ÍNDICE. Grupo de Cáncer de cuello Uterino. 1. Introducción. 2. Epidemiología. 3. Histogénesis. 4. Anatomía patológica. 5. Prevención y diagnóstico.

Transcripción

1 ÍNDICE Grupo de Cáncer de cuello Uterino 1. Introducción. 2. Epidemiología. 3. Histogénesis. 4. Anatomía patológica. 5. Prevención y diagnóstico. 6. Estudio de extensión. 7. Pronóstico. 8. Linfadenectomía. 9. Tratamiento quirúrgico de los estadios precoces (I-IIa). 10. Vía vaginal. 11. Radioterapia en cáncer de cérvix. 12. Tratamiento. Estadios avanzados. 13. Papel de la quimioterapia. 14. Pautas del tratamiento. Conclusión del tratamiento.

2 GRUPO CANCER DE CUELLO UTERINO Coordinador Jesús González-Merlo Catedrático Emérito. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. Barcelona Francesc-Xavier Bosch José Cap de Servei d Epidemiología i Registre del Cáncer Institut Catalá d Oncología Barcelona Miembros Lorenzo Abad Martínez Jefe de Departamento y Catedrático de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia Guillermo López García Director Departamento Ginecología y Obstetricia Clínica Universitaria. Facultad de Medicina Universidad de Navarra Pamplona Lorenzo Balagueró Lladó Jefe de Servicio y Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología Ciutat Sanitaria Universitaria de Belvitge Hospital Princeps d Espanya. Barcelona Alberto Biete Sola Jefe del Servicio de Oncología Radioterápica Profesor Titular de Radiología Hospital Clinic Universitari de Barcelona Nicolás López García Jefe del Servicio de Ginecología Oncológica Hospital General Universitario Gregorio Marañón Profesor Asociado. Universidad Complutense. Madrid Gumersindo Pérez Manga Jefe de Servicio de Oncología Médica Hospital Gregorio Marañón Madrid

3 CÁNCER DE CUELLO UTERINO 1.- Introducción El cáncer del cuello uterino ha dejado de ser el tumor maligno más frecuente del tracto genital femenino, excluida la mama, en muchos países. En España ocupa el tercer lugar, en orden de incidencia, detrás del cáncer de endometrio y del de ovario. En algunos países, el cáncer del cuello continúa ocupando el primer puesto en incidencia entre los distintos tumores del tracto genital femenino. Es bien conocido que el descenso de la incidencia y de la mortalidad del cáncer del cuello uterino está condicionado fundamentalmente por la extensión y popularidad alcanzada en el rastreo realizado a la población femenina con riesgo de padecer esta neoplasia, mediante la citología cérvicovaginal complementada con la colposcopia y la biopsia. Resulta, sin embargo, altamente preocupante, como se analiza detalladamente más adelante, que en algunos países desarrollados parece detectarse, en la última década, un ligero incremento de la incidencia y mortalidad del cáncer de cérvix y que en la mayor parte de los países en vías de desarrollo, la eficencia de los programas de rastreo es muy limitada. 2.- Epidemiología Introducción A nivel mundial, los tumores del tracto genital femenino representan una quinta parte de los tumores de la mujer. El tumor más frecuente es el del cérvix (11,6%), seguido del cáncer de ovario (4,3%), endometrio (3,7%), y de los cánceres de vagina y vulva. Aproximadamente la mitad de los casos fallecen a consecuencia de la enfermedad. En España los tumores genitales representan alrededor del 16% de los cánceres de la mujer. El orden de frecuencia coloca en primer lugar al cáncer de endometrio (6,7 % de los tumores genitales), seguido del de ovario (4,7%) y del cáncer de cérvix (4,5%). En términos de tasas ajustadas por edad, la incidencia estimada del cáncer de cérvix en España es de 8,5 casos por mujeres/año, la menor de 11 países de la UE. La tasa promedio europea es de 10.1 por , con límite alto de 16,6 por en la población de Dinamarca. En términos de mortalidad (combinada de útero y cuello uterino) la tasa ajustada es, en España, de 5,7 por y el promedio europeo es de 6,5 por por año. En un análisis de los datos de incidencia, mortalidad y supervivencia de la comunidad de Catalunya, se ha estimado, para el período , una incidencia de 423 casos nuevos por año y una mortalidad de 90 casos por año. En cifras del Registro de Tarragona, la tasa de incidencia cruda fue de 12,7 casos por , la tasa ajustada por edad en el intervalo fue de 9,6 casos por por año, la tasa ajustada de mortalidad anual fue de 1.8 casos por , la supervivencia relativa a los cinco años, en esta serie de casos en base poblacional, fue de 68 meses y la tasa de letalidad en el primer año fue del 17%-20 %. La prevalencia de casos en Cataluña (número de mujeres que conviven con un diagnóstico de cáncer de cuello uterino) es cercana a los 8000 casos. Extrapolando estos datos a la población española, el número de casos nuevos por año se estima cercano a los 2000 casos y el número de casos prevalentes se estima en casos. La mortalidad en España, para el año 1990, indicaba 521 muertes por cáncer de cuello uterino y 1290 muertes por la combinación de cáncer de cuerpo de útero, sin especificar y de otras partes del tracto genital. Si en este grupo consideramos que aproximadamente un tercio corresponden a tumores de cérvix, la mortalidad estimada en España es de 950 casos por año.

