Objetivos. Contenidos

Transcripción

1 Enfermedad Renal y Síndrome Metabólico Dra. Alicia Elbert Médica Nefróloga Especializada en Diabetes. Directora del Centro de Enfermedades Renales e Hipertensión Arterial. CEREHA. Colaboradores: Cestari Jorge Médico Nefrólogo del Hospital Alejandro Posadas y Hospital Universitario Austral. Fernando Bril Médico 144 Objetivos Comprender los conceptos principales de las diferentes definiciones existentes sobre Síndrome Metabólico (SM). Describir los estadios en los que se clasifica la Enfermedad Renal (ER) en la actualidad. Comprender las relaciones de algunos de los componentes del SM con el desarrollo y la progresión de la ER. Relacionar los factores de riesgo vascular con la Enfermedad Renal Crónica. Analizar las asociaciones del Síndrome Metabólico y la Microalbuminuria con la Enfermedad Renal Crónica. Contenidos Clasificación de la enfermedad renal Factores de riesgo del SM - Alteraciones de la glucemia - Microalbuminuria - Alteraciones de los lípidos Obesidad Insulinorresistencia e hiperinsulinemia Asociación del SM con la microalbuminuria y la ER

2 Organización 145

3 Síndrome Metabólico: definiciones La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye una de las principales causas de morbimortalidad mundial. Es por esta razón que en los últimos años se ha intentado identificar diferentes factores de riesgo que pudieran modificarse para evitar o retardar su desarrollo. Dado que muchos de estos factores de riesgo se encuentran agrupados, puede definirse un síndrome, caracterizado justamente por la coexistencia de dichos factores. Reaven G. fue uno de los pioneros en relación a este tema, pues ya en 1988 había definido el síndrome X considerando la insulinorresistencia (IR) como factor central. A partir de entonces, se han desarrollado diferentes definiciones. Resulta importante referirse a definiciones existentes que ya se presentaron en Unidades temáticas anteriores (Tabla 1). TABLA 1 DEFINICIONES DEL SÍNDROME METABÓLICO 146 Fuente: NCEP: National Cholesterol Education Program (ATP III). OMS: Organización Mundial de la Salud. IDF: International Diabetes Federation. European Group. IMC: índice de masa corporal.

4 A partir de la lectura de la Tabla 1 se puede focalizar que: El programa de la National Cholesterol Education Program (NCEP) incluyó entre los parámetros para definir el síndrome metabólico (SM) tres o más de los siguientes factores: la glucemia en ayunas, los lípidos, la presión arterial y el perímetro de la cintura (como manifestación del exceso de adiposidad abdominal e IR). Se puede, sin embargo, realizar algunas observaciones: - La medida considerada para la cintura no abarca el riesgo en poblaciones como las asiáticas. - El valor de glucemia en ayunas es elevado para la cifra considerada en las definiciones actuales. - Puede existir un SM sin presentar IR, esto marca una clara diferencia con la definición de la OMS que considera imprescindible a dicho factor en la definición del mismo. Al considerar la definición de la OMS podemos observar que: - Se jerarquiza el rol de la IR. - Utiliza la prueba de tolerancia oral para evaluar las alteraciones de la glucemia. - Incluye la microalbuminuria (MI) en su definición. - Incluye la medición de la relación cintura / cadera en vez del perímetro de la cintura. En cuanto a la definición del European Group for the Study of Insulin Resistance: - Coincide con la OMS en considerar la IR como factor central. - Mide glucemia en ayunas pareciéndose en estas apreciaciones a la NCEP. - El nivel de corte para los triglicéridos es elevado para el conocimiento actual. En 2004, la International Diabetes Federation (IDF) inició una discusión para tratar de unificar las diferentes definiciones. Entre los conceptos clave se puede destacar que: Considera como factor central a la obesidad y estableció como medida de evaluación de la misma el perímetro de la cintura. Para garantizar la aplicabilidad mundial de la definición estableció diferentes puntos de corte según las etnias. - Considera los niveles de triglicéridos, de HDL colesterol, de presión arterial y de glucemia en ayunas (disminuyendo el valor de riesgo a 100 mg/dl). - Considera opcional la realización de la prueba de tolerancia a la glucosa. El consenso de la IDF sugirió, para un futuro, agregar a los factores clásicos algunos nuevos criterios que incluyeran factores no clásicos. Tales como la evaluación tomográfica de la grasa abdominal, biomarcadores de tejido adiposo (leptina, adiponectina), apo-lipoproteína B, tamaño de la partícula de LDL, mediciones de la IR, prueba de tolerancia a la glucosa, disfunción endotelial, marcadores de inflamación (proteína C-reactiva, factor de necrosis tumoral α, interleukinas) o factores trombóticos (inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, fibrinógeno), entre otros. Las definiciones de SM de las diferentes entidades científicas intentan abarcar todas las alteraciones fundamentales a tener en cuenta en la evaluación del riesgo cardiovascular. No existe en la actualidad una respuesta unánime acerca de cuál es la definición más adecuada del SM. En los últimos años, el conocimiento adquirido sobre la patología vascular permite proyectar la necesidad de incluir en un futuro no muy lejano, algunos marcadores no clásicos a las definiciones de SM, lo cual favorecerá la detección de los pacientes de riesgo. La pregunta fundamental sería si a pesar de las controversias actuales existe razón para jerarquizar el SM.

