CIR: MARCADORES PREDICTIVOS PRECOCES VS. ECOGRAFÍA DEL 3 er TRIMESTRE.

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1 CIR: MARCADORES PREDICTIVOS PRECOCES VS. ECOGRAFÍA DEL 3 er TRIMESTRE. Irene Vico Zúñiga, M Setefilla López Criado, Francisca Molina García, M Paz Carrillo Badillo. INTRODUCCIÓN El crecimiento intrauterino retardado (CIR) se define como el fallo del feto para alcanzar su potencial intrínseco de crecimiento debido a factores anatómicos o funcionales de la unidad feto-placenta-madre. Esta definición implica por tanto, un estándar de crecimiento propio para cada feto y lleva implícito un proceso fisiopatológico que conduce a una reducción del crecimiento respecto al teórico potencial. Definimos como CIR al crecimiento fetal bajo el percentil 10 de la normalidad. Dentro de este grupo, dos terceras partes son fetos normales (constitucionalmente pequeños) y una tercera parte son fetos con un crecimiento patológico. El diagnóstico prenatal pretende reducir las complicaciones relacionadas con el CIR. Tienen un riesgo de mortalidad perinatal de cuatro a ocho veces mayor en relación a los fetos que tienen un tamaño apropiado. El 52% de las muertes intraútero se relacionan con CIR y el 10% de la mortalidad perinatal es consecuencia de una restricción del crecimiento intrauterino 1. De los que sobreviven, el 50% tienen una morbilidad significativa a corto o largo plazo, que incluye estrés fetal intraparto, hipoglucemia, hipocalcemia y neumonía por aspiración de meconio 1,2. También tienen una frecuencia aumentada de desarrollo neurológico anormal y ya desde los años 80, multitud de estudios epidemiológicos asocian el CIR con el posterior desarrollo de enfermedades metabólicas en la edad adulta como hipertensión arterial, coronariopatía, dislipemia, obesidad, diabetes y muchas otras, incluyendo la osteoporosis 3,4. La aparición de un CIR es un reto con el que el obstetra y el neonatólogo se enfrentan, tanto por su frecuencia como por la dificultad en su diagnóstico precoz, por el desconocimiento en muchos de los casos de su etiología, por las

2 dificultades que plantea la adecuada comprensión de su fisiopatología y por las escasas posibilidades de tratamiento intrauterino actuales. ANTECEDENTES En nuestro sistema sanitario y apoyado por los protocolos de control del embarazo de bajo riesgo de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), se contemplan tres visitas al especialista de obstetricia, una por cada trimestre del embarazo, con la intención de detectar y prevenir en cada una las complicaciones que justifican la mayoría de morbilidad y mortalidad fetal hoy en día: las anomalías fetales, que incluyen la patología cromosómica, la placentación defectuosa (como causa de crecimiento intrauterino retardado y pre-eclampsia) y el parto pretérmino. En la visita obstétrica del primer trimestre es importante realizar una adecuada anamnesis. Son factores de riesgo de CIR: tabaquismo, drogas, historia previa de fetos con CIR, índice de masa corporal <19 5, malformaciones uterinas, miomas, edad materna avanzada (>40 años), enfermedades maternas, sobre todo renales y vasculares, así como la diabetes, enfermedades autoinmunes, trombofilias y trastornos hipertensivos crónicos o inducidos por el embarazo 1,2. La pre-eclampsia precoz y la hipertensión crónica con preeclampsia sobreañadida son las principales causas de CIR en fetos sin anomalías 2. También es importante recoger en la historia clínica datos demográficos que pueden hacernos pensar en un feto pequeño constitucional como la etnia materna, la altura y peso de la madre y la paridad, todos ellos factores a tener en cuenta a la hora de evaluar el peso fetal al nacimiento 6. No hay que olvidar que el 70% de los recién nacidos con un peso por debajo del percentil 10 son normales y no tienen mayor riesgo de resultado neonatal adverso. En la ecografía del segundo trimestre, realizada alrededor de la semana 20, se pretende comprobar la morfología normal del feto y es más adelante, sobre la semana 32, cuando se comprueba el correcto crecimiento fetal, la placenta y líquido amniótico.