4 Las tendencias temporales en la mortalidad indican que, en la mayor parte de los países desarrollados, la mortalidad atribuible al cáncer de cérvix desciende de forma sostenida desde prácticamente la segunda mitad del siglo. A este patrón general se le superpuso, en la última década, una tendencia creciente de la mortalidad en algunos países desarrollados, en Inglaterra, parte de los Estados Unidos, parte de Australia y en Nueva Zelanda. Esta inversión de la tendencia se observa predominantemente en mujeres jóvenes (<50 años), que escaparían a los programas locales de screening. En España no existen indicios de que la tendencia decreciente de la incidencia y mortalidad del carcinoma invasor se haya interrumpido. En relación a las tendencias temporales de la incidencia, un análisis por grupos histológicos de los datos de 62 Registros de Tumores de 24 paises durante el periodo (incluyendo cerca de casos) concluyó que el incremento observado en la incidencia en algunos paises era atribuible al subgrupo de adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos, pero no al grupo mayoritario de los carcinomas escamosos. La interpretación de estos análisis sugiere que la incidencia global del carcinoma de cérvix podría estar aumentando en algunos países, reflejando las consecuencias a largo término de la revolución sexual de los años 60 y posteriores. Parte de este crecimiento quedaría contrarrestado por la presencia de programas de detección. En este contexto, los adenocarcinomas serían detectados con mayor dificultad mediante cribado, debido, en parte, a su frecuente localización endocervical y a la variabilidad en las técnicas de recogida de muestras citológicas endocervicales. La etiología viral del cáncer de cuello uterino Durante la última década se ha podido confirmar la relación etiológica entre las infecciones por Virus del Papiloma Humano (VPH) y los tumores genitales. En los estudios que más han contribuido a esta confirmación, se han utilizado técnicas de amplificación de secuencias de ADN en las que se ha observado que la prevalencia de ADN de VPH es sistemáticamente superior al 90%, con varias series que encuentran secuencias virales en la totalidad de casos. Los mejores estudios de casos y controles indican riesgos relativos superiores a 50 para VPH y cercanos a 100 para los tipos 16 y 18. Las Fracciones Atribuibles (porcentaje de todos los casos a los que se atribuye el VPH como causa) calculadas a partir de estos estudios oscilan alrededor del 90%. El factor masculino en la inducción de los tumores cervicales Uno de los aspectos relativamente novedosos en la epidemiología del cáncer cervical ha sido la identificación de la relación entre el comportamiento sexual masculino y el riesgo de cáncer de cuello de útero de su mujer. Los resultados de un estudio de casos y controles, completado en España, indican que en una población caracterizada por una elevada tasa de monogamia en las mujeres con mayor promiscuidad entre los varones, el riesgo de las mujeres está sensiblemente aumentado en relación al número de compañeras sexuales de sus esposos (OR= 11,0 (3-40)), al número de compañeras prostitutas (OR=8,0 (3-22)) y a la persistencia de ADN de VPH en el pene y la uretra (OR=5 (2-13)). Otros factores de riesgo Los estudios basados en técnicas de amplificación, PCR, indican que la infección viral es la responsable central de los tumores en todos sus estadios y que el comportamiento sexual de hombres y mujeres es el factor de riesgo principal. Las otras enfermedades de transmisión sexual juegan un papel muy limitado, a excepción del VIH. Esta última infección se asocia tanto a la prevalencia del VPH como a la progresión de infecciones por VPH a lesiones neoplásicas del cuello de útero y del canal anal. La utilización prolongada de los anticonceptivos orales puede resultar un factor favorecedor de la persistencia de la infección por VPH y de la progresión de la infección a neoplasia. Este hallazgo, sumado al efecto residual de la paridad observado en alguno de los estudios, sugiere que el

5 ambiente hormonal podría modular la evolución de la infección viral. Esta observación epidemiológica tiene un cierto apoyo en observaciones clínicas que describen la exacerbación de las infecciones por VPH durante el embarazo y en algunos trabajos experimentales que han descrito la hormonodependencia in vitro de las regiones E6 y E7 del VPH 16. El tabaco tiene una acción muy moderada. El modelo epidemiológico del cáncer de cérvix. El conjunto de estas observaciones permite describir un modelo epidemiológico de esta patología. El cáncer del cuello de útero sería el resultado final de un proceso que se inicia con un comportamiento sexual de alto riesgo por parte de la mujer, caracterizado por el inicio precoz de sus relaciones sexuales, tener relaciones con múltiples compañeros y, en especial, con compañeros sexuales de alto riesgo. Este comportamiento aumenta la probabilidad de infección por VPH, que en algunas poblaciones puede ser extremadamente común (p.ej % en poblaciones de estudiantes en los EE.UU, 45 % en población carcelaria en Barcelona). De todas las infecciones, la mayor parte pasan desapercibidas y regresan espontáneamente, siendo la frecuencia mayor en los grupos de años de edad. Una parte menor, quizás entre el 5 y 10% de las mujeres, adquieren el estado de portadora crónica, algunas de las cuales evolucionaría posteriormente a lesiones neoplásicas. En esta progresión podrían intervenir los llamados cofactores ambientales, la edad de la infección y el estado inmunitario de la mujer. La investigación de los próximos años Aspectos biológicos de la interacción del VPH con el ADN celular El estudio de la biología de la asociación del VPH con las neoplasias cervicales sugiere que el papel del VPH está ligado, en parte, a la capacidad de alguna de sus proteínas (como mínimo las proteínas E6 y E7 de los VPH 16 y 18) de degradar selectivamente los productos de los genes supresores de tumores p53 (E6) y Rb (E7). El modelo viral de la carcinogénesis cervical cobra un interés especial porque el funcionalismo del gen p53 está alterado en una fracción muy importante (30-60%) de los tumores epiteliales humanos en múltiples localizaciones. En algunas de estas localizaciones se ha detectado consistentemente la presencia de marcadores de VPH. En la lista de prioridades para la investigación está el resto de tumores genitales en ambos sexos (pene, vulva, vagina y ano) y algunos tumores fuera del área genital, como los cánceres de la cavidad oral, faringe, laringe, pulmón y vejiga urinaria. Detección de exposición a VPH mediante tests serológicos La infección por VPH es capaz de inducir anticuerpos circulantes y respuesta inmunitaria a nivel celular. En términos generales, se han estudiado tres tipos de tests serológicos: i) detección de anticuerpos frente a péptidos de las proteínas del VPH; ii) anticuerpos frente a las proteínas transformantes E6 y E7 expresadas in vitro por transcripción y transducción y iii) tests basados en estructuras proteicas conformacionales de la cápsula viral L1 y L2 desprovistas de ADN (Virus Like Particles). Este mismo procedimiento de síntesis es el que ha inspirado algunas de las preparaciones vacunales en experimentación. En términos generales, la sensibilidad de estos tests es baja (en torno al 50%- 70%), comparada con la detección de ADN mediante PCR. No obstante, utilizando tests de segunda y tercera generación, la discriminación serológica entre casos de carcinoma invasor y controles es relativamente satisfactoria. Vacunación frente al VPH La vacunación contra las infecciones por HPV tiene el potencial teórico de prevenir la mayoría de los cánceres cervicales en cualquier parte del mundo. Algunas experiencias en animales indican que vacunas de tipo profiláctico o terapéutico para el virus del papiloma bovino (BPV), canino (CPV), la papilomatosis del conejo (CRPV) y del ratón son posibles y efectivas tanto frente a la infección