5 Actividades 1. Marque con una cruz, según la afirmación sea verdadera o falsa en relación al síndrome metabólico: Verdadera Falsa Ignora 1. Presenta alta prevalencia e incidencia mundial. 2. Se presenta exclusivamente en pacientes mayores de 45 años. 3. Se asocia a mayor riesgo de diabetes, sólo cuando el paciente presenta intolerancia a la glucosa. 4. Se asocia a compromiso microvascular, sin afectación de la macrovasculatura. 5. Se asocia a mayor mortalidad cardiovascular. 6. Aumenta el riesgo de microalbuminuria. 7. No es un factor de riesgo para enfermedad renal crónica. La prevalencia del SM ha aumentado en forma alarmante en todo el mundo. Resulta claro que esto sucede por causas multifactoriales, muchas de las cuales se relacionan con: La longevidad: la prevalencia del SM aumenta de un 7% en personas con 20 años a un 40% en los mayores de 60 años. 148 Cambios en el estilo de vida: el sedentarismo y las dietas hipercalóricas o de mayor contenido lipídico aumentan la incidencia de obesidad, factor central en el desarrollo del SM, de la diabetes mellitus y del riesgo cardiovascular. Obesidad: Su presencia se relaciona con un aumento de la morbimortalidad y una disminución de la expectativa de vida. Es considerada hoy una epidemia que no respeta edades. La expansión en la prevalencia del SM tiene importantes consecuencias. Destacamos a continuación: Diabetes mellitus (DM): se observó que el riesgo de desarrollar DM aumenta 4 veces con la presencia del SM. Un estudio realizado por Lorenzo C. mostró que el SM (definido por NCEP, ATPIII, OMS) predice su desarrollo aún en ausencia de intolerancia a la glucosa. Otra cuestión importante a considerar es lo que observó Groop L. en pacientes con DM. En este trabajo, se constató que la asociación de DM con la presencia del SM favorecía el desarrollo de las complicaciones micro y macrovasculares. Además, las complicaciones estaban fuertemente asociadas a las alteraciones lipoproteicas (RR 2.8; p=0.007), eventos cardiovasculares (RR 3.84; p<0.001), así como a valores más elevados de albuminuria (RR 3.9; p=0.01) (RR: Riesgo Relativo). La mayoría de los estudios establecen, sin lugar a dudas, la asociación de la hiperglucemia con las complicaciones de la DM. Sin embargo, no todos los estudios enfatizan que la presencia del SM puede alterar el riesgo de las mismas, jerarquizando la importancia de su detección precoz. Muerte cardiovascular y otras: Según el estudio de Lakka HM. las personas que tienen SM (definido por la NCEP) presentan 4.2 veces más riesgo de morir de causa coronaria y 2 veces más de riesgo de muerte cardiovascular u otras causas. El Estudio del Corazón de San Antonio, Texas (San Antonio Heart Study) que incluyó población general, mostró que la presencia del SM (definido según NCEP) se asocia a

6 mayor mortalidad cardiovascular: HR = 2.53 (IC: 95%: ) y a mortalidad por todas las causas: HR = 1.47 (IC: 95%: ). (HR: Hazar Ratio, Relación de Probabilidades) (IC: Intervalo de Confianza). Si se consideraba la definición de la OMS el riesgo de muerte de causa cardiovascular era de HR = 1.63 (IC: 95% ) y el de mortalidad por otras causas correspondió a HR = 1.27 (IC: 95%: ), no alcanzando significancia estadística en este último caso. Se observaron diferencias cuando el análisis se evaluó según género. Las mujeres tenían más riesgo de muerte con la presencia del SM, aunque esto no fue confirmado en otros estudios. Los estudios realizados jerarquizan la importancia del diagnóstico de los diferentes componentes del SM en la población general y en grupos de riesgo como pacientes con diabetes u otras enfermedades crónicas (hipertensión, enfermedad coronaria, obesidad), con el objetivo de detectar a aquellos individuos para los que se debe establecer conductas de prevención o iniciar tratamiento multifactorial intensivo, de manera que se puedan disminuir las complicaciones. Sin embargo, no puede dejar de mencionarse que existen diversos autores que consideran que este síndrome no tendría entidad propia, sino que sólo agruparía un conjunto de anormalidades que se observan con mayor frecuencia en los pacientes que presentan resistencia insulínica con hiperinsulinemia. A su vez, estos autores consideran que la agrupación no aportaría beneficios sobre la consideración de cada factor de riesgo en forma independiente. Clasificación de la enfermedad renal El aumento de la incidencia y prevalencia de la ER, asociada a la enorme erogación económica que implican los tratamientos sustitutivos, ha desviado la atención hacia las etapas iniciales 149 de la ER. Su eventual detección y tratamiento precoz han sido jerarquizados en los últimos años, dado que estas etapas iniciales constituyen un importante factor de riesgo de deterioro de la función renal y, por si fuera poco, de riesgo cardiovascular y muerte prematura. La ER ha sido clasificada en el año 2002 por la National Kidney Foundation (NKF) en 5 estadios (Tabla 2). TABLA 2 CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDAD RENAL Hemos abordado hasta aquí los conceptos básicos del SM y los estadios actuales en que se clasifica la ER. En los últimos años se ha intentado modificar esta clasificación agregando a su evaluación la presencia de diferentes niveles de albuminuria (normo, microalbuminuria o proteinuria) considerando que su presencia modifica la evolución de la misma, sin embargo este concepto no ha sido normatizado aún. Analizaremos la relación de algunos de los factores presentes en las diferentes definiciones de SM con el desarrollo y progresión de la enfermedad renal.

7 Factores de riesgo del SM En este apartado intentaremos brindar respuestas a los siguientes interrogantes: Cuál es el rol de los factores metabólicos incluidos en las definiciones del síndrome metabólico en la aparición y progresión de la enfermedad renal? En quién se debe realizar su detección? Cuáles son los objetivos del tratamiento? Alteraciones de la glucemia En las definiciones de SM de las diferentes entidades están incluidas todas las alteraciones de la glucemia (alteración en ayunas, intolerancia o diabetes). Sin embargo, para otros autores, los factores centrales a jerarquizar con respecto a las alteraciones del metabolismo son la IR y el hiperinsulinismo. Resulta importante conocer los valores de dichas alteraciones y su implicancia en el desarrollo de las complicaciones. La clasificación de la American Diabetes Association (ADA) 2007 considera para el diagnóstico de la DM la glucemia en ayunas (Tabla 3). TABLA 3 VALORES DIAGNÓSTICOS DE LAS ALTERACIONES DE LA GLUCEMIA (ADA) 150 La OMS, en cambio, ha considerado para clasificar las alteraciones de la glucemia a la prueba de tolerancia a la glucosa. La misma ha sido estandarizada con 75 gramos de carga de glucosa en 375 ml de agua acidulada y se deben realizar dos controles de glucemia, uno basal y el otro a los 120 minutos de la ingesta (Tabla 4). Para realizar la prueba oral de tolerancia a la glucosa se debe indicar a los pacientes que los tres días previos la alimentación sea equilibrada conteniendo hidratos suficientes, indicación importante para los pacientes que se hallan realizando plan hipocalóricos para descender de peso. La glucemia en ayunas debe ser extraída con 8 horas de ayuno y durante los 120 minutos se debe permanecer en reposo, sin fumar, etc. TABLA 4 VALORES DIAGNÓSTICOS DE LAS ALTERACIONES DE LA GLUCEMIA (OMS) Ambas clasificaciones son aceptadas en la actualidad para definir la DM. Se debe aclarar que la OMS continua considerando significativos los valores de glucemia en ayunas 110mg/dl no aceptando su disminución a 100mg/dl. Este criterio también es el adoptado por la Sociedad Argentina de Diabetes.