3 Marcadores bioquímicos de 1 er trimestre como predictores de CIR En la ecografía del primer trimestre, y como parte del cribado de cromosomopatías, se analizan una serie de parámetros ecográficos en el feto y otros bioquímicos en el suero materno. La translucencia nucal (TN) es un marcador ecográfico que, medido en este periodo gestacional, es capaz de detectar un 80% de los fetos con trisomía 21, y son muy extensas las publicaciones que usan la combinación de TN, otros marcadores ecográficos y el análisis de ciertos parámetros bioquímicos en el suero materno para aumentar la tasa de detección a más del 90% 7. Estos marcadores bioquímicos son la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y la fracción libre de la subunidad β de la gonadotrofina coriónica humana (β-hcg libre). Además de incrementar en un 10% la tasa de detección de cromosomopatías en el primer trimestre, han sido relacionados con complicaciones en el embarazo. En particular, bajos niveles de PAPP-A en el primer trimestre se han relacionado con crecimiento intrauterino retardado y muerte fetal 8. La PAPP-A es un supuesto indicador de la placentación debido a su papel como proteasa de la IGFBP-4 y 5. Niveles bajos de PAPP-A tienen menor efecto proteásico sobre las IGFBP y producen menor nivel de IGF I y II libre, que son los productos activos que estimulan el crecimiento. El IGF I y II son pro-factores de crecimiento relacionados con la insulina que se producen prácticamente en todos los tejidos fetales y adultos y la falta de ellos ha demostrado producir retraso de crecimiento en ratones 9,10. Se ha examinado la habilidad para predecir la aparición de crecimiento intrauterino retardado en el momento del parto usando la combinación de PAPP-A MoM y B-HCH MoM, con una tasa de detección de CIR del 26% para un 5% de falsos positivos. A pesar de sus datos, Leung y colaboradores no consideraron que los valores de PAPP-A en el primer trimestre tengan potencia suficiente como para ser utilizados como marcador independiente de crecimiento intrauterino retardado, ya que solo predijo el 6% de los casos posteriormente comprobados por su peso al nacimiento por debajo del percentil 10. El trabajo con mayor tamaño muestral que hemos encontrado ha sido el de Krantz 11, que realizó un estudio de cohortes en el que se incluyeron 8012

4 pacientes que acudieron a su centro para realizar el cribado de cromosomopatías, estudiando las complicaciones que se desarrollaron posteriormente en el embarazo, entre ellas, el desarrollo de CIR (peso al nacimiento menor P10). En sus resultados afirma que la PAPP-A por debajo del percentil 1 (OR 5.4, 95% CI ) y la PAPP-A por debajo del percentil 5 (OR 2.7, 95% CI ), así como la β-hcg inferior al percentil 1 (OR 2.7, 95% CI ), estaban asociados a un riesgo aumentado de CIR con un valor predictivo positivo del 24.1%, 14.1%, y 14.3%, respectivamente. Concluyen diciendo que los valores extremos de β-hcg y PAPP-A se asocian con complicaciones del embarazo, como el CIR y el parto pretérmino. Están a favor de aumentar el seguimiento de estas pacientes. Ecografía del 2º trimestre: Estudio Doppler de las arterias uterinas en la predicción de CIR El CIR, al igual que la preclampsia, se caracteriza por una formación anormal de la placenta que resulta en un flujo útero placentario inadecuado. Esto condujo a la idea de que el estudio Doppler del flujo de las arterias uterinas en el primer o el segundo trimestre podría ser un factor de cribado para estas complicaciones del embarazo, con una tasa de detección alrededor del 25% y 75%, respectivamente, para una tasa de falsos positivos del 5-10% 6. Cnossen 12 y su grupo realizaron un meta-análisis con 61 estudios sobre CIR con un total de pacientes, y concluyeron que la predicción de retraso de crecimiento intrauterino en pacientes de bajo riesgo mediante el estudio Doppler de las arterias uterinas era mejor en el segundo trimestre que en el primer trimestre y la elevación del índice de pulsatilidad (IP) tenía un valor likehood ratio positivo para el CIR severo (peso RN<P 5 ) de 13,7 (IC al 95% 10,3-16,9) con una sensibilidad del 67% (IC 13-37%) y una especificidad del 95% (IC 94-96%). En el caso de los CIR en general, muestran una likehood ratio positiva del 9.1 (IC ) y negativa del 0.89 (IC 0, ) con una sensibilidad del 18% (IC %) y especificidad del 95%. En el primer trimestre, en pacientes de bajo riesgo, el IP de las arterias uterinas tiene una sensibilidad del 28% para los casos de CIR que parieron antes de la 32ª semana. Cuando las determinaciones se hacen en la 23ª semana, la sensibilidad se sitúa entre 21-56% para el CIR aislado, aumentando

5 en los casos en los que el parto acontece de forma más prematura al 70% (34 semanas) y si se asocia a preclampsia hasta el 93%. En la 23ª-24ª semana, el notch protodiastólico bilateral de las arterias uterinas tiene una sensibilidad hasta del 85% para la predicción de CIR e hipertensión inducida por la gestación. En general, el estudio de las ondas de velocidad de flujo de las arterias uterinas, detecta mejor los casos de peor resultado que requieren una terminación más precoz del embarazo 14. En cuanto al momento óptimo para realizar la evaluación del Doppler de las arterias uterinas, se ha visto que si se comparan los Doppler de los fetos en la semana 20 y la semana 24, aquellos que en la semana 20 y en la 24 tenían un Doppler alterado, tenían mayores tasas de CIR (19,5%, OR 2,7, 95% IC 1,6-4,2) y menor peso al nacimiento, menor percentil al nacimiento y menor edad gestacional en el parto comparado con los fetos que tenían el Doppler normal en las dos ecografías 13. Ellos recomiendan realizar el Doppler de las arterias uterinas en la semana 20 mejor que en la 24, ya que así se detectan el 64% de los test anormales. En un intento por mejorar el poder predictivo para el diagnóstico del CIR, se ha estudiado la asociación de marcadores ecográficos, como el Doppler de las arterias uterinas, y bioquímicos, como la PAPPA y la BHCG 14,15. Ecografía de la 32 SG y detección de CIR Dado que la definición de CIR es que el peso fetal al nacimiento esté por debajo del percentil 10, para hacer su diagnóstico en la semana 32 se realiza una biometría fetal. El peso puede ser estimado a partir de una de las muchas fórmulas publicadas que usan mediciones de una variedad de partes corporales fetales. Por lo general, la exactitud de la predicción del peso fetal mejora con el aumento del número de partes corporales hasta tres y con una datación del embarazo correcta. Las fórmulas óptimas en la predicción del peso usan las mediciones ecográficas de la cabeza fetal (circunferencia cefálica: CC), el abdomen (circunferencia abdominal: CA) y el fémur (longitud de fémur: LF). Su precisión es tal, que el peso pronosticado variará entre un 15-18% del peso real en el 95% de los casos. La mayoría de las fórmulas para estimar el peso fetal tienen un error sistemático y aleatorio parecido para fetos entre y 3.999g. Por encima de

6 los 4.000g, estas estimaciones generalmente subestiman el peso real, mientras que por debajo de los 1.500g, la variabilidad de los resultados muestra generalmente pesos por encima del verdadero. Esto hace que las estimaciones de peso cuando están en los extremos o en condiciones patológicas, como en el caso del CIR o en los macrosomas, tengan mayor variabilidad 2. La sensibilidad de la CA para detectar un peso por debajo del percentil 10 está entre el 48-87%, con una especificidad entre 69-85%. Para el peso fetal estimado, la sensibilidad es del % con una especificidad del 69-97%. Por tanto, la efectividad de la biometría en el tercer trimestre para el diagnóstico de CIR y su impacto en el resultado perinatal es incierta. Para intentar mejorar su capacidad diagnóstica. entre los criterios ecográficos propuestos para el diagnóstico de CIR se han incluido una relación CC/CA elevada (sensibilidad del 82%, especificidad del 94%, valor predictivo positivo del 62% y valor predictivo negativo del 98%), una relación CA/LF elevada (S 34-49%, E 78-83%, VPP 18-20%, VPN 94%), la presencia de oligoamnios sin rotura de membranas (S 24%, E 98%, VPP 55%, VPN 92%) y la presencia de un grado de placenta avanzado (S 62%, E 64%, VPP 16%, VPN 94%), entre otros. Una medida de la circunferencia abdominal por debajo del percentil 10 junto con una disminución del líquido amniótico, aumenta en VPP para CIR de un 38,1% a un 66,7% 2. Una relación CC/CA elevada tiene el VPP más alto, 62%, pero aun sobre la base de este criterio para diagnóstico de CIR no puede ser diagnosticada con confianza porque el 38% (100%-62%) de los fetos con una relación CC/CA elevada pueden no tener restricción del crecimiento. En contraste con el VPP bajo, todos los parámetros mencionados tienen VPN de al menos el 92%, que es un reflejo de la baja prevalencia de CIR y no de la excelencia de los criterios para excluir la CIR. El 90% de los fetos no tienen restricción del crecimiento, por lo que cualquier test razonable tendría un VPN de al menos el 90%. En general, ningún parámetro ecográfico aislado no Doppler permite un diagnóstico de certeza de CIR. Cuando se valora la evolución en el tiempo de un feto pequeño para la edad gestacional, una detención del crecimiento ecográfico durante 4 semanas (es decir, en tres controles separados cada uno 2 semanas), sería diagnóstico de CIR.

7 Tras la revisión de la bibliografía, hemos realizado la siguiente tabla, como resumen de la validez de las distintas pruebas que se pueden considerar a la hora de pronosticar un crecimiento intrauterino retardado (Tabla 1). Sensibilidad Especificidad VPP VPN β-hcg 5,1% 95,8% 7,4% 93,8% PAPP-A* 9,7% 96,1% 14,1% 94,1% Doppler AU Ω 31,5% 88% 24,5% 91,2% Eco semana 32 $ 89% 88% 45% 90% 9 * Menor del Percentil 5: PAPPA MoM 11 Menor del percentil 5 de BHCG MoM Ω Ratio sístole/diástole aumentado o presencia de notch protodiastólico 5 $ Peso Fetal estimado con biometría por debajo del percentil 10 2 Tabla 1: Validez de las distintas pruebas diagnósticas según la bibliografía OBJETIVO Analizando la bibliografía, se planteó que la combinación de los datos demográficos con la bioquímica del primer trimestre más el Doppler del segundo trimestre podría detectar la población de riesgo para el posterior desarrollo de un CIR, con una mejor sensibilidad incluso que la propia ecografía de crecimiento de la semana 32 y en un momento más precoz del embarazo. Los objetivos principales del estudio fueron conocer la tasa de detección de CIR que tenemos en este momento con la ecografía del tercer trimestre en nuestro servicio y compararla con la tasa de detección de CIR que tendría el modelo que proponemos combinando la historia clínica, los parámetros bioquímicos en suero materno del primer trimestre y el estudio Doppler de las arterias uterinas en el segundo trimestre. MATERIAL Y METODOS Se ha realizado un estudio prospectivo observacional en el que se han incluido mujeres con gestación con feto único que acuden de manera rutinaria a la consulta de prenatal en el primer trimestre de su embarazo para realizar el cribado combinado de cromosomopatías. Se excluyeron aquellas gestaciones que presentaron malformaciones fetales mayores o cromosomopatías y las gestaciones gemelares.

8 Primera visita: Datos demográficos, antecedentes personales maternos, datos ecográficos (longitud cráneo caudal fetal (LCC), medida de la translucencia nucal (TN)) y parámetros bioquímicos obtenidas de suero materno entre la semanas 8 a 13 de embarazo y analizados con Delphia Xpress (PerkinElmer. España): β-hcg, PAPP-A. Se realizó la datación del embarazo según la FUR o la LCC fetal si había entre ambas una discordancia mayor de 7 días. Segunda visita: biometría fetal, anatomía fetal por órganos y aparatos, valoración cualitativa del líquido amniótico y de la placenta, Doppler de las arterias uterinas: IP y notch protodiastólico (unilateral, bilateral). Tercera visita: Biometría fetal, peso fetal estimado mediante la fórmula de Hadlock, valoración cualitativa del líquido amniótico y de la placenta. Se recogieron en la historia clínica el desarrollo durante la gestación de: preclampsia, hipertensión inducida por el embarazo o muerte fetal intrauterina. Datos del parto: edad gestacional al nacimiento, sexo y peso. Se consideraron con CIR a aquellos recién nacidos con peso al nacimiento por debajo del percentil 10 según la fórmula de Gardosi 6, ajustado para la edad gestacional, el sexo y los valores de la población en la que nos encontramos. Las ecografías se realizaron por obstetras de las consultas de prenatal y la unidad de Medicina Fetal del Hospital Materno Infantil de Granada, en el transcurso de su actividad clínica diaria. Se ha realizado un muestreo consecutivo hasta cubrir la muestra mínima calculada (166 mujeres a las que se diagnostiquen de CIR). Primero, cada variable o estimador quedó definido usando parámetros de estadística descriptiva. Posteriormente, utilizamos análisis univariante para determinar su asociación con el CIR y por último, mediante tablas de contingencia estadística, se ha analizado la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo de nuestro modelo multivariante y de cada variable significativa por separado. Se ha hecho un análisis mediante regresión logística (curvas ROC) para definir el mejor predictor para los resultados estudiados y para determinar el punto de corte óptimo con la mejor sensibilidad y especificidad. Se ha calculado el área bajo la curva y los intervalos de confianza al 95%.

9 Los cálculos estadísticos serán realizados con ayuda de la Unidad de Estadística del Hospital Universitario Virgen de las Nieves mediante el programa SPSS 15.0 para Windows. Se consideran resultados estadísticamente positivos aquellos con un valor de p menor de 0,05. RESULTADOS Se recogieron 8500 casos entre enero de 2009 y noviembre de 2011 en la consulta de prenatal, siguiendo los criterios de inclusión y exclusión antes mencionados, previa firma de consentimiento informado pasado por el comité de ética del Hospital Virgen de las Nieves. En este momento, se tienen todas las variables recogidas en 2838 de los 8500 casos. Se han clasificado a las gestantes en dos grupos según el peso al nacimiento normal o por debajo del percentil 10: Peso normal y CIR. En el grupo de CIR se observó menor peso materno en el primer trimestre (62,55+/-18,7kg vs. 59,2+/-19,16kg), más pacientes fumadoras (11,9% vs. 28%), mas gestantes nulíparas (42,7% vs. 56,4%), menor valor de MoMs de la PAPPA (1,057 +/ vs. 0,828 +/-0,537), mayor IP medio de la arteria uterina medido en semana 20 (1,05 +/- 0,30 vs. 1,20 +/-0,39), la presencia de muesca bilateral fue más frecuente (1,5% vs, 5,9%) y el peso fetal estimado en semana 32 fue significativamente menor (2.104+/-331g vs /- 288g). El grupo CIR también presentó mayor tasa de muerte fetal intrauterina (0,1% vs. 1,3%) y mayor desarrollo de hipertensión durante el embarazo (3,4% vs. 9,4%), Por el contrario, la edad materna, la edad gestacional para las tres ecografías (primer trimestre, semana 20 y tercer trimestre), la TN, la raza, la concepción (espontánea, inseminación, FIV/ICSI o donación de ovocitos),y el sexo del recién nacido no se vieron relacionadas con el peso al nacimiento A la luz de los resultados que disponemos en este momento, hemos propuesto un estudio multivariante con las variables IP medio de la arteria uterina, peso materno en el primer trimestre, valor de MoM de la PAPPA, el consumo de tabaco y la paridad (Tabla 1. Modelo predictivo de CIR).

10 Según estos resultados, a mayor IP de la arteria uterina, mayor es el riesgo de CIR y lo contrario pasa con el peso materno, que cuanto menor es, Tabla 1. Modelo predictivo de CIR mayor es el riesgo de CIR. En cuanto a los valores de la bioquímica del primer trimestre, hemos comprobado que el valor predictivo para bajo peso al nacimiento es de la PAPPA MoM (a menor PAPPA MoM, mayor riesgo de CIR) más que de la BHCG MoM. Además de confirma la sabida importancia de la historia clínica, ya que las nulíparas tienen casi el doble de riesgo de desarrollar un CIR que las multíparas y las mujeres fumadoras el triple (Figura 1). Con el modelo anterior se puede ver la probabilidad individual de tener un CIR. Realizamos la curva ROC, con un área bajo la curva de 0,719 (Figura 1). Hemos obtenido una fórmula que nos da una probabilidad para cada paciente: p= 1/1+e- (-3,334+ 1,609*IP_Medio -0,016*BQ_Peso -0,710*PAPA_MoM +1,073*Fumar+0,715 *Paridad (Nuliparas) + 0,078*Primiparas). Para una sensibilidad del 41% se considerarían positivas aquellas pacientes con una puntuación por encima de 0,1. El 93,8% de las pacientes estarían bien clasificadas por este modelo. OR Si nos fijamos en los resultados neonatales, el 2,2% (160 de 7086 RN) de los fetos tenían una sospecha de CIR en el momento del parto, basada en I.C. 95% para OR Inferior Superior IP medio de art. uterina 4,999 3,162 7,903 Peso materno (kg) 0,984 0,971 0,997 PAPPA MoM 0,492 0,352 0,687 Fuma (Si) 2,925 2,018 4,240 Nulípara 2,045 1,218 3,434 Figura 1. Curva ROC para modelo de predicción de CIR mediante PAPPA MoM, IP medio de arteria uterina, Fumadora, Paridad.

11 la ecografía del tercer trimestre, y finalmente lo eran el 63,7% (102 de 160 RN). El 80% de los CIR (387/489 RN) no se sospechaban antes del parto, y el 36,3% (58/160) de los CIR que se esperaban por la ecografía del tercer trimestre no lo fueron, Según nuestros datos, la sensibilidad para la detección de CIR con la ecografía en el tercer trimestre es del 1,4% (102/489), mientras que el modelo multivariante tendría una sensibilidad del 41%. Saldrían un 15,5% de pacientes de riesgo, de las que el 16% serían verdaderos CIR, es decir, de cada 6 mujeres a las que clasificamos como alto riesgo de CIR, una lo desarrollará. Si en un año se atendieran partos en el hospital, saldrían 775 mujeres positivas para el modelo, que supondrían 64 mujeres más que ver en un mes, aproximadamente dos citas más diarias en el servicio de obstetricia, para detectar el 41% de los CIR. CONCLUSIONES Con el modelo para la predicción de las pacientes de alto riesgo de CIR mediante la paridad, consumo de tabaco, los valores de PAPPA MoM y el índice de pulsatilidad medio de las arterias uterinas, se podría detectar de forma precoz las gestaciones de riesgo para el desarrollo de crecimiento intrauterino retardado y ahorrar al sistema sanitario el gasto de múltiples ecografías que no serían necesarias en tercer trimestre para aquellas pacientes que estuvieran en el grupo de bajo riesgo. Por otra parte, indicaríamos en los casos de alto riesgo la realización de una ecografía en la semana 28, más precoz que la estipulada en este momento, detectando los casos de CIR severo que habrán muerto o tendrán secuelas irremediables de haberse detectado posteriormente entre las semanas de embarazo. Esto supondría ver dos mujeres más al día en la consulta de obstetricia. Hasta ahora los trabajos publicados no habían propuesto un modelo que contemplara de forma conjunta variables de la bioquímica, la ecografía y los datos maternos de paridad y consumo de tabaco. Aunque todavía hay que completar el análisis de los datos, que todavía no están recogidos en su totalidad, los resultados disponibles hasta el momento parecen prometedores.

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