6 provocada como a la infección espontánea (en el modelo canino y bovino). Las experiencias en fase I y II en humanos están apenas empezando. Bibliografía 1. Borràs JM, Borràs J, Viladiu P y Bosch FX, eds. La Epidemiología y la Prevencion del Cáncer en Catalunya: Institut Catalá doncología, Barcelona, 1997: pp IARC worg group. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Human Papillomavirus, vol 64. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1995, pp Muñoz N, Bosch FX, Shah KV, Meheus A. eds. The Epidemiology of Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Lyon: IARC Scientific Publications, Nº 119, 1992, pp Lacey Ch. Ed.Papillomavirus Reviews: Current Research on Papillomaviruses. Leeds: Leeds University Press, 1996, pp Pathogenesis, Detection and Management of Cervical Neoplasia: A Multidisciplinary Perspective. Supplement to Am. J. Obst. and Gyn. Part 2, October 1996:

7 3.- Histogénesis El cáncer escamoso de cuello uterino se origina a partir de tres tipos celulares: células de reserva, células basales del epitelio escamoso o células basales de metaplasia. Por otra parte, los adenocarcinomas de cérvix, del mismo modo, proceden de células de reserva o de células del epitelio columnar. De la misma manera que el origen celular puede ser múltiple, otro tanto ocurre con el número de células. Procede de una célula o de varias. A veces puede presentarse de forma multicéntrica. En los carcinomas escamosos lo más frecuente es que el cáncer se origine a partir de las células de reserva que probablemente proceden del epitelio columnar y no del estroma, como clásicamente se decía (marcadores positivos a citoqueratinas y negativos a vimetinas). Estas células de reserva inician el proceso de metaplasia para transformarse en epitelio pavimentoso y modifican su evolucion fisiológica en sentido maligno por efecto de estímulos oncogénicos múltiples entre los cuales el mejor conocido es el VPH. Otros factores que pueden estar implicados en la oncogénesis han sido discutidos en el apartado de epidemiología ( factor masculino, estímulos hormonales, otras infecciones (herpes, VIH, etc). También se ha implicado en el origen del cáncer cervical uterino la pérdida de la heterozigicidad ( LOH) con pérdida de segmentos cromosómicos especialmente en los cromosomas 3,5,11,17 y X. Las mutaciones de la P53 en ausencia de VPH se relacionan con este tipo de tumores (1,6). Respecto a la histogénesis propiamente dicha, desde la década de los 60 se consideró que hasta llegar a carcinoma invasor se pasaba por una serie de estadios precancerosos: displasia leve (CIN 1), displasia moderada (CIN 2), displasia grave /carcinoma in situ (CIN 3), carcinoma microinvasor y, por último, carcinoma invasor. Según este concepto, todos los carcinomas invasores procederían de una displasia leve (CIN 1) y por tanto esta lesión debería ser siempre tratada. Existe una abundantísima literatura sobre la historia natural de la neoplasia cervical intraepitelial (CIN) y su transformación en carcinoma invasor (2-4). Los resultados son muy variables en cuanto al porcentaje de progresión, regresión o persistencia de unas lesiones a otras. Esta variabilidad se debe a distintos tipos de sesgos tales como la selección de las pacientes (con una sola citología previa o con varias positivas), la edad de las pacientes, si se partía de biopsias o simplemente de citologías. También variaba el tiempo de seguimiento y la forma de control (citologías, colposcopias, biopsias). Por último, la propia biopsia puede destruir la lesión. En los estudios clásicos del grupo de Richart, realizados a finales de la década de los sesenta, se consideró que alrededor de 50% de los CIN-1 evolucionaban a carcinoma in situ en un tiempo de 3 a 7 años y entre un 5O a un 7O % de estos carcinomas in situ se transformaban en cánceres invasores en un periodo de 5 a 13 años. Sin embargo estos datos clásicos se han cuestionado. En dos revisiones muy recientes de la literatura ( 2, 3) se puede concluir que la evolución de las neoplasias cervicales intraepiteliales ( CIN ) es la siguiente: CIN 1: Regresan 57%, persisten 32 %, progresan a CIN 3, 11% y a carcinoma invasor 1%. CIN 2: Regresan 43%, persisten 35%, progresan a CIN 3, 22% y a carcinoma invasor 5%. CIN 3: Regresan 32%, persisten algo más del 56%, y progresan a carcinoma invasor un poco más del 12%. En los últimos años, y debido principalmente al mejor conocimiento del papel del virus del papiloma, se ha introducido la llamada clasificación de Bethesda que, aunque originalmente aplicable sólo a la citolología, se está introduciendo en la histopatología. La idea básica es separar las lesiones escamosas intraepiteliales (SIL ) en dos grados: bajo ( incluye el CIN 1 y las lesiones VPH sin CIN ) y de alto grado (CIN 2 y CIN 3 ). Estas diferencias se basan principalmente en su distinta evolución. Mientras que las SIL de bajo grado muy probablemente no evolucionan a cáncer invasor, las de alto

8 grado sí pueden hacerlo y por ello las primeras no requieren generalmente tratamiento a diferencia de las segundas. Teniendo en cuenta este nuevo enfoque hay que pensar que las SIL de bajo grado no son los precursores de las de alto, como se de decía clásicamente, sino que el estímulo oncogénico desarrolla una SIL de alto grado desde el principio, a partir de la cual se producirá un carcinoma invasor. Se ha visto que en mujeres con VPH 16 positivo y citología negativa, en el plazo de dos o tres años desarrollaban una SIL de alto grado sin pasar por la etapa de bajo grado. En ocasiones se pueden asociar lesiones de bajo grado y de alto grado pero se piensa que son procesos independientes y no un continuo (modelo epidemiológico) (5). La histogénesis e historia natural de los adenocarcinomas es menos conocida, probabalemente por la dificultad en la colposcopia y en las tomas citológicas. Se acepta que los estímulos son los mismos que para la variedad epidermoide, especialmente en lo referente al VPH, de hecho las variedades de adenocarcinoma in situ se asocian a SIL se alto grado en más del 50% de los casos. La variedad histológica de adenocarcinioma in situ está perfectamente definida, pero tanto las displasias glandulares como los adenocarcinomas microinvasores son más discutibles. Un hecho importante en estos tumores es el de que en las variedades in situ todo el canal cervical es potencialmente maligno. Se ha visto que en cerca del 50% de las conizaciones, los márgenes son positivos y que aún con margenes quirúrgicos negativos había un 47 % de recidivas, un tercio de las cuales eran en forma invasora. Se considera que muchos de estos carcinomas in situ son de tipo multicéntrico dentro del canal cervical.

