NUEVAS PERSPECTIVAS ANTITROMBÓTICAS EN PACIENTES CON TRAUMA

Transcripción

1 NUEVAS PERSPECTIVAS ANTITRMBÓTICAS EN PACIENTES CN TRAUMA Abraham Majluf Cruz Unidad de Investigación Médica en Trombosis, Hemostasia y Aterogénesis HGR Gabriel Mancera, IMSS

2 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Qué es? Comprende dos entidades: trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolia pulmonar (TEP) Uno de las enfermedades circulatorias más frecuentes Tercera enfermedad cardiovascular más frecuente Problema de salud pública: altos índices de mortalidad y complicaciones, a plazo inmediato y largo

3 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Fisiopatología Válvulas femoral común femoral poplítea Iliaca izquierda TPV PRXIMAL La trombosis se desarrolla en las válvulas surales tibial posterior TPV DISTAL

4 ETV: TVP y TEP 50% de los pacientes on TVP proximal en iernas tienen TEP sintomática 1 Migración lrededor del 80% de los acientes con TEP cursan on TVP (principalmente sintomática) 2 Trombo Embolo. Minerva Cardioangiol 1997;45:369. Chest 1999;116:903

5 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Causa de muerte intrahospitalaria En 18% de los casos la TEP es mortal o contribuye a la muerte 8.6% Sin evidencia de TVP TVP sólamente TEP + TVP TEP sólamente TEP mortal 65.3% 15.5% 9.4% 10.7% MJ 1991;302:709

6 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Incidencia en autopsias % como hallazgo en autopsias % ETV 26% TEP 9.4% TEP mortal curre en casi 10% de las muertes de los pacientes hospitalizados. BMJ 1991;302:709. Curr pin Pulm Med 2002;8:394

7 ETV de acuerdo al servicio (n=384) Pacientes Médicos Cirugía general ncología médica Cirugía ortopédica Cirugía torácica tros Total ETV TEP TVP Total ETV (%) Número de eventos de ETV Chest 2000;118:1680

8 CPER: mortalidad acumulada luego del diagnóstico de ETV 20 Mortalidad global cruda (3 meses) = 17.4% Mortalidad (%) ICPER, International Cooperative Pulmonary Embolism Registry Días luego del diagnóstico Lancet 1999;353:1386

9 ETV: magnitud del problema TVP 2 millones de casos Síndrome post-trombótico 800,000 casos TEP 600,000 casos Muertes 60,000 casos HTAP 30,000 casos Costo estimado del cuidado de la ETV = US$ 1500 millones/año Lancet 1999;353:1386 9

10 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Fisiopatología Triada de Virchow (1856) Daño * Pared del vaso * adquirido ** hereditario Hemostasis 1996;26:75 Estasis Venosa Disminución del flujo sanguíneo TRMBSIS VENSA Factores sanguíneos * ** Hipercoagulabilidad

11 Factores de riesgo para ETV: numerosos y comunes Factores de riesgo: Deficiencia de PC 1 Deficiencia de PS 1 Deficiencia de antitrombina 1 Resistencia a la proteína C activada 1 Protrombina G20210A 1 Aumento en la concentración de FVIII 1 Hiperhomocisteinemia 1 Edad 1 La falta de identificación del paciente con riesgo nos lleva a eventos inesperados 2,7. Semin Hematol 1997;34:171. Chest 1998;114 Suppl 5:531. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1109. N Engl J Med 1999;341:793. JAMA 1997;277:642. Lancet 1988; 2:497. Circulation 1996; 93:2212 Cirugía 1 Trauma 2 Cáncer 1 IAM 3,4 Infección aguda 3,4 Falla cardiaca aguda 2 Falla respiratoria aguda 3,4 SAAF 1 Ictus 2 Falla cardiaca congestiva 2 Hipertensión 5 Síndromes mieloproliferativos 1 Síndrome nefrótico 2 Enfermedad inflamatoria intestinal 2 besidad 2 Venas varicosas 2 Inmovilidad 1 Viajes prolongados 6 Embarazo y puerperio 1 Antecedente de ETV 1

