total casuistic during the study period. 85% of breast tumors had malignant histological features characterized by marked anaplasia, nucleus hipercromatic, loss of nuclear-cytoplasmic ratio, typical and atypical mitoses approximately more than 3 per field (40X) and of these 42% I present matrix formation osteoid, while 15% showed a benign histological pattern. All tumors in feline had malignant characteristics. Keywords: tumors, mammary gland, bitch, neoplasias. INTRODUCCION En la práctica diaria de diagnostico histopatológico veterinario los tumores en pequeños animales representan la mayor casuística y en menor medida, los procesos inflamatorios, procesos degenerativos y endocrinos. Los tumores de las glándulas mamarias en perras son las neoplasias más importantes en los caninos, que merece una atención especial en cuanto a su diagnóstico, tratamiento y pronóstico (Daleck, et al., 1998). La casuística de neoplasias de glándulas mamarias en pequeños animales es alta. La neoplasia más frecuente en caninos corresponde a los tumores mamarios y representa de un 25-50% (Moulton, 1978). La incidencia de neoplasias de glándula mamaria en perras es más alta que en otras especies domesticas y tres veces más elevada que en humanos (Núñez y Montes de Oca, 2012). Otro estudio muestra una incidencia de tumores mamarios es de 39.8% (Dhami, et al., 2010). Los tumores mamarios representan casi el 50% de las neoplasias en perras, 10 años es la edad promedio de la primera evidencia clínica sin predilección por la raza de la perra (Gómez, et al., 2012). En un estudio mediante diagnostico citológico se determino un 76.7% de tumores de glándula mamaria (Núñez y Montes de Oca, 2012). En Venezuela existen escasos reportes en la literatura de tumores de glándula mamaria en pequeños animales. Estudios de la casuística del Servicio Diagnostico de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidad Central de Venezuela durante ha sido descrito durante los años (Yufa, et al., 1982) y durante el periodo refieren una casuística de 522 casos diagnosticados de los cuales 120 se diagnosticaron como tumores mamarios, aproximadamente el 23% (Morales, et al., 2010). El diagnóstico anatomopatológico de los tumores se realiza a varios niveles no excluyentes, que incluyen estudios macroscópico, microscopía convencional e inmunohistoquímico (Biones, et al., 2002). La inmunohistoquímica se realiza con dos fines: diagnóstico y pronóstico (Biones, et al., 2002). Dos sistemas de clasificación histológicos para tumores y displasias mamarias en perras han sido publicados: el primero en 1974 y una modificación en 1999 Goldschmidt, et al., 2011). En el año 2011 fue propuesta una nueva clasificación y grado de los tumores mamarios en la perra (Goldschmidt, et al., 2011). En gatas las neoplasias mamarias son las más frecuentes, con una edad media de presentación entre años y aproximadamente el 85% de los tumores mamarios son malignos y son clasificados como Adenocarcinomas. En virtud de esta importante área de estudio, se plantea como objetivo describir 2

3 mediante un estudio retrospectivo la casuística de tumores mamarios en pequeños animales en un Servicio de Diagnostico Anatomopatológico Privado en Caracas, Venezuela. MATERIALES Y METODOS Se realizo un estudio retrospectivo de los casos diagnosticados mediante biopsias y necropsias en el Servicio de Diagnostico Anatomopatológico Privado, en Caracas- Venezuela, durante los años Las muestras de tejidos procedentes de glándula mamaria de pacientes caninos y felinos, mediante la técnica de biopsia, fueron remitidas de tres principales clínicas veterinarias y veterinarios de ejercicio privado de la Ciudad de Caracas (Distrito Capital, Estados Aragua, Barinas, Carabobo y Miranda), con su respectiva identificación, datos del animal, así como la historia clínica. En solo 25% (182/736) de los casos se realizaron estudios complementarios (citología, ecosonografia, placa de tórax, hematología y química sanguínea, previo al estudio de