8 Considera que hay otra forma aceptada en la actualidad para realizar el diagnóstico de diabetes. SI NO Si su respuesta fue afirmativa describa dicha modalidad, analizando sus ventajas y desventajas Respuesta correcta: Si Se ha incluido en la actualidad una nueva modalidad para el diagnóstico de diabetes a través de la determinación de HbA1c por método certificado por National Glycohemoglobin Standarization Program y estandarizado por el DCCT correspondiendo al diagnóstico de diabetes un valor de 6,5%. Esta metodología todavía no ha sido avalada por todas las Sociedades científicas pues se considera que si bien existen algunas ventajas con respecto a la glucemia en ayunas como la posibilidad de realizarse sin ayuno, mayor estabilidad pre analitica, menor variabilidad diaria en situación de estrés o enfermedad, presenta algunas desventajas como mayor costo, no se realiza en todas las regiones del mundo en desarrollo, resultados alterados en presencia de anemia, hemoglobinopatía o alteración de la vida media del eritrocito como en el embarazo, hemólisis o ferropenia en cuya circunstancia debe utilizarse la glucemia en ayunas exclusivamente para realizar el diagnóstico. Si conoce el valor de HbA1c considerado normal en esta nueva clasificación y cuál de riesgo para el desarrollo futuro de diabetes le solicitamos que lo escriba. El valor normal de HbA1c es < 5,7%. El valor de riesgo para el desarrollo de diabetes corresponde a un nivel de HbA1c de 5,7 a 6,4% (Tabla 5). TABLA 5 NUEVA FORMA DE EVALUAR DIAGNÓSTICO DE DIABETES 151 HbA1c HbA1c HbA1c NORMAL de riesgo para el desarrollo de diabetes DIABETES < 5,7% 5,7 a 6,4% 6,5% SE DEBE CONFIRMAR EL DIAGNÓSTICO (repitiendo el valor en todos los casos) Actividades Caso Clínico 2. Cómo analiza el siguiente caso en el contexto de lo referido sobre las alteraciones de la glucemia? Un operario de una fábrica debe realizarse un control de rutina para su trabajo. Edad 55 años, género masculino, peso 95 kg, talla 1,78 m. No refiere antecedente personales de importancia. Antecedentes familiares: padre con DM tipo 2 Resultados de laboratorio: Glucemia en ayunas 103 mg/dl. El médico que lo atiende le refiere que no necesita realizarse nuevos controles, pues no tiene DM. a) Usted considera que esta conducta fue correcta? SI NO

9 b) Cuáles de las siguientes afirmaciones son correctas en relación a este paciente? (1 ó más opciones son posibles) 1. Se debe solicitar glucemia post desayuno estandarizado. 2. Se debe solicitar una nueva glucemia en ayunas, pues se trata de un paciente que de confirmarse el valor, presenta prediabetes. 3. Una glucemia aislada no hace diagnóstico de DM ni de trastorno metabólico, siempre debe ser confirmada con un segundo valor. 4. Se debe solicitar curva de tolerancia y si el resultado a las dos horas es de 145 mg/dl sospecha que tiene prediabetes. 5. Se debe realizar una nueva glucemia en ayunas, pues si se obtiene un valor igual o mayor de 126 mg/dl hacemos diagnóstico de DM. c) Supongamos que usted decidió realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa, en la cual obtiene los siguientes resultados: 126 mg/dl basal y 205 mg/dl a los 120 minutos. Con estos resultados, cuál sería a su entender el mejor procedimiento a seguir?: 1. Le diagnostica DM. 2. Le diagnostica Intolerancia a la glucosa e indica medicación. 3. Le diagnostica intolerancia a la glucosa e inicia tratamiento: modificación de hábitos y disminución peso. 4. Estos valores no son suficientes para hacer diagnóstico exacto de la alteración de la glucosa. 5. Repite una nueva curva de tolerancia oral a la glucosa, pues requiere de dos valores iguales o mayores de 200 mg/dl a los 120 minutos para hacer diagnóstico de DM. 6. Ninguna de las anteriores es correcta. 152 Repasando Se trata de un paciente de 55 años, de género masculino, con peso de 95 kg y talla de 1,78 m. No refiere antecedentes personales para destacar. Como antecedente familiar presenta padre con DM 2. d) Si el paciente hubiera concurrido a su consultorio, le hubiera realizado detección de DM? SI NO Justifique qué factores de riesgo presenta Los criterios para la Detección de Diabetes en individuos asintomático se observan en la Tabla 6. La pregunta que parece pertinente realizarse cuando uno analiza el SM es si los valores de glucemia intermedios entre la normalidad y la DM, que corresponden a la alteración de glucemia en ayunas o a la intolerancia a la glucosa, deben ser detectados precozmente para iniciar tratamiento y evitar así su progresión a la diabetes o la aparición de complicaciones. Actividades 3. Marque con una cruz, según la afirmación sea verdadera o falsa en relación a la intolerancia a la glucosa: 1. Se asocia a mayor mortalidad NO cardiovascular. 2. Aumenta el riesgo de desarrollar diabetes. 3. Se asocia a mayor mortalidad cardiovascular. 4. Se asocia a un aumento de la prevalencia de microalbuminuria. 5. Se asocia a la presencia de neuropatía y retinopatía, aunque no haya diagnóstico de DM. 6. El tratamiento con hipoglucemiantes orales es el tratamiento actual más aceptado para disminuir el riesgo de progresión a la DM. Verdadera Falsa Ignora