12 ETV: aumento con la edad Incidencia annual de TVP, TEP±TVP y todos los eventos de ETV por edad entre residentes del condado de lmsted, MN ( ) Incidencia anual /100,000 1, TVP TEP±TVP Todas las ETVs Edad (años) Arch Intern Med 1998;158:585

13 ETV: incidencia de ETV y No. de factores de riesgo 100% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 11% 24% 36% 50% >3 No. de factores de riesgo Declaración de consenso Prevención del Tromboembolismo Venoso International Angiology 1997;16

14 Riesgo de ETV en pacientes quirúrgicos s/tromboprofilaxis iesgos Bajo Moderado Alto Muy alto Cirugía menor no complicada en <40a Sin otros FRETV Cirugía menor en pacientes con otros FRETV Cirugía en pacientes de 40-60a sin otros FRETV Cirugía en >60a Cirugía en pacientes entre 40-60a con otros FRETV Cirugía en pacientes con múltiples FRETV RTC, RTR CFC Trauma mayor LMA recuencias VP distal VP proximal EP EP mortal <

15 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Clasificación del riesgo para TVP Bajo Enfermedad médica no grave Moderado Enfermedad médica grave Cardiopulmonar, Neoplásica, EII, etc. Edad > 70a Enfermedad médica no grave con trombofilia o TVP previa Alto Enfermedad médica grave con trombofilia o TVP previa Paraplejia ohen et al, Congreso ISH-EHA, 1998

16 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Diagnóstico de TVP Clínico Venografía de contraste Métodos no invasivos US Ms Is Marcadores bioquímicos Dímero D ancet 1999;353:479

17 TRMBEMBLISM VENS Diagnóstico diferencial Infección Lesiones musculares Hematomas residuales Linfangitis Cambios vasomotores Trombosis venosa superficial Síndrome postrombótico

18 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Diagnóstico paraclínico

19 TRMBSIS VENSA PRFUNDA Complicaciones Pronóstico después de la primera TVP en pacientes sintomáticos TVP recurrente Incidencia acumulada Síndrome post-trombótico Sobrevida 2 años 17% 25% 80% 5 años 24% 30% 74% 8 años 30% 30% 69% aematologica 1997;82:423

20 Enfermedad tromboembólica venosa Evolución de la TVP Persistencia del trombo y Sx recurrentes 50% Lisis espontánea y su resolución definitiva 25% Agravamiento 20% TEP 5%

21 TRMBEMBLISM VENS Complicaciones Síndrome postrombótico Causa: hipertensión venosa? Incidencia: % Aparente 24 meses después de la TVP En relación con TVP ipsilateral Sin relación con la extensión de la TVP Un tercio de los casos son graves Ann Intern Med 1996;125:1 Lancet 1997;349:759

22 Enfermedad tromboembólica venosa Prevalencia de úlceras luego de una TVP 100 %de pacientes con úlceras Años desde el episodio de TVP Prevalencia de úlceras = 300/100,000 (25% debido a TVP) Surg Res 1977; 22:483

23 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Hipertensión pulmonar crónica Primera TEP: incidencia acumulada de HPC sintomática = 3.8% a 2 años Todas las HPC se desarrollaron en los 2 años siguientes a la TEP Factores de riesgo para HPC: defectos perfusorios grandes, edad temprana, historia de TEP, TEP idiopática Prevenir la TEP recurrente puede la HPC EJM 2004;350:2257

24 Trombosis Venosa Profunda y Embolismo Pulmonar rigen de la TEP perioperatorio en Japón n (n=158)* Trombosis Venosa Profunda casos % Gaseosa casos...8.0% Grasa... 9 casos...7.0% Líquido Amniótico... 4 casos...2.5% Invasión Neoplásica... 3 casos...2.0% ha M et al, 1999

25 Enfermedad tromboembólica venosa TVP recurrente Complicaciones Dx difícil, Dx clínico muy inespecífico Métodos diagnósticos limitados 1/3 TVP repiten el síndrome en 1 año 1/3: recurrencia real 2/3: Sx postflebítico u otra causa no trombótica Dímero D sin validación, aún irculation 1983;67:901 rch Intern Med 1988;148:681