9 4.- Anatomía patológica La OMS ( 7,11) divide los tumores malignos del cuello uterino en seis grandes grupos (Tabla I), siendo la variedad más frecuente la de células escamosas que representa entre el 60-70% de todos los tumores, seguida de los adenocarcinomas y de otros tumores epiteliales, especialmente los adenoescamosos (15-25%). Las otras variedades son raras. En los últimos años se ha asistido a un aumento de adenocarcinomas, pasando de un 5% en la década de los sesenta a casi un 20% en la actualidad. Este incremento se debe, por una parte, a la disminución de los carcinomas de células escamosas por un mejor diagnóstico precoz, pero también a un aumento absoluto de los adenocarcinomas, especialmente en las mujeres jóvenes. TABLA I Clasificación de los tumores malignos del cuello uterino O.M.S. (1994) Carcinoma de células escamosas Microinvasor Invasor Verrucoso Condilomatoso Papilar de células escamosas (transicional) Linfoepitelial Adenocarcinoma Mucinoso Tipo endocervical Tipo intestinal Tipo en anillo de sello Endometrioide De células claras Con desviación mínima Tipo endocervical (adenoma maligno) Tipo endometrial Adenocarcinoma seroso Adenocarcinoma mesonéfrico Adenocarcinoma villoglandular bien diferenciado Otros tumores epiteliales Carcinoma adenoescamoso Carcinoma de células vitreas (glassy-cell) Carcinoma adenoide quístico Carcinoma adenoide basal Carcinoide Carcinoma de células pequeñas Carcinoma indiferenciado Tumores mesenquinales y mixtos Leiomiosarcomas, sarcomas de estroma cervical. Rabdomiosarcomas embrionarios (botrioides). Sarcomas alveolares, osteosarcomas, adenosarcoma

10 mülleriano, sarcomas mesodérmicos mixtos. Tumores misceláneos Tumores sincrónicos (epidermoide y glandular), melonama, coriopitelioma primario. Linfomas y leucemias Tumores secundarios Endometrio, ovario, recto, vejiga, estómago, intestino, vesícula, mama, páncreas, pulmón, tiroides, etc. Desde el punto de vista macroscópico, los podemos ver como formas endofíticas (destructivas o ulcerativas), exofíticas (nodulares, papilares, polipoides), o con crecimiento desde el endocérvix hacia el estroma, pudiendo aparecer el epitelio ectocervical normal y tratarse de carcinomas ocultos o, si el crecimiento es mayor, como tumores en tonel. Carcinoma microinvasor La FIGO, recientemente, en 1994 (tabla 2) ha modificado su clasificación dividiéndolo en dos grupos: Estadio IA 1 con invasión hasta 3 mm y el IA 2 con invasión entre 3 y 5 mm. Horizontalmente no debe extenderse más de 7 mm y no debe haber invasión vascular ( 7). Entre un 5 y un 1O % de los CIN se acompañan de microinvasión. Basándonos en dos revisiones recientes de la literatura ( 7, 8 ), las características del carcinoma microinvasor se pueden resumir de la siguiente forma: mm de invasión % inv.vasc % ganglios+ % recidiva % mortalidad < 1 1,4 < 0,1 < 0,4 < 0, < 1 <2 0, <4 < 2 La invasión vascular, como factor pronóstico independiente, está en discusión ya que como vemos guarda proporción con la profundidad de la invasión. La forma de invasión con focos únicos o múltiples, confluentes o no, tiene poco valor pronóstico. El estudio del volumen tumoral puede ser de utilidad pero es complejo de realizar. No hay gánglios positivos en tumores con volumenes inferiores a 420 mm 3. Carcinoma invasor de células escamosas Es como hemos dicho el más frecuente. Se caracteriza por la existencia de queratina, en mayor o menor proporción ( perlas ), citoplasma eosinófilo más o menos abundante y puentes intercelulares. Actualmente la OMS lo subdivide en dos tipos, queratinizante y no queratinizante, ya que el de células pequeñas se incluye en otro grupo. También se han clasificado según el grado de diferenciación en bien, moderadamente y pobremente diferenciados; sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con otros tumores, el grado de diferenciación no tiene un gran valor pronóstico Otras variedades de células escamosas El verrucoso es papilar exofítico sin atipia citológica, invade de forma grosera con masas que empujan. Existe gran reacción inflamatoria. Se parecen a los condilomas, pero carecen de ejes conjuntivo vasculares. No metastatizan pero recidivan con facilidad. El condilomatoso es parecido al anterior, pero con caracteres más atípicos, semejante al escamoso invasor. El escamoso papilar se parece a los tumores de la vejiga urinaria con un epitelio de transición semejante al de un CIN 3, con células hipercromáticas y de escaso citoplasma. Es de

11 crecimiento exofítico y de curso benigno con recidivas tardías; para su diagnóstico es necesaria la conización. La variedad linfoepitelial es rarísima. Las células son grandes con núcleos redondos, abundante citoplasma y bordes mal definidos. Existe gran reacción inflamatoria. Se puede confundir con el carcinoma de células vitreas ( glassy -cell ) o con algunos linfomas. Adenocarcinomas La variedad mucinosa endocervical es la más frecuente, aunque también puede aparecer como endometrioide o de células claras. Puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con estadios II del adenocarcinoma de endometrio. El adenocarcinoma de células claras puede tener aspecto sólido o glandular. Las células pueden mostrar abundante citoplasma o perderlo y aparecer núcleos prominantes en forma de clavos de herradura. En las mujeres jóvenes puede deberse al efecto de los estilbenos en la época intrauterina, pero en mujeres de edad avanzada no tiene nada que ver con ese origen. Los adenocercinomas con desviación mínima son difíciles de diagnosticar. Se trata de tumores con poca atipia celular pero con mayor atipia estructural. Pueden confundirse con el endocérvix normal y por eso se suelen diagnosticar tarde y en estadios avanzados. Invaden más allá de los 7 mm (límite de las glándulas normales) y con frecuencia infiltran los dos tercios del cérvix. Muchas veces sólo se diagnostican en piezas de histerectomia realizada por otras causas. Los carcinomas serosos son muy raros, los mesonéfricos también, proceden de los restos wolffianos existentes en la profundidad del estroma cervical. Tienen un aspecto tubular y se diagnostican tardiamente por su localización independiente de las glándulas. La forma villoglandular es propia de mujeres jóvenes y tiene un aspecto papilar con pocas atipias y de curso benigno. Carcinomas adenoescamosos Representan entre el 5 y el 25 % de los tumores malignos del cuello uterino. Coexisten elementos escamosos y glandulares malignos. Proceden de células de reserva multipotentes. Se ha dicho que poseen mayor capacidad de metástasis ganglionares aunque no todos los autores están de acuerdo cuando se comparan por estadios y tamaños. Otras variedades histológicas No vamos a detenernos en el resto de las variedades por su extraordinaria rareza y porque en el fondo la conducta ante ellas va a ser la misma. No obstante, hay que hacer especial mención a los carcinomas de células pequeñas: se trata de tumores muy agresivos que infiltran profundamante el cérvix y dan metástasis precoces. Representan el 3-5% de los cánceres cervicales. Para su diagnóstico puede ser útil el empleo de marcadores neuroendocrinos. Bibliografía 1. Wright TC, Richart RM. Pathogenesis and Diagnosis of Preinvasive Lesions of the Lower Genital Tract. En Hoskins W-J, Perez CA, Young RC. Principles and Practice of Gynecologic Oncology. Lippincott-Raven. Philadelphia, González-Merlo J. Neoplasia cervical intraepitelial.concepto Histogénesis. Clasificación. En Comino R. (edit ). Neoplasia Cervical Intraepitelial. ARKE. Madrid Östör AG. Natural History of Cervical Intrepithelial Neoplasia: A Critical Review. Int J Gynec Pathol 1993;12: González Mirasol E, Abad Martinez L, Parrilla Paricio JJ: Historia Natural de la Neoplasia Cervical intraepitelial. En: Comino R. (edit). Neoplasia Cervical Intraepitelial. ARKE. Madrid 1996.

