Alternativas no hormonales para el tratamiento y prevención de la osteoporosis.

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1 Alternativas no hormonales para el tratamiento y prevención de la osteoporosis. Dr. Gerardo Broutin Gutiérrez Médico Ginecólogo y Obstetricia Expresidente ACCYM drbroutin@hotmail.com Las fracturas son comunes en hombres y mujeres. La fractura predispone a más fracturas, y están asociados con un aumento en la morbilidad y la mortalidad. La perdida ósea se presenta através de toda la vida, y se acelera en hombres y mujeres mayores de 65 años. El riesgo de fractura aumenta proporcionalmente a la acelerada pérdida de hueso. Las personas con riesgo de fracturas pueden ser identificadas con el uso de densitometría ósea. Los tratamientos que tenemos disponibles pueden reducir el riesgo de fractura en un 50%. La osteoporosis no viene a la mente de muchos médicos, quizás porque no era reconocida como un problema cuando muchos médicos de hoy estaban en la facultad de medicina. Muchos tratamientos para la osteoporosis están disponibles tales como terapia hormonal de remplazo, calcitonina, bifosfonatos, raloxifeno, metabolitos de vitamina D, esteroides anabólicos y suplementos de calcio, ranelato de estroncio La escogencia de la terapia para la prevención de fracturas debe estar basada en la evidencia de calidad de eficacia anti fractura, que estará determinado por los resultados de los estudios. Bifosfonatos Etidronato EL etidronato puede reducir el riesgo de fractura, pero la evidencia es pobre y basada en dos pequeños estudios hechos en los años 90, realizados por Storm y colaboradores que analizaron los datos derivados de un estudio a doble ciego con 66 pacientes con osteoporosis post menopáusica. El período del estudio fue de 150 semanas y los investigadores encontraron porcentajes más bajos de fractura cuando el análisis se confirmó a la segunda mitad del estudio. Alendronato El alendronato aumenta la densidad mineral ósea en aproximadamente 7 a 9% en relación con los controles, reduce el proceso de remodelación ósea y reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en aproximadamente un 40 a 50%. La reducción en el porcentaje de fracturas no vertebrales fue reportada a los 12 meses de iniciado el tratamiento. No hay evidencia que la droga reduzca el riesgo de fractura en mujeres de DMO normal. Si una fractura está presente, independiente que el reporte sea de osteopenia se le debe dar el tratamiento, porque el riesgo de otras fracturas está aumentado en estas mujeres y el alendronato reduce éste riesgo. Los resultados del estudio FIT mostraron que mujeres con osteoporosis o que tuvieron una o más fracturas vertebrales al inicio, el tratamiento con alendronato fue efectivo en reducir las fracturas en comparación con placebo. Hubo una reducción de un 59% en fracturas vertebrales sintomáticas a los 12 meses, una reducción del 63% en fracturas de cadera a los 18 meses y un 27% de reducción de cualquier fractura a los 18 meses. La curva de incidencia acumulativa de fracturas vertebrales sintomáticas y fracturas de cadera en los dos grupos de tratamiento, inició su descenso alrededor de los 6 meses, indicando que el alendronato fue efectivo tan temprano como a seis meses. Actualmente los estudios clínicos llevan 12 años de seguimiento Fármacos 2009, Edición Especial 35

2 Residronato MacClung y colaboradores presentaron una revisión en el congreso mundial de osteoporosis sobre la eficacia del residronato en la reducción de fracturas de cadera, reclutaron 9331 pacientes: 5447 pacientes en el grupo uno menores de 80 años y con una DMO de 3 DS y un factor de riesgo pacientes en el grupo dos tuvieron factor de riesgo por caídas, pero solo al 30% se le midió la DMO. El riesgo de fractura se redujo un 39% en el grupo uno. No hubo efecto en el grupo dos. En pacientes con una fractura vertebral, el riesgo de fractura de cadera se disminuyó en un 58%, estos datos todavía no se han publicado pero sustentan la afirmación de que el residronato reduce el riesgo de fractura de cadera en un 30% en pacientes con osteoporosis y un 60% en aquellas con fractura vertebral. Eastell y colaboradores determinaron la eficacia del residronato en fracturas vertebrales en un año haciendo un análisis de cinco estudios clínicos. Dos de los estudios, el norteamericano y el europeo y australiano con 3684 mujeres osteoporóticas post menopáusicas con riesgo de fractura vertebral. El programa de intervención de cadera con 9331 mujeres post menopáusicas con riesgo de fractura de cadera. Las pacientes en ambos grupos tomaron residronato 2.5mg, 5mg o placebo por 3 años, un gramo de calcio diario y suplementos de