26 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Profilaxis Porqué está subutilizada? Sobreestimación del riesgo de hemorragia Subestimación del riesgo de TVP Alta incidencia de TVP en pacientes de alto riesgo a pesar de la profilaxis

27 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Tromboprofilaxis: costo-efectividad muy alto Múltiples estudios concluyen que la tromboprofilaxis aplicada rutinariamente es más costo-efectiva que la no profilaxis o que la vigilancia clínica Las HBPM tienen un alto costo-efectividad en cirugía ortopédica mayor, aunque pocos estudios evalúan los costos a largo plazo y las consecuencias de la ETV o el SPT Chest 2001;119(Suppl 1):132S

28 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA 0% de los pacientes de cirugía por Fx de cadera no reciben tromboprofilaxis apropiada Porcentaje de pacientes que reciben tromboprofilaxis de acuerdo al grado A % RTC RTR CFC Arch Intern Med 2000;160:334

29 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Tromboprofilaxis: clave para reducir la incidencia Incidencia sin cambios en los últimos 20a Mediana edad: 60 a 65 años Expectativa de vida en aumento TEP: aún una enfermedad letal Tromboprofilaxis efectiva: mejor manera de disminuir la ETV

30 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA strategia para elevar el éxito de la tromboprofilaxis Aplicar la tromboprofilaxis Combinación de métodos Educación médica Programas institucionales Mejores fármacos. Chest 2001;119 (Suppl):132S. Arch Intern Med 1994;154:669

31 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Tromboprofilaxis MECANICA FARMACLGICA CMBINADA

32 S A N G R E E N E S T A D L I Q U I D = F L U J S A N G U I N E Antiplaquetario Anticoagulante Profibrinolítico ADP-asas CoII-Hep Dermatán Heparán Plasminógeno N PGI 2 AT-ΙΙΙ IVFT PS Tm atp apu CELULA ENDTELIAL

33 a PGI2 Óxido Nítrico Flujo normal c Activación, secreción y cambio de forma plaquetarias ADP FP3 TxA2 FCDP trombina FAP b d Agregación plaquetaria Adhesión plaquetaria

34 Vía intrínseca XII PS ANTICAGULANTES ACTUALES Efectos sobre el sistema hemostático PC TM XIIa XI PCa Xa. N Engl J Med 1999;340:1555. Chest 1995;108 Suppl:258. Thromb Haemost July 2001;Abst C2343. Circulation 1994 ;89:1469. Circulation 1994 ;89:1449 II IX Xa Va Ca 2+ PL XIa Fibrinógeno IXa VIIIa Ca 2+ IIa PL AT X Fibrina Vía extrínseca TFPI TF VIIa Ca 2+ Coágulo (trombo) AT Xa VII Mecanismos procoagulantes Anticoagulantes endógenos Efecto de heparinas Efectos de coumadínicos Inhibidores directos de trombina

35 Pg Pg IaTP-1 atp atp Plasmina Fibrina Plasmina

36 TRMBSIS Prevención y tratamiento Formación del trombo Antiplaquetarios Anticoagulantes Fibrinolíticos

37 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA C- de un ácido glutámico Coumarínicos C- C- FX C2 2 Carboxilación FX Ácido γ-carboxiglutámico H H Vitamina K reducida R Reducción por r e d u c t a s a s Vitamina K oxidada R Inhibición ANTICAGULANTES RALES

38 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Coumarínicos: evaluación de su efecto INR* = TP paciente ISI TP control INR: international normalized ratio ISI: international sensitivity index

39 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Heparinas Glucosaminoglicanos con diferente número de residuos Por lo tanto, diversos pesos moleculares y longitudes Efecto: modificación conformacional de AT-III Interferencia con múltiples factores activados Efecto fundamental sobre trombina

40 HEPARINAS Unidades de las cadenas de glucosaminoglicanos C H CH 2 S - 3 H C H CH 2 S - 3 H C - H CH 2 S - 3 H S - 3 NHS 4 H NHS 3 NHCCH 3 Disacárido regular Disacáridos irregulares C - CH 2 S - 3 H S - 3 CH 2 S - 3 C - CH 2 S - 3 CH 2 S - 3 H NHS 3 H H S - 3 C H H Pentasacárido NHR H NHS 3 S - 3 NHS 4 R = S 3 o CCH 2