biopsia). Las muestras recibidas en formol al 10% fueron procesadas por los métodos convencionales de procesamiento histológico y posteriormente coloreadas con hematoxilina y eosina. Por último fueron observadas en el microscopio óptico para su diagnostico histopatológico, las neoplasias fueron clasificadas por el sistema establecido por (Goldschmidt, et al., 2011) y por último se realizo un análisis estadístico descriptivo. RESULTADOS El total de biopsias analizadas de glándula mamaria fue de 736 de un total de 2103 biopsias analizadas, aproximadamente el 33.8% de la casuística total, durante el periodo de estudio. El 85% de los tumores mamarios presentaron características histológicas malignas caracterizadas por marcada anaplasia, hipercromacia, perdida de la relación núcleo-citoplasma, mitosis típicas y atípicas presentes aproximadamente más de 3 por campo (40X) y de estos un 42% presento formación de matriz osteoide, mientras que el 15% mostro un patrón histológico benigno. En felinos todos los tumores presentaron características malignas. Los resultados se presentan a continuación en la siguiente tabla: Tabla N 1.- Casuística anual de biopsias en caninos y felinos y sexo. Año Total de Biopsias Caninos Glándula Felinos Mamaria Glándula Mamaria Total

4 Tabla N 2.- Casuística de tumores de glándula mamaria, clasificados por el grado de malignidad y patrón histológico. Patrón histológico Número de casos Porcentaje Individual Porcentaje General Clasificación Benignos Adenoma Papilar Simple 75 68% 10% Adenoma Intraductal papilar 25 23% 3% Hiperplasia/displasia 10 9% 1% Total % Clasificación Malignos Carcinoma In situ 50 8% 7% Carcinoma Túbulo papilar 70 11% 10% Carcinoma Quístico papilar 72 12% 10% Carcinoma Complejo (Adenocarcinoma complejo) % 41% Carcinoma Mixto 51 8% 7% Carcinoma Ductal 82 13% 11% Total % 100% Tabla N 3.- Casuística de tumores de glándula mamaria, clasificados por estadio. Estadio Número de casos Porcentaje Grado I % Grado II % Grado III %% Total % 4

5 Tabla N 4.- Casuística de tumores de glándula mamaria, clasificados por raza y edad promedio. Razas Número de casos Porcentaje de casosedad Promedio Años Poddle % 5-14 Cocker Spaniel 87 12% 5-12 Yorkshire 42 6% 4-8 Maltes 31 4% 6-10 Pinsher 12 2% 4-6 Schnauzer 15 2% 5-10 Fox Terrier 21 3% 7-9 Pastor Alemán 52 7% 5-14 Golden Retriever 61 8% 7-14 Boxer 71 10% 5-12 Pit-Bull Terrier 51 7% 6-10 Husky Siberiano 10 1% Pointer 8 1% 9-12 Weimeranier 11 1% Rottwailer 27 4% 8-12 Mastin Napolitano 10 1% Mestizos de talla pequeña 41 6% 6-8 Mestizos de talla mediana 36 5% 7-15 Mestizos de talla grande 10 1% Felinos Siames 7 1% Felino de pelo corto 10 1% Felino mestizos 8 1% 8-10 Total % 7-12 DISCUSION Los resultados obtenidos indican una importante casuística de tumores mamarios en pequeños animales 34%, lo cual coincide con algunos reportes en la literatura (Moulton, 1978, Boerkamp, et al., 2014). Durante el periodo no fueron remitidas muestras de tejidos ni citologías de nódulos linfáticos regionales. Esto representa una limitante en el diagnostico oncológico del paciente. Así como no se considero la tasa de sobrevivencia ni recidiva. Los tumores mamarios con características malignas predominaron en caninos 85% y felinos 100% respectivamente en comparación con los tumores benignos. El carácter agresivo de las neoplasias mamarias en gatos plantea desafíos para el manejo (Morris, 2013). El pronóstico se ve afectado por el tamaño del tumor y, por lo tanto, el reconocimiento y el tratamiento de tumores de mama temprano es primordial. Aunque el tumor primario puede ser extirpado quirúrgicamente, ningún estudio ha demostrado que la quimioterapia prolonga significativamente el tiempo de supervivencia; por lo tanto, la diseminación metastásica sigue siendo un problema clínico importante (Morris, 2013). Los tumores mamarios caninos malignos se caracterizan por presentar un patrón infiltrativo agresivo, particularmente en el caso de carcinoma, se 5