vitamina D. Una reducción en la fractura vertebral de aproximadamente un 60% se observó al año para 5mg por día en todos los estudios. Estos datos, junto con los resultados del FOSIT sugieren que la reducción en el progreso de la fragilidad ósea ocurre rápidamente con el tratamiento con bifosfonatos. Hay múltiples estudios recientes que soportan el rol de los bifosfonatos en la prevención de la pérdida de masa ósea en hombres y mujeres y en osteoporosis secundarias al uso de corticosteroides Efectos Gastrointestinales secundarios de los bifosfonatos y esquemas de dosificación. Los aminobifosfonatos puede causar irritación esofágica y gastrointestinal y deben ser administrados con abundante cantidad de agua. Alendronato una vez por semana y una vez al día se compararon en un estudio a 12 meses realizado por Schnitzer y colaboradores. Reportaron una incidencia general similar de efectos adversos de aproximadamente un 23% en ambos grupos de tratamiento. Más efectos adversos esofágicos y gastroduodenales ocurrieron en la toma diaria que en el régimen de una vez por semana, con una relación de 1.9% contra 0.8% y 1.9% contra 0.6% respectivamente. Los datos sugieren que la dosificación de una vez por semana puede mejorar la tolerabilidad del alendronato. Fogelman y colaboradores reportaron una incidencia similar de efectos secundarios con placebo y residronato tratando una sub población de pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal alta, pacientes que usaban antiinflamatorios o aspirinas y pacientes que usaron un antagonista H2. La incidencia de efectos secundarios fue alta alrededor del 30%, 25% y 50% en los grupos respectivos. Para hacer más certeros estos datos se requieren estudios posteriores de comparación de ambos productos con placebo. Combinación de bifosfonatos con otros agentes antireabsortivos Avramides y colaboradores encontraron que la combinación de alendronato y tibolona produjo una mayor DMO que como tratamientos independientes en un estudio a 24 meses. Johnel y colaboradores reportaron mayores beneficios de la combinación de alendronato y raloxifeno. Moduladores selectivos de receptores estrogénicos en la prevención y tratamiento de osteoporosis Los SERMS son una clase de droga que actúa con los receptores estrogénicos en algunos órganos y sistemas como agonistas estrogénicos y en otros como antagonistas estrogenitos. Los SERMS de importancia clínica son aquellos que actúan como agonistas estrogénicos a nivel de hueso y sistema cardiovascular y como antagonistas en mama Fármacos 2009, Edición Especial 36

3 y útero. El primer compuesto de esta clase que mostró efectos sobre el metabolismo óseo fue el tamoxifeno el cual previno la perdida ósea cuando se dio a mujeres postmenopáusicas. Sin embargo el tamoxifeno estimula el endometrio aumentando el riesgo de cáncer endometrial, con un riesgo relativo de un 7.5. Este hallazgo indujo la investigación de otros compuestos sin este efecto pero que mantuviera el efecto protector a nivel de hueso. Uno de estos compuestos fue el raloxifeno que es uno de los SERMS más estudiados con respecto al beneficio del hueso. Raloxifeno En un estudio multicéntrico controlado Delmas y colaboradores administraron raloxifeno a mujeres postmenopáusicas no osteoporóticas por 2 años logrando disminución de los marcadores de remodelamiento óseo y previniendo la pérdida ósea en todos los sitios del esqueleto. Por ejemplo en comparación con placebo la dosis de 60mg por día aumentó significativamente la DMO a nivel vertebral en un 2.4%, para cadera un 2.4% y en esqueleto total un 2%. El estudio MORE con 7705 pacientes con osteoporosis postmenopáusicas, con una DMO a nivel de cuello femoral o a nivel vertebral de 2.5 DS para el grupo uno y aquellas con DMO bajo y una o más fracturas vertebrales prevalentes o por lo menos 2 fracturas vertebrales moderadas independientes de la DMO para el grupo dos, recibieron placebo raloxifeno 60mg o 120mg al día por 3 años. El tratamiento indujo un aumento significativo en la DMO a nivel vertebral y de cuello femoral. En comparación con placebo raloxifeno 60mg al día aumentó la DMO en un 2.7 a nivel vertebral y un 2.4 a nivel del cuello femoral. El tratamiento activo disminuyó la concentración de osteocalcina sérica en un 26.3% y la excreción urinaria de c- telepéptido en un 34%. Se redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en un 30% y 40% respectivamente para 60 y 120mg. El tratamiento fue igualmente efectivo en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales en mujeres con y sin fractura prevalente. Raloxifeno a dosis de 60mg redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en un 50% en el grupo