Displasia Broncopulmonar. Nuevos horizontes de un viejo problema

Transcripción

1 Displasia Broncopulmonar Nuevos horizontes de un viejo problema Dr Alejandro P. Muñuzuri Adjunto UCI Neonatal Hospital Clínico Universitario Santiago

2 Cómo trataría una displasia broncopulmonar? 1. Esteroides sistémicos. 2. Trasplante pulmonar de células madre. 3. Esteroides inhalados. 4. Las 3 posibilidades anteriores son correctas. 5. Ninguna de las anteriores.

3 Enfermedad Pulmonar Crónica Any pulmonary disease resulting from a neonatal respiratory disorder Causas:

4 Definición actual de displasia broncopulmonar

5 New vs Old BPD

6 Daño difuso de la vía aérea, hipertrofia de la musculatura lisa, intensa inflamación y fibrosis.

7 Alteración de la vascularización y alveolización en etapas precoces del desarrollo pulmonar. Menos inflamación y menos fibrosis.

8 Factores predisponentes para DBP Antes del nacimiento: Esteroides antenatales: disminuyen el riesgo de distrés respiratorio pero no modifican el riesgo de DBP. Corioamnionitis: disminuye el riesgo de distrés respiratorio pero favorece la aparición de DBP probablemente relacionado con el aumento de citoquinas a nivel pulmonar. Restricción del crecimiento fetal. Al nacimiento: Sexo varón. Baja edad gestacional. Bajo peso.

9 Factores predisponentes para DBP Después del nacimiento: Necesidad de ventilación mecánica. Altas concentraciones de O 2. Sepsis. Infección por Ureaplasma urealyticum. Persistencia del ductus arterioso.

10 Factores protectores de la DBP Resucitación con la menor concentración de O2 posible. Estrategias ventilatorias: ventilación controlada por volumen y alta frecuencia oscilatoria. Surfactante precoz, extubación y ventilación CPAP. Esteroides postnatales: mejor hidrocortisona que dexametasona. Macrólidos: azitromicina y claritromicina por su papel antiinflamatorio. En estudio. Antioxidantes: vitamina E, peróxido dismutasa. Citrato de cafeína. Vitamina A.

11 Podemos hacer algo más? Hot Topics. Washington. Diciembre 2014

12 Human Stem Cell Therapies Won Soon Park, MD, PhD Korea

13 Metodología: Modelo animal en ratas con lesión pulmonar inducida por hiperoxia. Trasplante intratraqueal o intraperitoneal de células madre mesenquimales humanas.

14 Control Células madre intraperitoneales Células madre intratraqueales Normoxia Hiperoxia Normoxia Hiperoxia

15 Conclusiones: Las células madre son más fácilmente obtenidas de cordón umbilical y se logra un rápido crecimiento en cultivos en comparación con las derivadas de la médula ósea. Las células madre mesenquimales del cordón umbilical pueden diferenciarse en diferentes tejidos. Estas células madre pueden ser trasplantadas entre individuos HLA incompatibles.

16 Aunque la administración intratraqueal requirió menos dosis que la intraperitoneal (sistémica), se alcanzó un mayor número de células de donante en el pulmón. La respuesta inflamatoria en el pulmón lesionado por la hiperoxia se atenuó de forma más significativa con la administración intratraqueal que con la intraperitoneal.

17 El efecto protector del trasplante de células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical parece deberse a su teórica capacidad de diferenciación en neumocitos tipo II y en el marcado efecto antiinflamatorio.

18 Hipótesis: La secreción de VEGF por parte de las células madre mesenquimales trasplantadas juega un papel en la protección del daño pulmonar inducido por hiperoxia en ratas. Metodología: Modelo animal en ratas con lesión pulmonar inducida por hiperoxia. Trasplante intratraqueal de células madre humanas obtenidas de cordón umbilical. 3 líneas celulares: normales, con silenciamiento de la expresión del gen VEGF o con desbloqueo del silenciamiento de la expresión del gen VEGF.

19 VEGF humano VEGF específico de la rata Inducción de VEGF específico de rata por VEGF humano de células madre humanas trasplantadas

20 Determinación de la angiogénesis pulmonar en los distintos grupos de estudio mediante la detección de la expresión del factor de von Willebrand pulmonar

21 Histología pulmonar en los distintos grupos de estudio

22 Determinación de células TUNEL positivo (marcador proapoptótico)

23 Efecto antiinflamatorio de VEGF mediante la determinación de macrófagos pulmonares ED-1 positivos

24 Conclusiones: El efecto protector del trasplante de células madre mesenquimales umbilicales se debe a la acción paracrina del VEGF secretado. El efecto antiapoptótico y antiinflamatorio del VEGF contribuirían a este efecto protector.

25 Establecer el momento óptimo para el trasplante de células madre en ratas con enfermedad pulmonar inducida por hiperoxia. Comparación de resultados según el momento del trasplante: 3º día de vida, 10º día de vida y 3º + 10º días de vida

26 Evolución de las citoquinas en el grupo de normoxia frente al de hiperoxia

27 Células TUNEL positivo (marcador proapoptótico)

28 Efecto antiinflamatorio (macrófagos ED1 positivos y actividad mieloperoxidasa) y antifibrótico (colágeno) según el momento del trasplante

29 Niveles de citoquinas

30 Conclusiones: El trasplante de células madres mesenquimales umbilicales muestra un efecto protector contra la lesión pulmonar inducida por hiperoxia sólo si se realiza de forma precoz, en el 3º día de vida. No existen efectos protectores si se realiza de forma tardía en el 10º día de vida. No existen fenómenos de sinergismo con la repetición del trasplante en el 3º y 10º días de vida.