41 FT FIX FX FVII FT AT-III Superficie de activación por contacto. CAPM PK FXII FXIa Ca FIXa FT FVIIa Tr FXI FVIIIa Ca FXa VÍA INTRÍNSECA DE LA HEMSTASIA TIEMP DE TRMBPLASTINA PARCIALMENTE ACTIVADA FVa Pro-Tr AT-III AT-III AT-III

42 TRMBSIS VENSA PRFUNDA Tratamiento inicial HEPARINA N FRACCINADA 5000 UI IV en bolo como impregnación UI en IC de 24 h UI SC cada 12 h 18 UI por Kg/h Todos por 5 días o hasta alcanzar un INR >2 N Engl J Med 1996;335:1 816

43 HEPARINAS N FRACCINADAS Dinámica de la heparinización HNF 5,000 UI HNF 32,000 UI / IC / 24 h 6 h 24 h 48 h Ajuste de dosis

44 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Heparina en cirugía general y ortopédica Placebo Heparina 1.9% 1.4 Incidencia de TEP (%) % 0.7% 0.6% % Kakkar % Clagett 1988 Collins 1988 ancet 1975;2:145 nn Surg 1988;208:227 Engl J Med 1988;318:1162

45 HEPARINAS DE BAJ PES MLECULAR Inhibición de FXa AT III FXa + HBPM < 5,400 d Mecanismo de acción AT III AT III Inhibición de FIIa AT III + HBPM > 5,400 d / HNF FXa AT III Trombina FXa AT III

46 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA HBPM vs. HNF Estudio RRR Tromboprofilaxis Pacientes con ETV (%) PRIME 1 86% HNF P<0.001 for equivalence Enoxaparina THE-PRINCE 2 19% HNF P=0.015 for equivalence Enoxaparina Hillbom et al. 3 43% HNF P=0.044 Enoxaparina Haemostasis 1996;26 Suppl 2:49 2 Am Heart J 2003;145:614 3 Acta Neurol Scand 2002;106:84

47 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA HBPM: cocientes anti-xa:anti-iia Anti-Xa* Anti-IIa* Cociente Enoxaparina Nadroparina Reviparina Dalteparina Tinzaparina Certoparina HNF *: UI/mg de la sal seca; Anti-Xa fue medido con un análisis cromogénico. Anti-IIa fue medido mediante TTPa 1. European Pharmacopeia Commission (March 1994); 2. Knoll Pharma 3. Chest 1998;114:489S-510S; 4. Br J Surg 1995;82:

48 PENTASACÁRID Primer inhibidor sintético del FXa S 3 C S 3 S 3 H H NHS 3 H H S 3 NHS 3 C H S 3 H Me NHS 3 Esencial para cualquier actividad Importante para incrementar su actividad Pentasacárido: Específicamente diseñado para un blanco único (FXa) Interactúa sólo con su blanco ngew Chem Int Ed Engl 1993;32:1671 hromb Res 1988;52:553

49 PENTASACARID Eficacia global hasta el día p = ,7% Tasa de ETV (%) ,8% Reducción global del riesgo: 55,3% [IC 45,8; 63,2] 2 0 PS n = 2673 Enoxaparina n = 2703 rch Intern Med 2002;162:1833

50 PENTASACÁRID Propiedades físicas y biológicas vs HBPMs PENTASACARID HBPMs Peso molecular 1728 Da Media Da Rango Da Fuente Composición Blanco Síntesis química total Sin contaminación potencial por patógenos Homogéneo entidad química única Consistencia lote a lote garantizada Agente con un blanco único Inhibición del factor Xa Extraídas de la mucosa porcina Heterogéneas mezcla de polisacáridos Pueden ocurrir discrepancias de lote a lote Agente con blancos múltiples Inhibición de varios factores (Xa, IIa, IXa)