6 comportan como altamente agresivos y tienen una tasa de supervivencia baja. Estos tumores muestran una alta capacidad de crecimiento ilimitado, y son capaces de infiltrarse en el drenaje linfático regional y los nodos y para causar metástasis en otros tejidos (Gómez, et al., 2012). En Colombia, un estudio retrospectivo de la casuística de 30 años ( ) realizado en el Servicio de Patología Veterinaria de la Universidad de Antioquia (n = 232 muestras), reveló la presencia de un carcinoma en el 58,6%, tumor mamario benigno en el 23,7%, mixta tumor maligno en 9,5%, y otro tipo de tumores en 8,2% de los casos (Gómez, et al., 2012). Estos resultados no parecen coincidir con los observados en este estudio donde predomino el Adenocarcinoma Complejo de Glándula mamaria (41%) y en menor medida el adenoma mamario (10%). En Brasil un estudio de neoplasias mamarias en perras reporto una prevalencia de carcinomas 52% y tumores mixtos 17% (Daleck, et al., 1998). En un estudio en Dinamarca entre los años la prevalencia de tumores de glándula mamaria fue de 28%, lo cual se aproxima a los datos obtenidos en este estudio de 33%. (Bronden, et al., 2010), en Italia en 2008 los tumores mamarios en perras represento el 70% (Merlo, et al., 2008), en Suiza se describió una recidiva de tumores mamarios entre 3-10 años (Egenvall, et al., 2005). La nueva clasificación histológica se relaciona directamente con el componente celular proliferando, sin embargo en muchos casos requiere confirmación inmunohistoquimica. La reclasificación utilizando el sistema de clasificación histopatológico recientemente propuesta y subtipificación molecular podría ayudar a determinar el pronóstico y el tratamiento más adecuado para cada caso (Im, et al., 2014). La inmunohistoquímica ha sido aplicada para el estudio de neoplasias epiteliales de caninos y felinos, mostrándose como una interesante herramienta para el diagnóstico de neoplasias en Medicina Veterinaria (Briones, et al., 2002). Sin embargo para este estudio no se realizo un estudio inmunohistoquímico. Estudios sugieren una relación directa entre el comportamiento biológico de las neoplasias mamarias y el diagnóstico histopatológico, existiendo variabilidad en los resultados, lo cual hace recordar que el comportamiento biológico no se rige por una regla absoluta (Briones, et al., 2002). En la actualidad se han empleado marcadores moleculares implicados en la carcinogénesis mamaria en modelos de neoplasias mamaria en caninos. Analizando los cambios en la expresión de marcadores, proporcionan evidencian de que el aumento de expresión de receptores de estrógeno (ER), estradiol, así como las proteínas implicadas en la proliferación celular, evasión de la apoptosis, la invasión y la angiogénesis, puede conferir una ventaja de crecimiento selectivo de los tumores mamarios caninos (Salas y Romero, 2011). Las glándulas y línea mamaria afectadas no pudieron ser analizadas en su totalidad ya que en la historia clínica solo un 15% describieron la región anatómica específica, lo cual es una importante carencia de la historia clínica, considerando reportes en la literatura que sugieren que las glándulas mamarias caudales presentan mayor prevalencia de tumores (Emerick, et al., 2014). Las razas con mayor casuística de tumores fueron la: Poddle, Cocker Spaniel, Boxer, Golden Retriever y Pastor Alemán, así como las razas mestizas. Estos resultados coinciden con los reportados en la literatura (Moulton, 1978, Dhami, et al 2010), pero no parece coincidir con la prevalencia de tumores de glándula mamaria en caninos mestizos. En Venezuela también han sido reportadas neoplasias mamarias, principalmente en animales de razas puras, entre ellas el Cocker Spaniel, Poodle y Pastor Alemán (Corro, et al., 2005). En un estudio retrospectivo el mayor número de casos de tumores mamarios fue en la raza Pastor Alemán (36.5%), Pomeranea (31.75%), Doberman (12.70%) (Dhami, et al., 2010). La etiología del desarrollo de neoplasias de tumores mamarios es compleja y aun no está totalmente dilucidada, pero desde el punto de vista fisiopatológico se debe a una alteración entre los protooncogenes, genes reguladores de la apoptosis y anti-oncogenes, lo cual desencadena la 6