12 5. Kiviat. Natural History of Cervical Neoplasia: Overview and Update. Amer J Obst Gynec 1996;175: Park TW., Fujiwara H, Wright TC. Molecular Biology of Cervical Cancer and its Precursors. Cancer 1995; 76 Suppl: Östör AG. The Pathology of Cervical Neoplasia. Current Opinion Obst Gyn 1996; 8: Benedet JL, Anderson G-H. Stage IA Carcinoma of the Cervix Revisited. Obst Gyn 1996; 87: Fu YS, Reagan JW. Pathology of the Uterine Cervix and Vagina. Saunders. Philadelphia Kurman RJ, Norris HJ, Wilkinson E. Tumors of the Cervix, Vagina and Vulva. Atlas of Tumor Pathology. Armed Forces Institut of Pathology. Washington D.C Wright TC, Ferenzy A, Kurman RJ. Carcinoma and other Tumors of the Cervix. En: Kurman RJ (edit) Blaustein s Pathology of the Female Genital Tract. Springer-Verlag. New York 1994.

13 5.- Prevención y diagnóstico Disponemos, en la actualidad, de métodos que nos permiten diagnosticar: Las lesiones premalignas del cuello uterino: CIN o SIL. Los estadios precoces del cáncer del cuello uterino. Citología cérvicovaginal Constituye el método de mayor valor en la prevención y el diagnóstico del cáncer cervical y es el primer recurso a emplear en su detección. 1. Sensibilidad y especificidad. La sensibilidad del citodiagnóstico varía ampliamente, en las diferentes estadísticas, entre 50% y 98% (1-3). Estas cifras tan dispares dependen fundamentalmente de la intensidad de la atipia celular. Así, las atipias de bajo grado tienen una tasa de falsos negativos superior al 50%, mientras que en las lesiones de alto grado y en el carcinoma de cuello uterino el porcentaje de falsos negativos oscila entre 6% y 45%. La introducción de sistemas automatizados, que utilizan redes neuronales u otros sistemas que reconocen y localizan las células atípicas, puede constituir una eficaz ayuda para disminuir las tasas de falsos negativos. La especificidad de la citología cérvicovaginal, aunque elevada, ha disminuido en los últimos años, con la introducción del concepto ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado). 2. Eficacia del citodiagnóstico. Ha sido valorada fundamentalmente por la disminución de la mortalidad por cáncer de cuello en determinadas áreas geográficas en las que se realizaron campañas masivas de citología cérvicovaginal (5, 6). 3. Periodicidad del citodiagnóstico. Durante mucho tiempo se ha recomendado la práctica anual de la citología cérvicovaginal. Un grupo de expertos canadienses (7) recomendaron practicar el primer examen citológico después del primer coito, repetir el control citológico cérvicovaginal al año y si ambos eran negativos distanciar los controles cada 3 años, hasta que las mujeres cumplan los 35 y a partir de entonces distanciarlos, cada 5 años, hasta los 65. Esta forma de proceder fue posteriormente avalada por la OMS, en 1988, y por la Sociedad Americana del Cáncer. La Sección de Prevención del Cáncer Genital Femenino, en España en 1984, recomendó practicar exámenes citológicos anuales durante tres años consecutivos y a partir de entonces, si los resultados eran normales, distanciar los controles cada dos años. Colposcopia La sensibilidad de la colposcopia es elevada (1); el porcentaje de falsos negativos, en la mayoría de estadísticas, está por debajo del 10%. La especificidad (1), en cambio, es baja; en algunas estadísticas el porcentaje de falsos positivos se aproxima al 90%. La correcta aplicación de los signos colposcópicos de graduación de la atipia

14 puede hacer aumentar la especificidad, pero con ello disminuirá la sensibilidad. Asociación de la citología y la colposcopia La mayoría de los autores opinan que el primer método a emplear ha de ser la citología cérvicovaginal y sólo si es sospechosa se continuará el estudio. La sospecha citológica puede ser por la presencia en el frotis de: 1. Células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS). La conducta a seguir en estos casos se esquematiza en la fig Lesión escamosa intraepitelial (SIL) de bajo grado o CIN I. Se han propuesto tres modalidades de conducta (8): a) Practicar de entrada sistemáticamente colposcopia y biopsia condicionada. Este proceder es el que nosotros recomendamos por los siguientes motivos (9): El informe citológico es de CIN I, pero en realidad puede existir un CIN II / III. Pueden perderse algunos casos durante el tiempo de control. b) Mantener en control a la paciente, mediante citología, tal como se esquematiza en la fig.2, tomada de Kaufman (10) modificada.