uno y de un 30% en el grupo dos. La reducción en los marcadores de remodelamiento óseo es un factor que sustenta más su relación con la disminución de las fracturas que el aumento en la DMO. Como efectos secundarios el raloxifeno aumenta la incidencia de síntomas posmenopáusicos entre un 1 y un 3% en especial cuando es administrado muy cerca de establecida la menopausia, la frecuencia de otros efectos secundarios es baja siendo la más seria el aumento del riesgo de evento tromboembólico, siendo el riesgo relativo de tres el cual es similar al de la terapia hormonal de remplazo. Raloxifeno no estimuló el endometrio en ninguno de los estudios. Uno de los hallazgos más interesantes del estudio MORE fue la reducción significativa en la frecuencia de cáncer de mama en mujeres que recibieron raloxifeno en comparación con las que recibieron placebo. Después de un seguimiento de 40 meses, la frecuencia del cáncer de mama fue 4.3 por 1000 mujeres año en el grupo placebo y 1.5 por 1000 mujeres año en el grupo tratado con raloxifeno. Este efecto fue visto exclusivamente en mujeres con tumores con receptores estrogénicos positivos pero no en aquellas con receptores estrogénicos negativos. El raloxifeno ha demostrado reducción del colesterol total y colesterol LDL, no tuvo efectos sobre el colesterol HDL. Estos beneficios están siendo reestudiados y su relación con la incidencia de enfermedad coronaria en el estudio RUTH. Recientes investigaciones han mostrado efectos en la función cognitiva y neuromotora, lo que necesita ser más estudiado. De acuerdo a todos los datos anteriormente expuestos, se puede concluir que el raloxifeno presenta una opción terapéutica para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Los efectos relevantes extra esqueléticos de raloxifeno en particular aquellos sobre la mama y el sistema cardiovascular están siendo incluidos en grandes estudios prospectivos controlados. Tibolona La tibolona estrictamente hablando no es un SERM pero comparte algunas propiedades de los SERMS. La tibolona es un compuesto con propiedades estrogénica, androgénicas, y progestacionales combinadas. La tibolona ha sido probada en varios países para el tratamiento de síntomas post menopáusicos y la prevención de osteoporosis. A dosis de 2.5mg por día disminuye el remodelamiento óseo y aumenta la DMO en un porcentaje similar a los estrógenos. Fármacos 2009, Edición Especial 37

4 Alivia los síntomas post menopáusico, aumenta la líbido, pero no estimula el endometrio. En estudios de cáncer de mama con modelos animales, tibolona demostró reducir el tiempo de crecimiento de estos tumores. Este compuesto presenta una opción para el manejo de la mujer post menopáusicas, sin embargo no existe un estudio sobre fracturas con tibolona y su efecto en la prevención de fracturas no se ha demostrado. El perfil farmacológico de la tibolona es similar al de la administración continua de estrógenos y progestágenos. La terapia con tibolona también ha sido evaluada para prevención y tratamiento de la osteoporosis post menopáusica con resultados en la DMO comparables con aquellos obtenidos con la terapia hormonal de remplazo tradicional. Como una variante con terapia hormonal de remplazo, la tibolona no tiene efecto en colesterol LDL, y disminuye tanto lipoproteínas como colesterol HDL. Edeervin y colegas presentaron los resultados de un estudio de tibolona en el tratamiento de ratas ooforectomizadas con pérdida ósea establecida. Ellos encontraron que tibolona redujo el remodelamiento óseo y ganancia de masa. La tibolona es metabolizada en intestino e hígado, convertida en 3-OH-tibolona con efecto estrogénico solamente. Posteriormente este es metabolizado al isómero delta 4 tibolona con actividad progestacional y androgénica. La tibolona y sus metabolitos además son capaces de inhibir la actividad sulfatasa que permite la activación de estrógenos sulfatados. Este efecto en la activación periférica de estrógenos se ha encontrado que está completamente expresado en células mamarias pero no en células semejantes al osteoblasto. Esto puede explicar la mínima estimulación de la mama durante la terapia con tibolona, la mejoría en los síntomas menopáusicos y el efecto estrogénico sobre el hueso. Agentes formadores de hueso: nuevas terapias para osteoporosis Un entendimiento completo de cómo se lleva a cabo la formación del hueso puede potencialmente llevar al desarrollo de nuevos y específicos agentes terapéuticos para estimular la osteoporosis. PTH Recientemente, Finkenstein y colegas reportaron que la PTH humana prevenía la perdida de hueso en mujeres con edades de 21 a 45 años tratadas para endometriosis con GNRH. La PTH no solo previno la pérdida de hueso asociada con el déficit estrogénico sino que aumentaron la DMO a nivel de columna en un 7.5%. Dos marcadores bioquímicos de actividad osteoblástica, la fosfatasa alcalina específica de hueso aumentaron en las pacientes que recibieron PTH durante los primeros 9 meses de tratamiento. Lane y asociados reportaron que la PTH humana puede afectar la osteoporosis inducida por corticoesteroides en mujeres post menopáusicas. En un estudio radomizado de 12 meses, se usó PTH en pacientes que estaban tomando esteroides y terapia de remplazo estrogénico, los cambios promedios en la DMO a nivel de columna fueron de 11% en densitometría por DEXSA. Solo un pequeño cambio se observó en el grupo de TRH. Aunque PTH ha demostrado un incremento significativo en la DMO a nivel vertebral, su efecto revierte rápidamente cuando se descontinúa el tratamiento. Los resultados de un estudio grande multicéntrico usando PTH recombinante humana se presentaron en la reunión de la sociedad Canadiense de endocrinología en Toronto Canadá del 20 al 24 de junio del Los autores de este trabajo describen una reducción del 65% en fracturas vertebrales y un 54% de reducción en fracturas no vertebrales en uno a dos años de terapia con PTH. La PTH ha demostrado aumentar la formación de hueso al disminuir la apoptosis del osteoblasto. Ácido Zoledrónico Estudios han demostrado la reducción en el riesgo de fractura con una dosis anual IV de ácido zoledrónico de 5 mgs. Mostrando hueso de buena calidad, disminución de los marcadores tanto de formación como de resorción y aumento de la DMO Fármacos 2009, Edición Especial 38

5 Ibandronato Estudios han demostrado reducción en el riesgo de fractura con una dosis mensual de 150 mgs por vía oral o una dosis IV trimestral de 3 mgs, ambas dosis no mostraron diferencia entre las dos vías. En ambos esquemas se forma hueso de buena calidad, hay control sobre los marcadores tanto de formación como de resorción Ranelato de Estroncio Estudios han demostrado la reducción en el riesgo de fractura con una dosis diaria de 2 grs tomada por la noche con muy buena tolerancia. El ranelato de estroncio tiene doble mecanismo de acción antirresortivo y osteoformador y no tiene ninguna relación con los aminobifosfonatos. Anticitoquinas El reciente descubrimiento de osteoprotegerin abrió nuevas perspectivas para el tratamiento de enfermedades del hueso caracterizadas por excesiva reabsorción sistémico o localizada. OPG es una proteína natural sintetizada por el osteoblasto pero expresada también por una amplia variedad de células de los tejidos. Inhibe fuertemente el osteoblasto en su formación y actividad por bloqueo de su efecto de RANKL, una proteína normalmente ligada a la membrana de diversas células del esqueleto y del tejido linfático. La habilidad de la OPG para bloquear la actividad RANKL es de crucial importancia en la homeostasis del tejido óseo. OPG podría tener un rol en el tratamiento de la osteoporosis. En un estudio preliminar de 52 mujeres post menopáusicas, una infusión única de 3mg-kg de OPG redujo los niveles del marcador de reabsorción del N-telepéptido creatinina en un 80% en 5 días. Este marcador permaneció disminuido en forma significativa por aproximadamente un mes. Las infusiones fueron bien toleradas, no mostraron cambios inmunológicos apreciables. Spray nasal de calcitonina La calcitonina nasal es comercializada en algunos países incluidos los Estados Unidos para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. La dosis recomendada es de 200 unidades al día. A esta dosis la calcitonina ha demostrado una disminución de las fracturas vertebrales en un 36% con un aumento del DMO de un 1,2% a nivel vertebral, ningún efecto sobre cuello femoral en 5 años. Ipriflabona La ipriflabona es un derivado flavonoides con una moderada actividad similar al estrógeno en el tejido óseo pero aparentemente sin efecto en otros órganos blanco para estradiol. Es comercializado en Japón y en algunos países europeos para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Esta indicación viene de pocos pequeños estudios que han demostrado algún efecto sobre masa ósea. Su mecanismo de acción y eficacia continúan siendo investigados. Estatinas El reciente descubrimiento de que las estatinas puede in vitro e in vivo estimular la formación ósea e inhibir la reabsorción ósea ha abierto una nueva perspectiva para el tratamiento de enfermedades óseas. El efecto sobre la reabsorción ósea puede estar relacionado por un bloqueo a nivel de ácido nevalónico. Su mecanismo de acción puede ser similar a los amino bifosfonatos Fármacos 2009, Edición Especial 39

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