10 En estudios epidemiológicos observacionales como el DECODE, el Horn Study y el Honolulu Heart Study se observó que la glucemia poscarga es un factor de riesgo independiente de eventos cardiovasculares y mortalidad. Esta observación ha sido confirmada en un metaanálisis que abarcó individuos. Por otro lado, otros estudios mostraron que los valores intermedios entre la normalidad y la DM (alteración de la glucemia en ayunas e intolerancia) se asocian con un aumento de la albuminuria y con la presencia de alteraciones neurológicas (sensorial, autonómica) y de la retina, si se comparaba con pacientes con glucemias en valores normales. TABLA 6 DIAGNÓSTICO DE DIABETES MELLITUS EN POBLACIÓN ASINTOMÁTICA Criterio de Detección de diabetes Mellitus en personas asintomáticas Se debe realizar detección: 1. En toda persona con edad 45 años 2. En toda persona con IMC 25 Kg/m 2 con factores de riesgo adicionales tales como: Sedentarismo Antecedentes de familiares de 1º grado con diabetes Personas pertenecientes a grupos étnicos de riesgo Antecedente de diabetes getacional o de macrosomía fetal (neonato > 4 Kg) Presión arterial mmhg o estar recibiendo medicación antihipertensiva Niveles de colesterol HDL < 35 mg/dl o de Triglicéridos > 250 mg/dl Poliquistosis ovárica Acantosis nígricans u otras causas de insulinorresistencia HbA1c 5,7% Antecedentes de alteración de la glucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa Antecedentes de enfermedad cardiovascular 3. Repetir cada 3 años si los valores fueron normales, y en forma más frecuemnte dependiendo de la evaluación del riesgo 153 Se sabe que la excursión de la glucemia contribuye con el aumento del estrés oxidativo, el aumento de las moléculas de adhesión (VCAM, ICAM), con el engrosamiento de la íntimamedia de la carótida y con la hiperlipemia (fundamentalmente hipertrigliceridemia postprandial). A su vez, se puede considerar que tanto la hiperglucemia (aún en valores menores que los establecidos para DM), así como la hipertrigliceridemia postprandial, favorecen la disfunción endotelial y el aumento de eventos y de mortalidad cardiovascular. Qué conducta debería establecerse para poder evitar la aparición de DM tipo 2 y sus complicaciones? La detección de los grupos de riesgo con prediabetes (glucemia alterada en ayunas e intolerancia) ha permitido disminuir la incidencia de la DM a través de la aplicación de diversas estrategias. La mayoría de los estudios jerarquizan la importancia de la modificación del estilo de vida, lo que incluiría: actividad física, disminución de peso y un plan alimentario adecuado (hipocalórico, hipograso), con lo que se ha logrado una disminución en el riesgo de diabetes de un 68%. Otros autores han incorporado hipoglucemiantes orales como acarbosa, metformina, rosiglitazona. Sin embargo, ninguna de estas estrategias disminuyó más el riesgo que la modificación de los hábitos mencionados. En los pacientes con DM, la hiperglucemia ha sido claramente establecida como causa del desarrollo de complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía, nefropatía) y macrovasculares (infarto, accidente cerebrovascular). Las principales alteraciones que intervienen en la fisiopatología de las complicaciones son producidas por el aumento de la glucemia, la cual favorece el flujo a través de la vía de los polioles, la vía de la hexosamina, la activación

11 de la proteinquinasa C (PKC) y la formación de productos de glicación avanzada. Todos estos mecanismos favorecen el estrés oxidativo que interviene como factor central en el desarrollo de las diferentes complicaciones. Complicaciones en relación con la ER La ER por DM se desarrolla en un 30 a 40% de los pacientes con diabetes tipo 1 luego de 15 a 20 años de iniciada la misma; la ER es la primera causa de morbimortalidad en este grupo. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en cambio, desarrollan deterioro crónico de la función renal en sólo un 5 a 10% de los casos. Sin embargo, este grupo constituye el conjunto mayoritario en los centros de tratamiento sustitutivo, pues la DM tipo 2 es el 90% aproximadamente de la totalidad de la población con DM. La ER por DM es, en los países desarrollados, la primera causa de ingreso a tratamiento sustitutivo renal. En los países de Latinoamérica, por el contrario, la difícil situación socioeconómica dificulta el acceso y el registro de los casos de ER por DM, determinando una incidencia muy variable según el país. Aunque en Argentina aún no se han publicado los datos del año 2010, los pacientes con ER por DM en tratamiento sustitutivo han venido aumentando en forma continua en los últimos años. Los datos preliminares parecen mostrar cifras de incidencia cercanas al 38%, constituyendo la primera causa de ingreso a hemodiálisis en la actualidad. Se calcula que la alteración de la función renal aumenta el costo de la DM en un 65%, la insuficiencia renal en un 195% y la ER en tratamiento sustitutivo en un 771%. Estas alarmantes cifras determinan la necesidad de implementar medidas preventivas para lograr modificar esta realidad. 154 Las alteraciones de la glucemia tienen varios componentes que deben ser considerados: la magnitud de la hiperglucemia, su duración y el nivel de fluctuación de la misma. Las dos primeras se expresan claramente en la práctica clínica a través de la determinación de hemoglobina glicosilada (HbA1c), que representa un promedio aproximado de la glucemia plasmática de los días previos a su determinación. Se observa en la Tabla 7 la correlación entre los valores de glucemia y la HbA1c. La primera correlación de la tabla fue elaborada con los datos del estudio más importante realizado en pacientes tipo 1, el DCCT, que finalizó en 1993, cuyo seguimiento fue de 10 años con dos grupos uno convencional y otro intensificado. En dicha correlación cada grado de HbA1c le correspondía aproximadamente a un valor de 35 mg/dl de glucemia. Sin embargo en los últimos años otro grupo Internacional, el Derived Average Glucosa (ADAG) ha tratado de confirmar si esta correlación realizada con los datos del estudio DCCT se mantiene si se evalúa incluyendo pacientes con diabetes tipo 2 y personas sin diabetes. En este caso se realizaron 2800 lecturas por HbA1c, se observaron algunas diferencias en los valores, como se puede apreciar en la tabla, que deberán ser corroborados con estudios futuros. TABLA 7 RELACIÓN ENTRE LA GLUCEMIA Y LA HEMOGLOBINA GLICOSILADA A1C Correlación entre la Glucemia DCCT HbA1c ADAG Glucosa plasmática media (mg/dl) HbA1c % Glucosa plasmática media (mg/dl) HbA1c %

12 Las fluctuaciones postprandiales, otra de las variables que deben ser consideradas para la estrategia de tratamiento, han sido jerarquizadas en los últimos años por estar relacionadas con un aumento del riesgo cardiovascular y con la aparición de algunas complicaciones, como explicamos anteriormente. Este parámetro sólo puede ser evaluado a través del automonitoreo glucémico o, en la actualidad, a través del monitoreo continuo de glucosa. Todos estos aspectos deben ser considerados para definir adecuadamente los objetivos terapéuticos al momento del tratamiento de la DM (Tabla 8). Como podemos ver en la Tabla 8 la IDF plantea como objetivo valores más estrictos que la ADA. TABLA 8 OBJETIVOS DE TRATAMIENT AMIENTO DE LA DIABETES OBJETIVO TRATAMIENTO DIABETES ADA IDF glucemia ayuno / postprandial / 180 mg/dl / 135 mg/dl HbA1c / frecuencia < 7% / 2-4 anual < 6,5% Automonitoreo frecuencia diaria Diabetes tipo 1 (3 o 4) Diabetes tipo 2 (variable) ADA = American Diabetes Association. IDF = International Diabetes Federation Resulta sumamente importante analizar el concepto actual de categoría de riesgo para diabetes en vez del utilizar el termino prediabetes como era categorizado en los años previos por el rol que se le atribuye a estas categorías (alteración de la glucemia en ayuno, intolerancia a la glucosa y HbA1c de 5,7 a 6,4% ) en el desarrollo de la DM así como en el riesgo de las complicaciones micro y macrovasculares. Se debe jerarquizar su detección precoz para iniciar tratamiento y prevenir el desarrollo de la DM. Por otro lado, resulta también importante establecer los objetivos de tratamiento de la DM por tratarse de una de las problemáticas más frecuentes en la práctica clínica diaria. 155 Microalbuminuria La MI se ha transformado en los últimos años, en una herramienta fundamental en los pacientes con DM para establecer principalmente la presencia de enfermedad renal incipiente. El esfuerzo se ha centrado en su detección precoz, pues a través de su presencia se evalúan los cambios funcionales y estructurales tempranos, que permiten predecir el desarrollo de ER, así como el riesgo de ECV. La MI es un valor de albuminuria por encima del valor considerado normal, pero su determinación no puede ser realizada por los métodos habituales ni por las tiras comunes para proteinuria. Por lo tanto, es necesario utilizar metodologías más sensibles tales como radioinmunoanálisis, inmunoturbidimétrico, inmunonefelométrico o inmunoanálisis enzimático. Tanto la ADA como la National Kidney Foundation (NKF) coinciden en clasificar como microalbuminuria, cuando el valor de albuminuria en orina de 24 horas es de 30 a 299 mg/24 horas. En el caso que se realice recolección horaria (por ejemplo un período de recolección de 12 horas) su valor se expresa como 20 a 199 μg/min. En los últimos años se ha tendido a expresar la albuminuria como la relación de albuminuria/ creatininuria. La ventaja que presenta esta metodología es que corrige la variabilidad producida por la dilución y si bien la determinación puede ser realizada con la diuresis recolectada en 12 o 24 horas, ha sido normatizada en muestra de orina de la mañana. Su valor es de 30 a 299 μg/mg de albuminuria/creatininuria (Figura 1). No se han determinado los valores normales en el embarazo, sin embargo su presencia se ha relacionado con aumento de la morbimortalidad.

13 FIGURA 1 MICROALBUMINURIA VALORES μg / mg es equivalente a mg / g 156 En los pacientes con DM tipo 1 se debe solicitar la MI a partir del quinto año desde el diagnóstico y repetir en forma anual si es negativa. En caso que sea positiva se debe confirmar en una segunda muestra realizada a los 3 a 6 meses y si nuevamente resulta positiva y se confirma el diagnóstico de ER incipiente, debe ser tratada en forma específica con drogas tipo inhibidores de la enzima de conversión o bloqueadores de los receptores de AT1, aun en pacientes normotensos. En las personas con diabetes tipo 2 la detección de la MI se debe realizar a partir del momento del diagnóstico de la DM, luego de descartar previamente la presencia de proteinuria. El algoritmo de seguimiento posterior no difiere con el de los pacientes con diabetes tipo 1 (Figura 2). FIGURA 2 MICROALBUMINURIA - ALGORITMO DIAGNÓSTICO

14 Actividades 4. Si usted desea solicitar MI a un paciente con diabetes. Qué factores debe descartar antes de solicitar la muestra para evitar falsos positivos o negativos? Complete la siguiente tabla: Factores de interferencia Aumenta la Disminuye la albuminuria (Falsos +) albuminuria (Falsos ) En los pacientes con DM la prevención de la MI es un importante blanco terapéutico para la prevención de eventos renales y cardiovasculares, por lo cual es importante buscar factores modificables que afecten la MI y tratarlos. Diversos estudios de intervención terapéutica intensiva demostraron que evitar la progresión a ER es posible y más aún que se puede alcanzar la regresión a normoalbuminuria. Este fenómeno de regresión y remisión de la MI ha sido reportado en pacientes con DM tipo 1, así como en pacientes con DM tipo Gaede P. demostró una remisión de la MI en el 51%, regresión en el 54% y progresión en el 28% en un seguimiento de 7,8 años bajo tratamiento multifactorial intensificado que abarcó: modificaciones en la conducta alimentaria actividad física abandono del tabaquismo farmacoterapia intensificada de: - hiperglucemia - dislipemia - hipertensión - otros En este trabajo, los factores que se asociaron en forma independiente con la remisión de la MI a normoalbuminuria fueron: valor más bajo y menor antigüedad de la MI, uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonista de los receptores AT1, hemoglobina glicosilada A1c <6,9%, presión arterial < mmhg, normolipemia y abandonar el hábito de fumar. Una vez finalizado el estudio de investigación, en el tratamiento de seguimiento ambos grupos de pacientes (los previamente y los no previamente intensificados) se intensificaron, los pacientes de ambos grupos no mostraron diferencias significativas en los factores de riesgo evaluados en los 5 años de seguimiento, a pesar de lo cual el grupo que estuvo intensificado en el inicio del estudio tuvo en forma significativa menor número de complicaciones retinianas, renales y cardiovasculares. Este beneficio tardío que se observó por el buen control previo se adjudico a la memoria glucémica. Este concepto ratificó, no sólo la importancia del buen control sino la precocidad en su implementación en toda persona con diabetes para evitar o retardar las complicaciones. Por otro lado, una serie de estudios muestran que la MI se puede encontrar presente aún en personas de la población general, hipertensos, obesos o con SM. La prevalencia de la MI según la edad en el NANHESIII puede observarse en la Tabla 9.

15 TABLA 9 PREVALENCIA DE MICROALBUMINURIA EN USA (NANHES III) Prevalencia de Albuminuria en la población USA (NANHES III) según patología Edad (años) Población total Diabetes HTA Sin enfermedad cardiovascular - HTA - Diabetes Sin proteinuria creatinina normal Total 9.9 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.3 El nivel de albuminuria en estas poblaciones (población general, con hipertensión o DM) demostró ser un fuerte predictor de morbimortalidad cardiovascular. Otros estudios también lo constataron en población obesa o con SM. Los mecanismos fisiopatológicos de la asociación entre la MI y el riesgo cardiovascular aún no están completamente esclarecidos. Sin embargo, existe extensa evidencia que una albuminuria aumentada se relaciona con disfunción endotelial, constituyendo éste último probablemente, el nexo entre ambos. La hipótesis más aceptada es que la MI podría ser un marcador de arterioesclerosis generalizada. Es importante considerar que la MI es también una herramienta útil en otras patologías: 158 En pacientes con hipertensión los valores de corte de albuminuria para riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad han sido descriptos en algunos trabajos a partir de valores tan bajos como de 4.8 μg/min. La albuminuria normal alta en hipertensos no complicados, está asociada con un perfil de riesgo metabólico y cardiovascular adverso. Pacientes con albuminuria normal alta tienen una presión arterial de 24 horas elevada, disminución de la sensibilidad a la insulina con hiperinsulinemia e hiperfiltrado. Con la presencia de un aumento mínimo de la albuminuria, se observa hiperfiltración asociada a hipertensión glomerular y eventual riesgo de progresión de la ER. Estas observaciones determinan que en la mayoría de las patologías la albuminuria sea un parámetro de riesgo continuo que comienza con valores más bajos que los considerados significativos en las normas de la ER por DM. Queda para un futuro hacer un replanteo del valor de corte de la MI y la importancia clínica de su tratamiento como objetivo terapéutico en las diferentes patologías. Resumiendo, la albuminuria: Aumenta su prevalencia con la edad (tanto en la población general como en pacientes con diabetes e hipertensión arterial) Es un factor de riesgo para enfermedad renal micro y macrovascular Es un marcador de lesión renal en la nefropatía por diabetes Su riesgo es continuo en todos los grupos evaluados (población general, pacientes con diabetes e hipertensión arterial) Su tratamiento modifica la evolución micro y macrovascular

16 Alteraciones de los lípidos La ECV es la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con ER, siendo la mortalidad 10 a 20 veces superior a la de la población general. Los pacientes con ER son considerados por la NKF igual que los pacientes con DM por la NCEP, es decir como de riesgo equivalente a los que ya presentaron enfermedad coronaria. Los pacientes con ER presentan además de los factores de riesgo cardiovascular considerados clásicos, otros no clásicos entre los que se encuentran los determinados por la ER, la uremia y la modalidad de tratamiento sustitutivo. Los prevalentes que merecen ser destacados son: Hipertrofia ventricular izquierda. Aumento del volumen sanguíneo. Aumento de la homocisteína, productos glicados u oxidados, etc. Alteración del metabolismo fosfocálcico. Anemia. Proceso inflamatorio desencadenado por el uso de material bioincompatible. Se desconoce cuál es el grado de influencia de cada uno de estos factores sobre la aterogénesis. Por lo tanto, en los últimos años se han realizado múltiples estudios para poder aclarar su rol y posible tratamiento, en un intento por disminuir la alta morbimortalidad que presentan estos pacientes. La alta complejidad de la interacción de todos estos factores en los diferentes estadios de la ER ha hecho difícil establecer el verdadero rol del metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas en la progresión de la ER y en los eventos cardiovasculares. Se debe destacar que los pacientes con ER se caracterizan por presentar múltiples alteraciones cuali y cuantitativas tanto en la composición como en el metabolismo de los lípidos y de las lipoproteínas. - ER estadio 1 a 4 SIN síndrome nefrótico y pacientes en tratamiento sustitutivo de hemodiálisis (estadio 5). La dislipemia más frecuente corresponde a un aumento de los triglicéridos, aumento de la IDL y una disminución de la HDL. Los niveles de LDL suelen ser similares a los de la población general. Sin embargo, la mayoría presenta alteraciones cualitativas: conforman partículas pequeñas y densas, lo que aumenta sus propiedades aterogénicas ER estadio 1 a 4 CON síndrome nefrótico, pacientes en diálisis peritoneal o con trasplante renal. Muestran un perfil lipídico diferente con un aumento importante de la LDL asociado o no a alteraciones de los triglicéridos. Un dato importante es que la dislipemia asociada a las etapas iniciales empeora a medida que la ER avanza, presentando perfiles diferentes según el estadio. Una de las dificultades para evaluar y establecer normas de tratamiento de los lípidos en los pacientes con ER es la falta de estudios randomizados, doble ciego y de larga duración para evaluar el efecto de las drogas hipolipemiantes, que demuestren su utilidad en los diferentes estadios. En todo paciente con ER para realizar un tratamiento adecuado de las alteraciones de los lípidos se debe considerar: 1. Determinar el perfil lipídico sanguíneo. 2. Establecer los objetivos del tratamiento. 3. Realizar el tratamiento. Determinar el perfil lipídico sanguíneo Todo paciente con ER debe realizar un perfil lipídico completo luego de 12 horas de ayuno para medir: a) Colesterol total b) HDL colesterol c) LDL colesterol d) Triglicéridos

17 Se debe iniciar la evaluación de los lípidos al momento de la aparición de la enfermedad, aunque no presente patología cardiovascular. Durante el seguimiento se recomienda repetir el perfil lipídico ante cualquier: Cambio de la situación de la ER (con la aparición de microalbuminuria, proteinuria o progresión de la insuficiencia renal). Modificación en la modalidad de tratamiento (ingreso o cambio a hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante). Intercurrencia (infecciosa o ECV, etc.) que modifique la situación clínica previa. Realizar nuevo control a los 2 3 meses de dichos cambios y luego por lo menos anualmente. Se sugiere considerar caso por caso (opinión de expertos) la necesidad de realizar las determinaciones en forma más frecuente si el paciente no alcanza los objetivos o modifica sus factores de riesgo por alguna intercurrencia. Establecer los objetivos del tratamiento a) Primer objetivo: Los objetivos terapéuticos en los pacientes con ER no varían con respecto a los pacientes de alto riesgo cardiovascular: LDL colesterol < 100 mg/dl (según guías ADA o NKF). Opcional LDL colesterol < 70 mg/dl (según guías ADA o NKF). Reducir 30 40% el LDL colesterol sin importar el nivel basal (según guía ADA). b) Segundo objetivo: Triglicéridos <150 mg/dl (ADA). Si el paciente presenta triglicéridos 200 mg/dl también se puede considerar alcanzar objetivo de No HDL = Colesterol total HDLc <130 mg/dl (según guías NKF o la NCEP). 160 En los pacientes con ER considerar como objetivo terapéutico al No HDL-colesterol en vez de los triglicéridos tiene las siguientes ventajas: Representa todas las partículas aterogénicas aumentadas en estos pacientes como VLDL, IDL, LDL, remanentes de quilomicrones, lipoproteína a. No necesita ayuno para ser evaluada (especialmente útil en diálisis peritoneal o hemodiálisis). Correlaciona con todas las partículas B100 (partículas aterogénicas, todas aumentadas en estos pacientes). Puede ser considerado aún con hipertrigliceridemia severa. La NCEP también estableció a este parámetro como segundo objetivo en el tratamiento para otros pacientes de riesgo como los que presentan DM. c) Tercer objetivo Si el paciente presenta triglicéridos 500 mg/dl, se debe disminuir en forma prioritaria a < 500 mg/dl para evitar pancreatitis. d) Otro objetivo Si el paciente presenta HDL < 40 mg/dl aislado, se debe alcanzar valores más altos: ideal HDL > 60 mg/dl. Realizar tratamiento Para alcanzar los objetivos de LDL (primer objetivo) se debe: Implementar las modificaciones adecuadas de los hábitos como en cualquier paciente con riesgo cardiovascular. Tratar la proteinuria (con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los AT1), pues su disminución puede mejorar el perfil lipídico. Usar estatinas si luego de tres meses de cambio de hábitos y tratamiento de la proteinuria no se alcanzó un valor de LDL < 100 mg/dl. Si el valor de LDL es > 130 mg/dl se debe comenzar inmediatamente en forma conjunta con modificación de hábitos y estatinas.

18 En ESTADIO 1-4 de ER se ha demostrado que la dislipemia puede aumentar la albuminuria y la progresión de ER. El uso de estatinas mostró un efecto significativo en la disminución de la albuminuria. Los efectos protectores sobre la progresión de la ER, no mostraron la misma significación en todos los trabajos, presumiblemente por tratarse de trabajos que requieren profundizarse. Se debe jerarquizar que el uso de las estatinas en estas etapas tiene como objetivo principal disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares. En ESTADIO 5 EN TRATAMIENTO CON HEMODIÁLISIS se ha demostrado que las estatinas no mejoran los eventos cardiovasculares. Este dato llamativo está avalado por el estudio 4D, un estudio multicéntrico, randomizado, prospectivo, doble ciego que observó el efecto de la incorporación de la atorvastatina sobre la disminución de las alteraciones de los lípidos, en pacientes en hemodiálisis seguidos por cuatro años. Los resultados mostraron que a pesar de mejorar en forma significativa el perfil lipídico no hubo efecto beneficioso sobre los eventos cardiovasculares. El Assessment of Survival and Cardiovascular Events (AURORA) evaluó 2776 pacientes en hemodiálisis, con rango de edad de 50 a 80 años un 20% con DM, fueron randomizados para recibir rosuvastatina 10 mg/dia vs placebo. Se excluyeron los tratados con estatinas los últimos 6 meses previos al estudio. El seguimiento medio fue de aproximadamente de 3,8 años. Los resultados mostraron que a pesar de la disminución del nivel de colesterol LDL en un 43% no hubo efecto sobre los objetivos primarios (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, o accidente cerebro vascular no fatal), ni sobre los componentes individuales ni la mortalidad general. No se observó como en el 4D mayor incidencia de accidente cerebro vascular, si hubo mayor hemorragia cerebral. Es interesante analizar algunas de las posibles causas de la falta de efectos beneficiosos 161 observados en este estudio, surge la posibilidad que estos resultados se deban al bajo nivel de LDL al ingreso (aproximadamente de LDL 100 mg/dl), a falta de poder estadístico del trabajo ya que los eventos que se presentaron fueron menores a los esperados, al alto número de abandono del tratamiento (50%). En la población general, la causa más frecuente de muerte es la enfermedad coronaria, las estatinas muestran efectos beneficiosos tanto en la prevención como en la disminución de la morbimortalidad cardiovascular, hecho confirmado en múltiples estudios. En hemodiálisis la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda y de calcificación de la aorta está presente en un 75% de los pacientes, sin embargo sólo un 25% de estos pacientes mueren por infarto de miocardio, la mayoría de los decesos se producen por muerte súbita o arritmia. En ninguna de estas circunstancias (muerte súbita o arritmia) las estatinas actúan en forma tan eficiente como en la población general, probablemente esta sea una de las razones más importantes que explique el fracaso de los resultados de ambos estudios el 4D y AURORA. Un concepto que debe ser destacado entonces, es que no se pueden transferir los resultados obtenidos en la población general a otra con características clínicas tan diferentes como la de hemodiálisis. Ambos estudios el 4D y el AURORA excluyeron a los pacientes que se hallaban con estatinas al momento del ingreso a HD, de manera tal que probablemente no se consideró los pacientes con mayor número de factores de riesgo cardiovasculares o eventos previos que seguramente hubieran sido beneficiados por el tratamiento. No se puede establecer en la actualidad ninguna sugerencia en esta situación si suspender o continuar con la estatinas, hasta tanto finalice el estudio SHARP en 2010 que pueda responder este interrogante.

19 El SHARP es un estudio randomizado, doble ciego con simvastatina 20 mg/día sola o asociada a ezetimibe 10 mg/día en 9000 pacientes con ER y 3000 en hemodiálisis. Con estos resultados las normas de la NKF del 2007 (National Kidney Foundation K/DOQI 2007) desaconsejan la indicación de estatinas en forma generalizada en estadio 5 de ER en hemodiálisis, sugiere que el tratamiento con estatinas no mejora los eventos CV (nivel de evidencia A) debiendo ser iniciado solo en caso de indicación cardiovascular específica. No existe hasta la actualidad criterio claro ni trabajos que permitan dar una opinión definitiva sobre la conducta que se debe adoptar en pacientes que ingresan con estatinas al tratamiento sustitutivo. La mayoría de las normas actuales destacan la necesidad de realizar más estudios para establecer la conducta definitiva. Aunque resulta más controvertido el rol que juegan los triglicéridos en la ateroesclerosis, existen diversos trabajos en la población general que demostraron que los triglicéridos son un factor de riesgo independiente para eventos cardiovasculares y para progresión de la ER. Por lo tanto, si se ha alcanzado el primer objetivo (LDL<100 mg/dl), se debe observar cuál es el nivel de triglicéridos para alcanzar el segundo objetivo, que es normalizar también este parámetro: Si el nivel de triglicéridos está entre mg/dl se debe proceder: Intensificando inicialmente el tratamiento con estatinas. Utilizar fibratos o ácido nicotínico (si hay intolerancia a las estatinas). 162 Si el nivel de triglicéridos está 500 mg/dl: Su disminución se convierte en el primer objetivo para evitar una pancreatitis. Se debe indicar plan alimentario con < 10-15% de las calorías en grasas, control de la glucemia, disminución de peso, actividad física, abstinencia de alcohol. Agregar fibratos o ácido nicotínico. Si los triglicéridos disminuyen por debajo de 500 mg/dl nuevamente se debe jerarquizar el tratamiento con estatinas. En los pacientes con ER se debe ser muy cuidadoso con respecto a las interacciones de las drogas hipolipemiantes con otras drogas. No se aconseja la asociación de estatinas y fibratos en ninguna circunstancia. Se deben ajustar las dosis acorde a la función renal (NKF) (Tabla 10). Basándonos en la seguridad de las estatinas evaluada en múltiples trabajos y por cuestiones de costo-efectividad, no es necesario el monitoreo rutinario de enzimas musculares o hepáticas, salvo en las siguientes situaciones especiales: Características personales: edad > 80 años, hipertensión arterial, DM, bajo IMC, ER, hepatopatía, hipotiroidismo o riesgo de enfermedad muscular. Drogas asociadas: fibratos, ácido nicotínico, ciclosporina, antifúngicas, macrólidos, inhibidores de proteasas, verapamilo, amiodarona, warfarina, jugo de uva (más de 250 cm 3 ). Factores externos que exacerban el riesgo: consumo de alcohol, ejercicio violento, cirugía. En estas circunstancias evaluar riesgo/beneficio de la determinación de enzimas y de la necesidad de la droga para el tratamiento de la dislipemia.

20 TABLA 10 AJUSTE DE DOSIS PARA PACIENTES CON ER. ERC: ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (NKF) El trastorno de los lípidos de la ER está representado por alteraciones cualitativas más que cuantitativas, lo que determina un cuadro de importante dislipemia más que de hiperlipemia. El perfil lipídico adquiere diferentes características según el nivel de proteinuria (normoalbuminuria, MI o proteinuria), así como en los diferentes estadios de ER o tratamiento sustitutivo. 163 Se debe destacar, sin embargo, que el perfil lipídico de mayor prevalencia en la ER se asemeja al que se presenta en el SM y en la DM. Para finalizar debemos destacar que son escasos los estudios randomizados, doble ciego y de seguimiento prolongado en ER avanzada. Se debe aún aguardar nuevos estudios y la posibilidad de poseer mayor número de drogas con menores efectos adversos, para determinar las conductas definitivas de tratamiento de los lípidos con el fin de alcanzar los objetivos terapéuticos establecidos por las diferentes normas. OBESIDAD 1) Aspectos generales La grasa se ha convertido en las últimas décadas en un problema de dimensiones epidémicas, aumentando en forma alarmante (aún en niños y adolescentes) lo que ha jerarquizado su rol como problema de salud pública. La obesidad visceral es reconocida como un órgano endócrino, siendo una fuente de secreción de diversas citoquinas y factores pro-inflamatorios lo que determina que se la considere como una condición inflamatoria crónica que contribuye al desarrollo de disfunción endotelial y ECV. Por otro lado, la obesidad ha centrado la atención como iniciadora del desarrollo del SM. Esta asociación podría estar relacionada con las múltiples alteraciones desencadenadas por la grasa abdominal en expansión. La misma produce: Aumento de la secreción de los ácidos grasos libres. Secreción de citoquinas que alteran los niveles de la proteína C reactiva (PCR), factor de necrosis tumoral-α (FNTα), inhibidores del activador del plasminógeno, interleukina-6, interleukina-1α, etc.

21 Alteraciones en los niveles de adipoquinas (leptina, adiponectina, resistina). Aumento de la expresión de todos los componentes locales del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). Los ácidos grasos libres circulantes elevados provenientes del tejido adiposo visceral son derivados por el metabolismo hacia la formación de diacil glicerol o ceramida. El mayor nivel de estos productos determina un aumento de su captación por los tejidos periféricos: hepatocitos, miocitos del músculo esquelético, páncreas, cardiomiocitos, células endoteliales, favoreciendo la apoptosis y el daño de los respectivos órganos (lipotoxicidad). Otra característica, además de las alteraciones ya mencionadas, es que la grasa abdominal tiene la particularidad de contener adipocitos más resistentes a la acción de la insulina que los adipocitos más pequeños presentes en el tejido graso periférico, favoreciendo, de esta forma, la IR. A pesar del enorme avance en el conocimiento acerca de los mecanismos fisiopatológicos de la obesidad, se desconoce exactamente la contribución individual de cada una de las sustancias secretadas por la grasa abdominal en el desarrollo del SM, en el riesgo cardiovascular o en la injuria renal. No es el objetivo de este capítulo el desarrollo exhaustivo de la fisiopatología de la obesidad, sin embargo, realizaremos un breve resumen de la relación de la leptina, la adiponectina y el sistema renina-angiotensina-aldosterona con la ER. Leptina: la leptina es un péptido secretado por los adipocitos que regula el balance energético disminuyendo el apetito y aumentando el metabolismo. 164 En sujetos con obesidad se observa resistencia a la acción de la leptina (con un consecuente aumento en sus niveles en sangre). Debido a esta resistencia, los individuos presentarían aumento del apetito y consecuentemente, del peso corporal. Los mecanismos que intervendrían en el desarrollo de dicha resistencia no están aún aclarados totalmente en la actualidad. En ratas normales puede causar proteinuria y glomerulopatía focal y segmentaria. En humanos induce activación del sistema nervioso simpático y a nivel del riñón produce proliferación de células endoteliales glomerulares y estimulación de la producción de factor de crecimiento transformador - α y de colágeno tipo IV. Además, se puede hallar aumento de la expresión de sus receptores. Todos estos factores en su conjunto jugarían un rol importante en la génesis de la glomerulopatía de la obesidad. Estas alteraciones resultan en hipertensión, proteinuria y gloméruloesclerosis focal, lo cual le confiere a la leptina un rol importante en la progresión de la ER observada en la obesidad. Adiponectina: la adiponectina es una proteína sintetizada por el tejido adiposo, que: aumenta la síntesis de óxido nítrico aumenta la oxidación de los ácidos grasos libres disminuye la formación de colesterol LDL-oxidado disminuye la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales disminuye la formación de células espumosas Posee, además, efectos vasculares antiaterogénicos y antinflamatorios, muchos de los cuales se relacionan con la inhibición de la activación del factor nuclear κβ. A diferencia de otras adipokinas, su nivel plasmático se relaciona de manera inversa con la masa de tejido adiposo, por lo que se encuentra disminuida en sujetos obesos. Los mecanismos por los cuales disminuye no han podido ser interpretados en forma detallada, parecería que el FNT-α secretado por los macrófagos activados que infiltran el tejido adiposo, constituye uno de los factores que podrían inhibir su síntesis. Esta disminución observada en algunos obesos se asocia a IR, hiperinsulinismo y DM tipo 2.