7 expresión de productos genéticos alterados que no responden a regulación genética, endocrina, ni proteica. Múltiples factores de riesgo parecen estar asociados al desarrollo de tumores en pequeños animales. Entre los factores carcinogénicos asociados al desarrollo de cáncer de mama se encuentran las hormonas sexuales; estudios previos reportan que las perras enteras tienen 7 veces mayor predisposición de presentar neoplasias mamarias que las perras castradas (Salas y Romero, 2011). Estudios epidemiológicos en animales indican que el 17 beta-estradiol (E2) está implicado en el cáncer de mama, sin embargo, el mecanismo no está claro (Salas y Romero, 2011). La herencia y la predisposición racial asociada a la endogamia representan un importante factor de riesgo, en caninos de razas puras se observa mayor riesgo que en perros mestizos. La edad también influye sobre el desarrollo de neoplasias por lo común se observan tumores en animales con edades superiores a los 4 años, sin embargo tumores excepcionales pueden presentarse en animales infantes, el desarrollo de tumores de glándula mamaria en este estudio se presento entre los 7-12 años en promedio. Otros estudios sugieren una incidencia para la edad de 4 años de 4.76%, entre 4-8 años de 33%, entre 8-12 años 49% y a partir de 12 años 12.70% (Dhami, et al., 2010). En relación al estado reproductivo de la perra solo 15% son castradas y el resto han sido completas, sin embargo es una práctica clínico quirúrgica de rutina la ovariohisterectomia al momento de la mastectomía regional en las pacientes afectadas con neoplasias mamarias. El ambiente juega un papel fundamental que en muchos casos puede determinar el desarrollo de una neoplasia y los pequeños animales son susceptibles (carcinogénesis química: hidrocarburos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas y colorantes azoicos, microorganismos y sus productos como las micotoxinas, algunos virus ADN oncogénicos, asbesto, cloruro de vinilo, cromo, niquel, aldrin, dieldrin, clordano, luz ultravioleta, radiación ionizante, enfermedades previas o subyacentes, se consideran entra las principales causas. Lamentablemente para este estudio no se pudo considerar el ambiente ni sus factores asociados. Se afirma que los tumores mamarios en las perras se han ido incrementando en los últimos años, probablemente debido a la contaminación ambiental, específicamente a la exposición a sustancias químicas; en su estudio observaron niveles de piretroides en el tejido adiposo adyacente a los tumores mamarios en 33,3% de los casos evaluados, los cuales a su vez mostraban mayor agresividad (Salas y Romero, 2011). En relación a los niveles de polución en la ciudad de Caracas, Aragua y Carabobo (áreas geográficas principales de este estudio), estudios recientes sugieren que se emiten 41µg/m3 el doble de lo establecido por la Organización Mundial de la Salud, Sobre la calidad del aire la OMS establece una cifra de 20 microgramos por metro cúbico (µg/m3) como media anual. Estos resultados parecen indicar una mayor exposición y riesgo de exposición a agentes carcinógenos ambientales. Los metales pesados son parte fundamental de las fuentes antropogénicas provenientes de desechos domésticos, agrícolas e industriales, los cuales son peligrosos para la biota marina, el hombre y el deterioro ambiental en general (Acosta, et al., 2002). En relación a la contaminación por metales pesados en tres zonas litorales de Venezuela (limítrofes con el área geográfica de estudio), muestran una perturbación ambiental, estableciéndose contaminación dada por los niveles de los parámetros ambientales (>28ºC; <5,6ml l-1 O2 disuelto; >55μmol l-1 N total, >17μmol l-1 P total) y de los metales pesados en sus sedimentos superficiales (>18μg g-1 Cu; >3μg g-1 Cd; >5μg g-1 Cr; >0,9μg g-1; Pb; >11μg g-1 Ni) (Acosta, et al., 2002). Es importante mencionar que hasta el año 2005, se empleo en Venezuela la gasolina con Tetraetilo de plomo, para vehículos automotores, lo cual represento un importante factor de riesgo de exposición a carcinógenos ambientales específicamente el plomo que se considera un potente carcinogénico. Es ampliamente aceptado que se requiere de la metabolización 7