31 Estudio en fase 1 sobre el trasplante de células madre umbilicales en pacientes pretérmino con alto riesgo de desarrollar DBP (EG entre 23 y 29s, peso al nacimiento entre 500 y 1250 gr y necesidad de soporte ventilatorio continuo que no se puede disminuir).

32 Metodología: Inclusión de 3 niños prematuros con dosis baja de células madre (1 x 10 7 células/kg) y 6 con dosis alta (2 x 10 7 células/kg). Administración intratraqueal con reparto en 2 fracciones para ambos pulmones.

33 Características clínicas de los pacientes seleccionados en el estudio

34 Estimación del riesgo de DBP en los pacientes

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37 Evolución de la puntuación de severidad respiratoria tras el trasplante

38 La extubación se logró antes en el grupo de los trasplantados frente al grupo control

39 En los trasplantados se redujo la severidad de DBP, la disminución de la necesidad de esteroides postnatales y se logró más rápidamente la extubación

40 Disminución de los niveles de citoquinas en líquido de aspirado traqueal tras el trasplante

41 Resultados a los 2 años: 8 pacientes permanecen con vida. 1 falleció a los 6 meses de sepsis por Enterobacter cloacae. Ninguno de los pacientes fue diagnosticado de asma o requirió tratamiento inhalador (esteroides/broncodilatadores) de manera continuada. Hubo un total de 10 ingresos hospitalarios por problemas respiratorios. No se apreció ninguna masa pulmonar en controles evolutivos radiográficos. El catch up se produjo antes en el grupo trasplantado. No se observó parálisis cerebral o retraso grave en los tratados.

42 Conclusiones: El trasplante de células madre en recién nacidos pretérmino con alto riesgo de DBP es seguro, la vía de administración apropiada es la intratraqueal, es suficiente la dosis de 1 x 10 7 células/kg y el momento ideal para realizarlo es la segunda semana de vida con dependencia ventilatoria. Disminuye la severidad de DBP.

43 Inhaled Steroids Dirk Bassler, MD Germany

44 2012

45 DBP a las 36s de EG

46 Fallecimiento a las 36s de EG

47 DBP o fallecimiento a las 36s de EG

48 Actualmente, el uso de esteroides inhalados en el paciente prematuro no debe ser recomendado de forma sistemática

49 Cuál es la situación real del uso de esteroides inhalados? Es un práctica ampliamente difundida tanto en Europa como en EEUU para el tratamiento y profilaxis de la DBP.

50 La afectación del crecimiento suele ocurrir más entre los 3 y los 11 años donde depende exclusivamente de la GH. La talla final no se ve repercutida al existir un catch up en estos niños.

51 El uso de corticoides inhalados a una dosis adecuada es efectivo y seguro. Los efectos secundarios que pueden aparecer en niños son leves o esporádicos. El empleo de dosis altas de esteroides inhalados no siempre conlleva un mayor control del proceso (efecto plateau a altas dosis).

52 Estudio NEUROSIS Neonatal European Study of Inhaled Steroids Criterios de inclusión: EG entre 23+0 y 27+6 semanas. Edad postnatal inferior a 12 horas. Estén recibiendo cualquier tipo de soporte de presión positiva. Criterios de exclusión: No se considere viable. Anomalías congénitas mayores.

53 Método de administración del corticoide: inhalado por cámara. Dosis budesonida: 400 mcg c/12h (día 1 a 14) 200 mcg c/12h (día 15 al final del estudio) Final del estudio: no necesidad de oxígeno o presión de soporte o a las 32 semanas de edad gestacional corregida con independencia del estado ventilatorio. Participan 9 países de Europa Se reclutaron un total de 863 niños, de los cuales 437 recibieron budesonida y 419 placebo.

54 Budesonida Placebo Peso al nacimiento (gr) 798 ± ± 189 EG 26 ± 1 26 ± 1 Varón 51% 51% Esteroides antenatales 89% 91%

55 Budesonida Placebo RR p DBP o fallecimiento 175 / 437 (40%) 194 / 419 (46,3%) 0,86 (0,75 1, IC 95%) 0,05 DBP 101 / 363 (27,8%) 138 / 363 (38%) 0,74 (0,6 0,91, IC 95%) 0,004 Fallecimiento 74 / 437 (16,9%) 57 / 419 (13,6%) 1,24 (0,91 1,69, IC 95%) 0,17

56 Budesonida Placebo p Lesión cerebral 21,3% 17,1% 0,12 Ductus con tratamiento farmacológico 43,2% 49,4% 0,07 Ductus con ligadura quirúrgica 7,1% 12,9% 0,004 NEC 11,7% 10,5% 0,58 ROP con láser 7,6% 8,1% 0,75 Sepsis 33,9% 29,8% 0,2 Necesidad de reintubación 5,3% 9,1% 0,03

57 Conclusiones: El uso de esteroides inhalados reduce la incidencia de DBP o fallecimiento estudiados de forma conjunta. La budesonida reduce la frecuencia de DBP, la necesidad de cierre quirúrgico del ductus y el número de niños que requieren reintubación. No hubo un incremento en otras morbilidades. Pendiente valorar el desarrollo neurológico a largo plazo.

58 Conclusiones finales

59 El trasplante de células madres mesenquimales de cordón umbilical se abre como una alternativa de futuro en el tratamiento preventivo de la displasia broncopulmonar. La administración precoz de esteroides inhalados parece ser una adecuada alternativa en el tratamiento precoz de la displasia broncopulmonar.

60 Cómo trataría una displasia broncopulmonar? 1. Esteroides sistémicos. 2. Trasplante pulmonar de células madre. 3. Esteroides inhalados. 4. Las 3 posibilidades anteriores son correctas. 5. Ninguna de las anteriores.

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