15 c) Seleccionar para estudio colposcópico y biopsia sólo las mujeres que reúnan las siguientes condiciones (8): Existe duda que la mujer acuda a los controles citológicos. Detección y tipificación de VPH. Sólo se seleccionarán para estudio los casos en los que encuentran VPH considerados de riesgo elevado (ver al final del capítulo). 3. Lesión escamosa intraepitelial (SIL) de alto grado o CIN II ó III. Estas lesiones deben siempre ser sometidas a estudio colposcópico y biopsia. 4. Carcinoma. Ante un diagnóstico citológico de carcinoma la práctica de colposcopia y biopsia es inexcusable. Biopsia El estudio histológico es imprescindible para realizar un diagnóstico seguro e instaurar el tratamiento adecuado. Toda lesión macroscópicamente sospechosa debe biopsiarse, independientemente del resultado de la citología. El material necesario puede obtenerse: 1. Biopsia en sacabocados dirigida con el colposcopio. En los últimos años, diversos estudios (1, 8) han demostrado que con relativa frecuencia se obtiene con este método una lesión menos grave de la realmente existente e incluso se pueden ignorar carcinomas invasivos. 2. Exéresis de toda la zona de transformación con asa diatérmica. Por las razones anteriormente expuestas se ha recomendado este método en sustitución de la biopsia dirigida con el colposcopio. Tendría además la ventaja de que en algunos casos se realizaría a la vez el tratamiento (8, 9). Sin embargo, el uso de esta técnica ante todo SIL o CIN supone realizar exéresis de tejido innecesario, ya que la citología tiene un porcentaje no despreciable de falsos positivos. 3. Legrado endocervical. Ricrocolpohisteroscopia. Está indicado cuando la citología informa de la existencia de atipias de células cilíndricas o de sospecha de adenocarcinoma o cuando la colposcopia no permite la visualización de toda la zona de transformación. El legrado endocervical puede sustituirse por la microcolpohisteroscopia. Cervicografía o colposcopia sistemática

16 La cervicografía ha sido introducida con la finalidad de disminuir el porcentaje de falsos negativos de la citología. Para ello se emplea conjuntamente con la citología en todas las pacientes. Con ello se obtiene los mismos resultados que realizando colposcopia sistemática. En conclusión, la práctica sistemática de citología cérvicovaginal y colposcopia, a todas las mujeres con riesgo de padecer cáncer de cuello, sería lo ideal para prevenir y diagnosticar el cáncer cervical. Se comprende que, en la práctica, este proceder puede plantear dificultades en su realización o incluso, en algunos medios resulta imposible; pero cuanto más nos aproximemos a él mayor eficacia obtendremos en nuestro trabajo. Detección y tipado viral La detección de marcadores virales en el material celular o en el tejido tumoral puede contribuir a la mejoría de la calidad y el costo del cribado organizado del cáncer del cuello de útero. El modelo epidemiológico descrito sugiere que probablemente el verdadero grupo de alto riesgo para el cáncer invasor sean las mujeres portadoras crónicas del VPH, entre un 5-10% de la población femenina mayor de 35 años. Este grupo sería el candidato a un seguimiento preventivo riguroso. Alternativamente, las mujeres en estas edades que fuesen repetidamente VPH negativas podrían hacer un seguimiento más espaciado. La detección viral ha sido propuesta y parcialmente evaluada, como técnica complementaria de diagnóstico, como i) método de selección de los diagnósticos citológicos ambiguos, catalogados como anomalías de dudosa significación (ASCUS/AGUS); ii) sistema alternativo de control de calidad de los programas de citodiagnóstico y iii) técnica de rastreo general para poblaciones seleccionadas, en particular para poblaciones de edad media y avanzada. Nuevas técnicas de diagnóstico precoz Aparte de las ya mencionadas es de interés señalar la sonda polar, basada en un emisor/receptor de ondas ópticas y eléctricas capaces de diferenciar el tejido normal del neoplásico. La lectura está integrada en un sistema de memoria y el diagnóstico se produce sobre el terreno. Bibliografía 1. González-Merlo J, Puig-Tintoré LM, Casanova LL, Jou P. Lesiones premalignas del cuello uterino. Neoplasia cervical intraepitelial. En González-Merlo J y cols. Oncología Ginecológica. Salvat Editores S.A. 1991; Macgregor JE. False negative cervical smears. Br J Obstet Gynaecol. 1993; 100: De Mayo RM. Cytopathology of false negatives preceding cervical carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: Mango LJ. Reducing false negatives in clinical practice: The role of neural network technology. Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: Sigurdsson K. Effect of organised screening on the risk of cervical cáncer. Evaluation of screening activity in Iceland Int J Cancer. 1993; 54: Bjorge T, Toresen SD, Skare GB. Incidence, survival and mortality in cervical cancer in Norway Eur J Cancer 1993; 16: Walton RJ. Cervical cancer screening programs. Sumary of the 1982 Canadian task force report. Can-Med Assoc J. 1982; Prendiville W, Walker P. Every women with an abnormal cervical smear should not be referred for colposcopy: debate. Clin Obstet Gynecol. 1995; 38: Flannelly G, Kitchener H. Every women with and abnormal cervical smear should be referred for

17 treatment: debate. Clin Obstet Gynecol. 1995; 38: Kaufman RH. Atypical squamous cells of undetermined significance and low-grade squamous intraepitelial lesion: Diagnostic criteria and management. Am J Obstet Gynecol. 1996; 175: New developments in cervical cancer screening and prevention. Franco E, Monsonego J eds. Blackwell Science 1997,

18 6.- Estudio de extensión La evaluación preterapéutica del cáncer de cérvix permite definir las características de la enfermedad, referidas tanto al volumen del tumor primario, como a su eventual difusión pélvica, a través de los tejidos paracervicales. La idoneidad de esta valoración es esencial para formular la estrategia terapéutica óptima, que evite de una parte los tratamientos insuficientes, responsables de las recidivas y, de otra, los tratamientos excesivos, inútilmente peligrosos. El balance preterapéutico, orientado exclusivamente a establecer el estadio de la enfermedad, constituye un reflejo demasiado simplista de la extensión real del proceso neoplásico. Aunque el conocimiento y definición del estadio son necesarios para la elaboración de series estadísticas y comparación de resultados terapéuticos, a menudo resultan insuficientes para la elección del tratamiento óptimo de la enfermedad. El estadiaje clínico convencional debe, en consecuencia, procurar complementarse con la determinación de otros factores de interés pronóstico, especialmente el volumen del tumor centropélvico (sólo valorado en el estadio I en la actual clasificación de la FIGO) y el estado de los ganglios pélvicos y lumboaórticos. La importancia clínica de estas verificaciones preterapéuticas depende, en gran medida, del protocolo de tratamiento utilizado. En caso de radiación exclusiva, el balance preterapéutico debe ser lo más completo posible. En cualquier caso, el examen clínico constituye la piedra angular del estudio de extensión locorregional. Las técnicas de diagnóstico por la imagen y, sobre todo, los procedimientos endoscópicos (cistoscopia y rectosigmoidoscopia) procuran informaciones útiles, salvo en las formas iniciales de la enfermedad. TABLA II Clasificación de los carcinomas del cuello uterino, según su grado de extensión. FIGO 1996 Estadio I. Tumor limitado al cuello uterino. Estadio I a1. Invasión estromal no superior a 3 mm. La extensión horizontal no será superior a 7 mm. Estadio I a2. Tumor limitado a cérvix con un componente invasivo en profundad entre 3 y 5 mm. La extensión horizontal no será superior a 7 mm. Estadio I b. Tumor limitado al cuello uterino con dimensiones superiores al estadio IA. Estadio I b1. Tumor infiltrante del cérvix con un tamaño igual o menor a 4 cm. Estadio I b2. Tumor limitado al cérvix con un tamaño tumoral mayor de 4 cm. Estadio II. Tumor extendido fuera del cuello, sin llegar a la pared pélvica y/o extensión a la vagina sin llegar al 1/3 inferior. Estadio II a. Afecta la vagina sin llegar al 1/3 inferior. El parametrio no está afectado. Estadio II b. Se extiende al parametrio, sin llegar a la pared pélvica. Estadio III. Extensión hasta la pared pélvica (al tacto rectal no hay espacio entre el tumor y la pared pélvica), hasta el 1/3 inferior de la vagina, o existe hidronefrosis o anulación funcional de un riñón, a menos que se sepa es debido a otras causas. Estadio III a. Extensión al 1/3 inferior de la vagina, pero no a la pared pélvica. Estadio III b. Extensión a la pared pélvica. Si existe hidronefrosis o anulación funcional de un riñón, debido al carcinoma, aunque por otros datos hubiera de incluirse en estadio I o II, debe ser catalogado como III B. Estadio IV. Extensión fuera de la pelvis, o mucosa del recto o de la vejiga. Estadio IV a. Extensión a órganos pélvicos vecinos. Estadio IV b. Extensión a órganos distantes. La existencia de edema de la vejiga no permite su inclusión en estadio IV.