51 PENTASACÁRID Propiedades biológicas y farmacocinéticas vs HBPMs PENTASACARID HBPMs Efecto farmacológico Respuesta en TIH Plaquetas Biodisponibilidad (vía s.c.) Vida media Actividad expresada sobre una base gravimétrica: μg o μmol No se observó Resistente a FP4 Sin efecto sobre la función ni sobre la agregación plaquetarias 100% hs Permite una inyección diaria en todas las indicaciones Actividad expresada como UI (e.g. de AXa o AIIa) Reactividad cruzada cuando la heparina es positiva con FP4 Efecto significativo sobre la función y sobre la agregación plaquetarias 100% ~4 hs Requiere dos inyecciones diarias en algunas indicaciones

52 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Trombolisis: efectos biológicos Efecto Evento Patogénesis beneficio clínico trombolisis degradación de la fibrina del trombo efecto secundario estado lítico sistémico degradación del Fg plasmático por plasmina circulante complicación hemoragia degradación de la fibrina del coágulo (>duración de la terapia = > efecto negativo

53 TRMBEMBLISM VENS Trombolisis para TVP Acelera la lisis del trombo Debe usarse tempranamente Se desconoce su valor real bjetivo: limitar recurrencia y secuelas TVP con gran comprimiso isquémico ancet 1999;353:479

54 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Tratamiento trombolítico para TVP Flegmacia Cerulea Dolens Flegmasia Cerulea Alba Trombosis masiva en un joven Circulation 1990; Ann Intern Med 1987;107:560-5

55 TRMBEMBLISM VENS Filtros para vena cava Barrera directa, colocación percutánea Indicaciones: Contraindicación a A Resistencia a A Prevención aguda de TEP? Pocos estudios aleatorizados Requieren anticoagulación simultánea Uso sistemático no recomendado urgery 1988;104:706 ancet 1999;353:479

56 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Uso de instrumentos intracavales Sombrilla Conos Balón Migración (0.9%) clusión (30-45%) Recurrencia TEP (12%) Perforación órganos vecinos rch Surg 1978;113: urgery 1980;87:184-9

57 TRMBEMBLISM VENS Trombectomía Se asocia con retrombosis Requiere anticoagulación Pocos estudios controlados y aleatorizados Indicaciones: TVP < 7 días de evolución TVP masiva Isquemia secundaria a TVP Ann Surg :510 Surg Forum 1966;17:147

58 TRMBSIS VENSA PRFUNDA Tratamiento no farmacológico Hidratación adecuada Elevar miembros inferiores Compresión con media o venda elástica Movilización pasiva inmediata Ambulación temprana Compresión neumática

59 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Medias de compresión elástica para prevenir la TVP Estudios TVP % R (IC95%) Control 7 (1027) 29% 0.36 MCE 15% ( ) MCE 9 (1184 ) 14% 0.22 MCE+otros 3% ( ) ochrane Database SR, 2, 2004

60 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Prevención de la TVP en cirugía general Régimen Controles No. de estudios / No. de pacientes 54 / % PCF-TVP [IC 95%] 25 [24 a 27] % del riesgo - AAS 5 / [16 a 25] 20 Medias elásticas 3 / [10 a 20] 44 DBHNF 47 / [7 a 8] 68 HBPM 21 / [6 a 7] 76 CNI 2 / [1 a 8] 88 hest 2001;119(1 Suppl):132S

61 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Tromboprofilaxis mecánica VENDAS ELASTICAS No se recomiendan MEDIAS ELÁSTICAS Recomendables de compresión graduada De mediana intensidad Útiles para el reposo CMPRESIÓN MECÁNICA INTERMITENTE Recomendable En pacientes de riesgo muy alto

62 ETV en cirugía: a pesar de la tromboprofilaxis la incidencia permanece alta Cirugía ortopédica RTC % TVP RTR % TVP CFC % TVP Sin tratamiento Warfarina (INR 2 3) HBPM Cirugía general Tromboprofilaxis % TVP mayor Controles sin tratamiento 25 HBPM 6 Chest 2001;119 Suppl 1:132

63 Tromboprofilaxis en pacientes que desarrollan ETV Serie de casos n=384 Evaluar si los pacientes con ETV intrahospitalaria recibieron tromborpofilaxis Pacientes con ETV Profilaxis si* 52% Profilaxis no 48% * Tromboprofilaxis grado A (ACCP) Chest 2000;118:1680

64 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA TVP en rtopedia: a pesar de los avances. Reemplazo electivo de cadera Reemplazo total de rodilla Fractura de cadera % TVP(IC95%) % RR % TVP (IC) % RR % TVP (IC) % RR Sin tratamiento 1 54 (50-58) 64 (57-71) 48 (43 53) Medias de compresión 1 42 (38 48) (52-69) 6 N/A N/A Ácido Acetil salicílico 1 40 (35 45) (51-61) (27 42) 29 Antagonistas de la VK 1 22 (20 24) (44 49) (19 30) 48 Dosis bajas de HNF 1 30 (27-33) (37-50) (16-40) 44 HBPM 1 16 (15-17) (29-33) (23 31) 44 Hirudina 2 17 (N/A) 67 N/D N/D N/D N/D hest 1999;114 (Suppl 5):531S

65 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Vía Intrínsica El FXa en la hemostasia Vía Extrínsica IXa 1 Xa Xa VIIIa Ca 2+ PL X La Inhibición de una molécula de factor Xa puede inhibir la generación de 50 moléculas de trombina 2 II Va Ca 2+ PL IIa 50 Fibrinógeno Fibrina Coágulo. N Engl J Med 1999;340:1555. Thrombo Diath Haemorrh 1974;32:71 (trombo)

66 ENFERMEDAD TRMBEMBÓLICA VENSA Rivaroxabán RECRD 1: rivaroxabán oral vs. enoxaparina SC en tromboprofilaxis extendida luego de RTC Rivaroxabán 1 /día (10 mg) vs. enoxaparina por 35 días Primer inhibidor directo de FXa No requiere monitoreo Dosis única diaria Farmacología predecible Disponible oralmente Inicio de acción rápido Dosis fija Interacciones medicamentosas bajas N N H N S Cl

67 RECRD1: diseño del estudio Double blind R S U R G E R Y Rivaroxabán 10 mg/día 6 8 h post-cirugía 6 8 h post-cirugía Noche antes de la cirugía Enoxaparina 40 mg/día Venografía forzosa Día 1 Día 36±4 F LL W U P Hasta Día 65 Última dosis antes de la venografía Inclusión Pacientes 18 años para RTC electivo Exclusión Hemorragia activa o riesgo alto Hepatopatía Terapia anticoagulante que no se podía detener Uso de IPs para SIDA

68 Ribaroxabán: pruebas de función hepática n/n % ALT >3 ULN Enoxaparina 40 mg/día Rivaroxabán 10 mg/día En el tratamiento 57/ % 43/ % En el seguimiento 6/ % 3/ % ALT >3 ULN + Bilirrubinas >2 ULN En el tratamiento 1/2142 <0.1% 1/2143 <0.1% En el seguimiento 0/ % 0/ %

69 RECRD 1: resumen de resultados 4 3.7% Rivaroxabán 10 mg/día Enoxaparina 40 mg/día Incidencia (%) % 1.1% 1 0 ETV total RRR 70% 0.2% ETV mayor RRR 88% 0.5% 0.3% ETV sintomática 0.1% 0.3% Hemorragia mayor p<0.001 p<0.001 p=0.222 p=0.178

70 RECRD 2: resumen de resultados 10 8 ETV total RRR 79% RECRD 2: tromboprofilaxis extendida con ribaroxabán vs. tromboprofilaxis a corto plazo con HBPM luego de RTC Incidence (%) 6 4 ETV mayor RRR 88% Rivaroxabán Enoxaparina ETV sintomática 2 0 RRR 80% 9.3% 2.0% 5.1% 0.6% 1.2% 0.2% Hemorragia mayor 0.1% 0.1%

71 RECRD 3: resumen de resultados 20 ETV total RRR 49% 15 RECRD 3: rivaroxabán en la prevención de la ETV en cirugía de RTR Incidencia (%) 10 5 ETV mayor RRR 62% ETV sintomática Rivaroxabán Enoxaparina RRR 66% Hemorragia mayor % 9.6% 2.6% 1.0% 2.0% 0.7% 0.5% 0.6%