8 transformación de la estructura química catalizada por enzimas generando nuevos metabolitos de los agentes químicos para que estos ejerzan su efecto carcinogénico (Gil, 1996). Un importante factor de riesgo a considerar desde el punto de vista epidemiológico y posiblemente etiológico es la exposición a micotoxinas (Aflatoxinas B1), en la cual se describen una importante serie de casos de toxicidad aguda y crónica en perros asociadas a la contaminación de un alimento comercial en Venezuela, durante los años (Sogbe, et al., 2006). Probablemente en el desarrollo de tumores mamarios en perras, al igual que en humanos, exista interacción entre la dieta, masa corporal y los estrógenos. La dieta, la grasa y las hormonas se combinan de forma que podrían promover o inducir cáncer de mama por daño genómico (Salas y Romero, 2011). El estudio radiográfico no fue considerado para este estudio ya que solo en un 25% de los casos se realizaron estudios complementarios, lo cual representa una limitante para el pronóstico del paciente oncológico. El establecimiento de una evaluación radiográfica de las perras afectadas por tumores mamarios debe emplearse como herramienta de rutina, en vista de su valioso valor pronóstico para la metástasis (Gómez, et al., 2012). Todo paciente con diagnostico de una neoplasia requiere exámenes complementarios. Los cuales son básicamente hematología completa, química sanguínea incluyendo el estudio detallado de la función del hígado y la función urinaria. Es muy importante y determinante en relación al comportamiento biológico de la neoplasia la enzima LDH (Lactato deshidrogenasa), ella indica que existe un importante daño tisular y se incrementa notablemente con la presencia tumores con alta tasa metabólica, con invasión local, necrosis celular y metástasis. Explorar la cadena linfática y nódulos linfáticos contiguos (Punción con aguja fina). Adicionalmente la placa de tórax y ecografía. Esto en conjunto con el diagnostico histopatológico permite establecer el plan terapéutico y pronosticar la evolución del tratamiento tomando en cuenta los siguientes puntos. El primer punto los signos paraneoplasicos y el segundo punto el continuo monitoreo post quirúrgico-tratamiento, quimioterapia. En el primer semestre se realiza mensual, posteriormente trimestral para el segundo semestre y por ultimo semestral con todos los exámenes descritos anteriormente. Estos resultados permiten concluir que los tumores de glándula mamaria en pequeños animales representaron la mayor casuística en el Servicio de Diagnostico Privado durante los años A futuro esperamos complementar estos resultados con un estudio inmunohistoquimico y molecular. BIBLIOGRAFÍA Banks W Histología Veterinaria Aplicada. Segunda Edición Manual Moderno México Bravo D, Cruz-Casallas P. Ochoa J Prevalencia de neoplasias en caninos en la Universidad de los Llanos durante Revista MVZ, Vol. 15, Nº. 1, Briones, F., Calderón, M., Muñoz, J., Venegas, F., & Araya, N.. (2002). El anticuerpo monoclonal ki-67 como elemento de valor diagnóstico y pronóstico en neoplasias mamarias caninas. Revista Chilena de Anatomía, 20(2), Brønden LB, Nielsen SS, Toft N, Kristensen AT Data from the Danish veterinary cancer registry on the occurrence and distribution of neoplasms in dogs in Denmark. Vet Rec. May 8;166(19): Carlton W, Mc Gavin M, Zachary J Thomson's Special Veterinary Pathology. 3 Edition. Hardcover. pp 356. Corro, A, Salas, Y, Méndez D, Orlando O, Colmenárez, V Neoplasias de glándula mamaria en caninos diagnosticadas por histopatológia en el Hospital 8

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