19 Exploración clínica El examen ginecológico por vía vaginal y rectal, preferentemente bajo anestesia, permite precisar tanto el volumen tumoral como la extensión vaginal y parametrial del proceso neoplásico. A menudo resulta difícil distinguir, en base a criterios clínicos, una infiltración neoplásica de una induración inflamatoria o fibrosis reactivas de los tejidos parametriales. La discordancia entre la exploración clínica y los hallazgos operatorios, presente entre un 20 y un 40% de los casos (según las series) y constatada en todos los estadios de la enfermedad, ha llevado a que en algunos centros se haya propuesto la laparotomía exploradora (surgical staging), como único medio de documentar la extensión real de la enfermedad. Pese a la validez de sus fundamentos teóricos, las expectativas de la utilidad de la laparotomía preterapéutica no se han cumplido, lo que hace que no pueda aceptarse como una práctica rutinaria, debiendo quedar, en todo caso, restringida a protocolos de investigación oncológica. Urografía La urografía intravenosa permite evidenciar el estado del riñón y de las vías excretoras y descartar, de esta forma, su eventual obstrucción por infiltración o compresión, del tumor primario o ganglionar. Cistoscopia/recto-sigmoidoscopia Estos exámenes no son rentables en los tumores localizados en el cuello o en el parametrio proximal/vagina, ya que el descubrimiento endoscópico de una invasión de la mucosa es excepcional en dichos estadios. Estas exploraciones resultan, en cambio, necesarias en casos de tumores centropélvicos voluminosos, con afectación de la pared vaginal anterior o posterior, y en los estadios III. En caso de sospecha de invasión, ésta debe confirmarse por biopsia. Nuevas modalidades de diagnóstico por la imagen Tomografía axial computerizada (TAC). Ha demostrado ser poco útil en el estudio de la invasión parametrial. Permite, en cambio, valorar el tamaño de los ganglios linfáticos retroperitoneales, pélvicos y especialmente lumboaórticos. Resonancia magnética nuclear (RMN). Tiene interés para cuantificar el tamaño real del tumor primario, la invasión del estroma y de estructuras vecinas. La información proporcionada por la RMN o el TAC, en lo que concierne al estado de las vías urinarias, hace innecesaria la práctica de una urografía. Nota: hay que señalar que la actual clasificación en estadios de la FIGO sólo contempla el examen clínico, la urografía intravenosa, la cistoscopia y la rectoscopia como métodos de estudio estándar. El estudio de las cadenas ganglionares por medios no invasivos ha demostrado tener poco valor para la detección de la enfermedad metastásica, al menos en las adenopatías de pequeño tamaño. El índice de falsos negativos es muy elevado, incluso con las más modernas y sofisticadas técnicas de diagnóstico por la imagen. En consecuencia, la extirpación de los ganglios linfáticos pélvicos y eventualmente también paraórticos se ha convertido en un procedimiento estándar y actualmente constituye una parte esencial del tratamiento primario, en los casos operables. El abordaje laparoscópico permite llevar a cabo un control del estado ganglionar con un grado de fiabilidad equivalente al de la cirugía convencional. Sin embargo, la viabilidad de esta opción técnica se halla supeditada a la posibilidad de su integración en protocolos de tratamiento específicos. Estadiaje anatomapatológico Se establece una vez finalizado el estudio histopatológico del cuello, tejidos paracervicales, vagina,

20 ganglios pélvicos/paraórticos y ovarios, supuesto que su extirpación haya estado indicada, en función de la edad de la paciente.

21 7.- Pronóstico Los factores pronósticos más importantes en cáncer de cuello uterino son: 1. estadio clínico; 2. afectación ganglionar; 3. permeación linfovascular; 4. tamaño tumoral; 5. profundidad de penetración del estroma El estadio clínico es probablemente el más significativo. Factores histopronósticos El tamaño del tumor y la profundidad de la invasión del estroma, con afectación vascular y linfática, en gran medida condicionado por el volumen tumoral, guardan íntima relación con el estadio clínico de la enfermedad y son los factores pronósticos más importantes. El grado de diferenciación es de escaso valor. Se ha discutido si los adenocarcinomas y los adenoescamosos tienen peor pronóstico. En principio y para un mismo estadio, especialmente para un mismo tamaño, los resultados son semejantes. Sin embargo, los adenocarcinomas con ganglios positivos tiene peor pronóstico que los escamosos (20-30% frente a 50% de supervivencia). Los verrucosos, papilares, villoglandulares invaden poco y tienen buen pronóstico, mientras que los de células pequeñas, para un mismo tamaño, son mucho mas agresivos. A nivel celular, el estudio de la ploidía no se relaciona con el pronóstico del cáncer de cérvix. La aneuploidía no se acepta que se asocie a peor pronóstico, si bien un índice de ADN superior a 1,5 parece que se correlaciona con una mayor afectación ganglionar (1,2). La densidad vascular del tumor se relaciona con la agresividad de la enfermedad. La mayor densidad de la microvascularización en los tumores de cuello de útero, incrementa el porcentaje de metástasis linfáticas pelvianas. Asimismo, la densidad de la microvascularización, como parámetro pronóstico independiente, y la supervivencia sin enfermedad, en pacientes con cáncer cervical está establecida (3). A menor microvascularización mayor supervivencia. TABLA III Correlación entre el tamaño del tumor, invasión del estroma y la afectación glanglionar Tamaño tumor Afectación ganglionar 1 cm. 2-3 cm. +3 cm. Invasión estroma <5 mm mm. 12% 16% 23% 3% 15%

22 >15 mm. 39% Estadio Ia1 Ia2 Ib IIa IIb III IV 0-2% 8% 20% 23% 30% 45% -55% Metástasis linfáticas El estudio multivariable, que analiza el tamaño del tumor, la invasión del estroma y la afectación del espacio vascular y linfático, demuestra que son factores que determinan las metástasis linfáticas y tienen alto valor pronóstico para estudiar el intervalo libre de enfermedad. El estado de los ganglios pélvicos es factor pronóstico básico en el cáncer de cuello de útero. Factores pronósticos derivados del tratamiento La estrategia terapéutica inadecuada unida o no al tratamiento incorrecto inicial es causa de recidiva locorregional y, por lo tanto, puede ser considerada como factor pronóstico desfavorable. Se admite que no menos del 60 % de los fallecimientos por cáncer ginecológico se producen por recidiva locorregional o por progresión de la enfermedad insuficientemente tratada. Factores moleculares pronósticos Los marcadores tumorales están actualmente en fase de investigación y, por lo tanto, no puede justificarse su utilización clínica rutinaria, si bien cada vez tienen mayor interés su estudio. TABLA IVSupervivencia-Estadio Ia 95-98% Ib 85-90% IIa 60-75% IIb 35-65% IIIa-b 25-30% IV 10-15% Valor pronóstico de la detección y tipado de VPH La detección de ADN viral, en casos de carcinoma invasor, no conlleva un pronóstico de la evolución clínica. Algunos estudios iniciales sugirieron que los tumores negativos para VPH tenían peor pronóstico. Esta hipótesis estaba basada en el concepto de que los tumores VPH negativos tenían una etiología diferente y un pronóstico desfavorable. Actualmente, la existencia de tumores VPH negativos está en cuestión, sugiriendo que la negatividad corresponde a las limitaciones propias de las técnicas de muestreo y de detección. Los tumores asociados a VPH 18 parecen tener peor pronóstico, aunque no existe evidencia inequívoca. La asociación de VPH 18 y adenocarcinoma hace difícil la evaluación por separado de cada uno de estos factores. Algunos estudios sugieren que la presencia de anticuerpos específicos frente a la proteína E7 del

23 VPH 16 es un signo precoz de diseminación metastásica ganglionar en cánceres de cérvix clínicamente localizados. Algunos trabajos han sugerido la existencia de una entidad clínica caracterizada por tumores de evolución rápida, definidos como lesiones de alto grado o invasivas diagnosticadas tras un corto intervalo (hasta tres años) después de uno (o más) tests de Papanicolau negativos. Este diagnóstico se produciría primordialmente en mujeres jóvenes e incluiría una proporción elevada de adenocarcinomas. La consistencia de esta entidad ha sido recientemente revisada, concluyendo que mayoritariamente este fenómeno es atribuible a insuficiencias del rastreo rutinario. En ejercicios de lectura y relectura de frotis precediendo al diagnóstico de una lesión de alto grado ("casos de rápida evolución"), los falsos negativos se atribuyen primordialmente a: i) muestreo insuficiente del endocérvix con las técnicas rutinarias y ii) a lesiones de alto grado con escaso número (<100) y pequeño tamaño de las células neoplásicas en el frotis. Factores moleculares pronósticos La detección de alteraciones a nivel del gen supresor del p53 son más frecuentes en los tumores VPH negativos. En estos casos de tumores VPH negativos, se ha demostrado la presencia de amplificación del oncogen c-myc asociada a un mayor riesgo de metástasis en estadios precoces. Las variables, que reflejan la proliferación celular y que definen el ciclo celular de la neoplasia, no se ha demostrado que se asocien al pronóstico de la enfermedad; sin embargo, sí presentan una clara asociación con la respuesta a tratamiento radioterápico. En este sentido, la expresión del p105 y del PCNA asociado a fase-s constituyen dos variables de clara implicación terapéutica (9-11). Dentro de la familia de la metaloproteinasas se ha postulado que la 72-Kda MP se asocia, de forma importante, con la presencia de afectación linfática, así como con el número de ganglios afectos en el cáncer de cuello uterino (12, 13). El potencial metastásico de los tumores del cérvix se ha estudiado en relación con los procesos de neoangiogénesis tumoral. Las neoplasias del cérvix inducen en su desarrollo la formación de capilares y vénulas que facilitan el crecimiento, desarrollo y diseminación de la enfermedad neoplásica (14). Este proceso se ha estudiado a partir del análisis de la presencia y cuantificación de microvasos, así como mediante la detección de la expresión de genes implicados directamente en este proceso: afgf, bfgf, VEGF, PDGF, fundamentalmente. La sobreexpresión de estos genes, así como la presencia de un elevado número de microvasos se ha correlacionado con una mayor tasa de recidiva local y metástasis a distancia. En el momento actual, las variables que se derivan de los estudios moleculares, empiezan a aportar una información y un conjunto de datos que pueden ayudar, junto a parámetros clínicos y anatomopatológico, en la identificación de lesiones preneoplásicas de mayor riesgo, así como de pacientes con tumores a nivel local, pero con una alta probabilidad de desarrollar afectación ganglionar, recidiva local y matástasis a distancia, confiriendo, por tanto, un claro peor pronóstico y sugiriendo la necesidad de una actitud terapéutica más agresiva (15). Todo ello conduce a la introducción progresiva de los análisis moleculares, dirigidos a contar con una mejor y más exhaustiva información del pronóstico que nos defina grupos de riesgo que pueden claramente beneficiarse de ser introducidos en un plan terapéutico más agresivo, ante la presencia de factores moleculares de riesgo, conllevando un beneficio en la supervivencia. Bibliografía 1. Cannistra S, Niloff J.M. Cancer of the uterine cervix. N Engl J Med 1996; 334: Wright T.C, Ferenczy A, Kurman R. Carcinoma and other tumors of the cervix. Roberth J. Kurman, Blaustein s. Pathology of the female genital tract. Springer-Verlag.(4ª Edi) N-J. 1994; Schlenger K, Hockel M, Mitze M. Tumor vascularity a novel prognostic factor in advanced cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1995; 59: