Avances en la prevención primaria y secundaria del Cáncer cérvico uterino.

Transcripción

1 Avances en la prevención primaria y secundaria del Cáncer cérvico uterino. Aurelio Cruz-Valdez Vicente Madrid Marina Kirvis Torres Poveda

2 EL INSP ha recibido financiamiento para desarrollar ensayos clínicos de vacuna contra VPH: Merck y Glaxo Donación de Kits de VPH: Digene, Qiagen, ABBOTT y Roche

3 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

4 Incidencia del CaCU estandarizada por edad. Tasas de incidencia por CaCU, por país, estimadas para el 2008 (por 100,000 mujeres-año). Se observan 15 categorías de incremento de tasas en pasos de 3 por 100, 000 de un gradiente de color que va de verde-amarillo-rojo y marrón. Los números en paréntesis corresponden al número de países por cada intervalo de tasa de incidencia estandarizada por edad. Tomado de (Arbyn et al, 2011).

5 Mortalidad por CaCU estandarizada por edad Tasas de mortalidad por CaCU, por país, estimadas para el 2008 (por 100,000 mujeres-año). Se observan 15 categorías de incremento de tasas en pasos de 1.5 por 100, 000 de un gradiente de color que va de verde-amarillo-rojo y marrón, para distinguir las diferencias entre la carga de mortalidad más baja. Los números en paréntesis corresponden al número de países por cada intervalo de tasa de incidencia estandarizada por edad. Tomado de (Arbyn et al, 2011).

6 Tasa de Mortalidad en población de 20 años y más por tumores malignos por grupos de edad México 2011

7 Prevalencia global del VPH en mujeres con citología normal. Meta-analysis basado sobre resultados de 1,016,719 mujeres. Forman et al Global burden of HPV and related diseases.

8 Prevalencia de VPH entre mujeres con citología normal por grupos de edad (años). Forman et al Global burden of HPV and related diseases. Bruni et al Cervical Human Papillomavirus Prevalence in 5 Continents: Meta-Analysis of 1 Million Women with Normal Cytological Findings

9 Cáncer cervical, un reflejo de INEQUIDAD Las tres inequidades: 1. Acceso desigual a los servicios de salud en mujeres pobres. 2. Mala calidad y escasa infraestructura en DOC en área rural. 3. Inequidad de género: Es una enfermedad propia de mujeres Mayores tasas de mortalidad - Área Rural - Menor cobertura de Pap - Multiparidad - Sin Seguridad Social - Analfabetismo - Sur de México 102, 544 muertes Durante los últimos 25 años <9 <7 <1 0 Tasas de mortalidad por CACU, 2005 Por 100,000 mujeres >1 2

10 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

11 >150 VPH tipos Mucosa (~40 tipos) Cutáneas (~60 tipos) Alto-Riesgo tipos (16,18) Bajo-riesgo tipos (6,11) común condilomas (manos/pies) Lesiones de alto grado cáncer anogenital Lesiones de bajo grado Condiloma genital 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001: Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127: Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210 S Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:

12 Infecciones por VPH y desarrollo de lesiones precancerosas y cáncer de cuello uterino

13 Costa Rica Morelos, México Bogotá, Colombia < Concordia, Argentina < Estudio de prevalencia internacional de VPH. IARC. Mujeres sin lesión cervical < Lampang, Tailandia < Barcelona, España Hanoi, Vietnam Ho Chi Minh, Vietnam < < <

14 Incidencia acumulada por cualquier tipo de infección. Meses después del inicio de vida sexual 4 años > 50% Winer: Am J Epidemiol, 2003;157

15 Incidencia Acumulada de infección por genotipos de VPH 16, 18,6 y 11; 24 meses después de iniciar la vida sexual Tipo de VPH Incidencia acumulada a 24 meses % (95% IC) (7.0, 12.6) (0.3, 2.3) (7.8, 13.8) (2.6, 6.4) Winer: Am J Epidemiol, 2003;157

16 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

17 Cánceres atribuibles a infección por tipos oncogénicos de VPH Sitio Mundial Total FA Cánceres % de todos (n) (%) atribuibles tipos de cáncer Cérvix 492, , Pene 26, , Vulva, vagina 40, , Ano 30, , Boca 274, , Orofaringe 52, , Todos los sitios 10.8 millones 561, Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year Int J Cancer Jun 15;118(12):

18 Alta Paridad C. trachomatis MPF Tabaquismo VPH HSV-2 NSE HIV DIETA CÁNCER CERVICAL

19 Existen más de 148 tipos de VPH, y su variabilidad genética se relaciona con su poder de carcinogenicidad. Los tipos virales en las especies A7 (VPH 18, 39, 45, 59 y 68) y A9 (VPH 16, 31, 33, 35, 52 y 58) incluyen la mayoría de los tipos llamados de alto riesgo,

20 Clasificación de tipos de VPH tanto por grupos Filogenico y Epidemiológico CLASIFICACIÓN EPIDEMIOLÓGICA Alto riesgo Bajo Riesgo Grupo filogenico Alto riesgo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 82, 26*, 53*, 66* 70 Bajo riesgo 73 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, CP6108 BASADO en L1 GENE Muñoz et al., N Eng J Med. 2003

21 Tipos VPH en Cáncer Cervical por Región 15 tipos son asociados con cáncer cervical Africa Sur America Asia Europa Norte America

22 Contribución de los 8 tipos principales de VPH al CaCu En México y a nivel mundial AMERICA CENTRAL-SUR MEXICO Contribución Relativa(%) 50% 60% 70% 80% 90% 100% de Sanjosé et al, in preparation Updated: 29 th December 2009

23 Prevalencia de ADN de VPH por grado de lesión y región geográfica. Abbreviations: ASCUS: atypical squamous cells of undetermined significance; LSIL: low-grade squamous intraepithelial lesion; HSIL: high-grade squamous intraepithelial lesion; CIN: cervical intraepithelial neoplasia grade; ICC: invasive cervical cancer.

24 Positividad para VPH AR 16, 18 y 45 por grado de lesión. Abbreviations: ASCUS: atypical squamous cells of undetermined significance; LSIL: low-grade squamous intraepithelial lesion; HSIL: high-grade squamous intraepithelial lesion; CIN: cervical intraepithelial neoplasia grade; ICC: invasive cervical cancer; SE: standard error, c

25 Positividad para VPH 16 como proporción de muestras de VPH positivas por grado de lesión cervical y por región geográfica.

26 Positividad para VPH 18 como proporción de muestras de VPH positivas por grado de lesión cervical y por región geográfica.

27 VPH y Cáncer Cervical Infección VPH Infección Aguda Infección Persistente % Infección transitoria en promedio de 12 meses en 80 a 85% de los casos. Bajo grado Alto grado Cáncer Invasivo Tamizaje con VPH (población seleccionada ~ 15%) Captura de Híbridos (hc2) Tamizaje con Pap (toda la población en riesgo)

28 VPH y Cáncer Cervical Infección transitoria en promedio de 12 meses en 80 a 85% de los casos. Infección VPH Infección Aguda Bajo grado Infección Persistente % Alto grado Cáncer Invasivo Vacunas profilácticas Tamizaje con VPH (población seleccionada ~ 15%) Captura de Híbridos (hc2) Tamizaje con Pap (toda la población en riesgo)

29 Historia Natural de la enfermedad con fases pre- clínica detectable Fase de detección pre-clínica Fase clínica Inicio biológico de la enfermedad Síntomas Diagnóstico Tratamiento Detección temprana Historia Natural de la enfermedad con tiempo Tiempo Inicio biológico de la enfermedad Síntomas Diagnóstico Tratamiento Detección temprana Detectado por el programa

30 Relación de prevalencia de VPH, edad e incidencia de cáncer cervical VPH prevalencia (%) Cáncer cervical VPH Casos de Cacu/100, >65 Edad (años) Sources: NCI SEER Data, ; Melkert et al., Int J Canc 53:919. 0

31 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

32 Nuevas alternativas de detección: Incremento de cobertura y seguridad aceptable Auto-toma vaginal en casa El estudio de 22,866 mujeres en áreas marginadas de México

33 La prueba de VPH de AR es una nueva tecnología disponible para detección de cáncer cervical Autotoma vaginal es una alternativa de tamizaje Pero no es superior que la prueba dirigida por un profesional de salud Auto-toma vaginal en casa Incremento rápido de cobertura Tecnología disponible en áreas marginadas Alternativa de rescate en mujeres no usuarias de los servicios de atención. Seguridad aceptable

34 25,061 mujeres 540 comunidades // The MARCH Study Selección aleatoria Prueba de VPH con auto-toma en casa 12,330 (49.2%) PAP (50.8%) Se encontró en casa 9,371 (76%) No se encontró en casa 2,959 (24%) Se encontró en casa 10,057 (79%) No se encontró en casa 2,674 (21%) Aceptó 9,202 (98.2%) No aceptó 169 (1.8%) Invitada y agendada para PAP en clínica Prueba de VPH con auto-toma 9,202 Se realizó PAP 11,054 (86.8%) PAP 11,054 No se realizó PAP 1,677 (13.2%) HPV- 8,318 (90.2%) HPV+ 884 (9.8%) PAP- 11,012 (99.64%) PAP+ 42 (0.38%) Uso de colposcopía móvil y hasta 3 visitas domiciliarias para Dx Lazcano E, LorinczA, Cruz A et al. Lancet 2011; 378.

35 Comparación del efecto de muestra auto-tomada en casa vs Pap en Mexicanas de zonas rurales. The March Study La prueba del VPH detecta 4,2 veces más cánceres invasivos que la citología. Tasa de Detección Prueba VPH-AR 30.4 x 100,000 vs Citología 7.2 x 100,000

36 Efecto de la Autotoma vaginal para detección de VPH en la prevención de cáncer cervical: el estudio de 101,552 mujeres.

37 Objetivos Primario Evaluar el efecto de la prueba de VPH-AR en el ámbito poblacional mediante automuestreo del canal vaginal en 101,552 mujeres del Estado de Morelos. Cuantificar pruebas diagnósticas utilizando la corrección del sesgo por verificación. Utilización de controles negativos a la prueba de VPH. Determinación de sensibilidad, especificidad, VPP, VPN. Cocientes de verosimilitud: Positivo y negativo.

38 Determinación de ADN de VPH de alto riesgo. Instituto Nacional de Salud Pública Técnica de Hybrid Capture 2 (hc2) Detección genérica de 13 tipos de VPH de alto riesgo 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 56, 58, 59 y 68 Rapid Capture System

39 El Estudio Morelos Pirámide de población de Morelos, 2010 Mujeres entre 30 y 64 años n= 352, con seguridad social sin seguridad social Hombres Mujeres Intervención en mujeres entre 30 y 64 años sin seguridad social n= Morelos comunidades de 33 municipios Auto-toma vaginal en casa (SS) n=101,552(83.5%) Muestras tomadas en clínica (CS)n= (16.5%) VPH n= (88.92%) VPH + n= (11.08%) VPH+ n= (10.6%) VPH n=9 343 (89.4%) Selección aleatoria por edad n=2 402 (2.4%) Referidas para Pap y colposcopía, y estudios n= Selección aleatoria por edad n=1438 (1.8%)

40 Resultados de estudios complementarios de colposcopía y determinación histológica de los casos Impresión de la colposcopía n= 11,396 VPH - VPH+ Satisfactoria 2,253 8,290 LSIL HSIL 9 87 Cáncer 0 9 Total 2,402 8,994 Estudios histológicos de las biopsias VPH - VPH+ Negativo ASCUS NIC NIC NIC Invasor 0 54 Total

41 Conclusiones Primera introducción a gran escala de la prueba del VPH en la rutina de programas de prevención y control del cáncer cervical de un país de ingreso medio como México. La prueba del VPH de muestras vaginales auto-tomadas es una buena opción de detección en condiciones de rutina a gran escala. Buena sensibilidad clínica y especificidad para NIC2+ Cuando se decide enviar a colposcopia a mujeres VPH positivas se produce una elevada referencia que condiciona una menor precisión diagnóstica, Riesgo de sobre-diagnóstico y sobre-tratamiento, por un bajo valor predictivo positivo.

42 Conclusiones Es necesario mejorar las competencias profesionales de los colposcopistas. Evaluar la práctica de obtención de biopsias múltiples, para introducirla en México. El principal dilema en la atención primaria es la forma de mejorar la calidad y la accesibilidad de triage Evaluar la utilidad de nuevas tecnologías para el triage en mujeres VPH + : Proteínas E6 E7 Detección del RNA de VPH 16, 18, 31, 33, 45 Inmunohistoquímica para detectar p16 Detección del ADN, por PCR o tiempo real para detectar 14 tipos de VPH de alto riesgo con resultado individual de VPH 16, 18. Metilación

43 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

44 PREVENCION PRIMARIA VACUNAS DE VPH DR. EDUARDO LAZCANO PONCE DR. ROGELIO APOLO AGUADO PÉREZ DR. CARLOS EDUARDO ARANDA FLORES

45 LA VACUNA CONTRA VPH. Investigación, desarrollo e implementación de soluciones innovadoras en salud pública. Iniciar un esquema de vacunación en niñas 9-10 años meses Objetivos Focalización del grupo de edad (9 10 años) Incremento de cobertura Política de licitación pública para disminución de costos (de 80 a 14 dólares por dosis)

46 La identificación del VPH como la causa necesaria del cáncer de cuello uterino: - El desarrollo de pruebas moleculares y - Vacunas profilácticas para la detección y prevención de esta infección NUEVOS CASOS DE CÁNCER Y VERRUGAS GENITALES EN HOMBRES Y MUJERES EN EUROPA Cáncer de Pene Cáncer vulvar y vaginal Cáncer Anal Cáncer de Cabeza y cuello Cáncer cervical Verrugas Genitales Casos relacionados con VPH 6,11,16 y/o 18

47 Consideraciones generales de las vacunas contra VPH. Los tipos de VPH 16 y 18 son responsables de alrededor del 70% de los casos de: cáncer cervical invasor, cáncer anogenital y neoplasias en cuello y cabeza. En México y países latinoamericanos, se introdujeron en los programas universales de vacunación: Vacuna bivalente, con dos proteínas antigénicas no infecciosas, para VPH 16 y 18. Vacuna tetravalente, con cuatro proteínas antigénicas para VPH 16, 18, 6 y 11, las dos últimas para la prevención de verrugas genitales y/o papilomatosis respiratoria recurrente.

48 Efecto de los ensayos de vacunas profilácticas contra VPH Estudio Favorece vacuna Favorece control Grado de NIC II o peor Global Cualquier NIC Global Infección persistente por VPH a los 12 meses Global Infección persistente por VPH a los 6 meses Global Lesiones genitales externas Global Razón de momios de Peto y 95% IC Meta-análisis de estudios seleccionados de vacunas profilácticas contra VPH. Supuestos: 1. Iniciar el estudio sin antecedentes de infección cervico-vaginal y sérica por VPH. 2. Recibir 3 dosis de vacunas , 376 mujeres Lisa Rambout, Laura Hopkins, Brian Hutton, Dean Fergusson. Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ 2007;177(5).

49 VACUNAS VPH: Gardasil y Cervarix Vacuna tetravalente Vacuna bivalente HPV 6,11,16 & 18 HPV 16 / 18 Expresada en levadura Adyuvante Sales de Aluminio Regularizada en paises Pre calificada 2009 OMS/UN Expresada en células de insecto infectadas con Baculovirus Adyuvante AS04 : Sales de aluminio y monophosphoryl lipid A Regularizada en países Pre calificada 2009 OMS/UN

50 ESTUDIOS EN FASE III DE LAS VACUNAS VPH TIPOS VIRALES INCLUIDOS OBJETIVO PREVENTIVO ADYUVANTE GARDASIL CERVARIX COMENTARIOS 6, 11, 16, 18 16, 18 Introducidas desde 2006 Protección frente a cáncer (CIN 2+) y verrugas genitales Sales de Aluminio Protección frente a cáncer (CIN 2+) Sales de Aluminio + AS04* SEGURIDAD Seguras Seguras CIN2+ es la opción subrogada del cáncer cervical en los estudios de fase III AS04 es un adyuvante destinado a incrementar la respuesta inmunitaria En estudios controlados y en seguimiento post introducción masiva TOLERABILID AD Buena Buena El numero de segundas o terceras dosis interrumpidas por efectos secundarios es mínimo

51 Características y resultados de estudios en fase III de las vacunas VPH: Eficacia EFICACIA NIC 2+ (VPH 16/18) GARDASIL CERVARIX COMENTARIOS Probada Probada Protección % EFICACIA NIC 3+ (VPH 16/18) Probada Probada EFICACIA NIVulvar/NIvaginal (VPH 16/18) Protección cercana al 100%. Estimación de la prevención del cáncer cervical del 70% Probada * Comunicado * Protección % EFICACIA VERRUGAS GENITALES FEMENINAS (VPH 6/11) Probada Tipos virales no incluidos en la vacuna Sugerencia de protección de grupo en varones de la misma población tras vacunación femenina masiva (>70% hasta 26 años) en Australia EFICACIA VERRUGAS GENITALES MASCULINAS (VPH 6/11) Probada Tipos virales no incluidos en la vacuna Adaptado de Bosch FX, et al. Br J Cancer. 2008;98(1):15-21 and Therapy 2009.

52 Seguridad Un 83 a 93.4% de las veces se encontraba dolor en el sitio de la inyección, Cefalea y fatiga en un 50 a 60%. Efectos adverso serios, encontrando una tasa entre el 0 y 0.1 %, por lo que la vacuna se considera altamente segura.

53 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

54 Programas de vacunación contra VPH en Latinoamérica País Panamá México México Perú Argentina Colombia Inicio Octubre Octubre 2012 Febrero 2011 Octubre 2011 Agosto 2012 Población blanco Niñas de 10 años Niñas de 9-16 años Niñas 9-12 años Niñas de 11 años Esquema Niñas de años Niñas de 11 años Niñas de 9-10 años Donde se aplica Escuelas y centros de salud 125 áreas más pobres Cobertura COMENTARIOS Nacional ~30,000 niñas por año Regional Escuelas Nacional 1,954,449 niñas Oct. 2012: 1,016,200 niñas por año Escuelas Nacional Cobertura parcial Escuelas y centros de salud Nacional Escuelas Nacional 297,427 (1era dosis). Niñas de 4to año de primaria Bolivia Abril 2009 a 2011 Niñas de años Centros de Salud Regional ~ 84,300 niñas Nubia Muñoz. HPV Today (In press), 2012

55 Los esquemas alternativos de vacunación contra VPH La vacuna contra VPH. Es altamente efectiva. Provee elevados niveles de inmunogenicidad. Una y dos dosis de vacuna han sido eficaces para prevenir IVPH. La industria farmacéutica limita, privilegia, recomienda y considera óptimos los esquemas de 0-1/2 y 6 meses. Esquemas alternativos han sido evaluados independientes al conflicto de interés , , Existen esquemas de meses. En Quebec, Canadá en niñas de 9-13 años.

56 Esquemas alternativos en Suiza: años: Programa de 2 dosis (+ 1 si es necesario) años: 3 dosis. La edad, constituye el principal mediador de la protección inducida por la vacuna y no el número de dosis, por lo que es el principal inductor de las respuestas de: IgG. células plasmáticas. células de formación de la memoria B. Que 2 dosis con un intervalo de 6 meses, proporcionan una protección similar durante los años iniciales de vacunación.

57

58 Niveles de inmunogenicidad de vacuna tetravalente por estrato de edad en el grupo de mujeres entre 9 y 23 años Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E et al.. Pediatr Infect Dis J Mar;26(3):201-9.

59 Indicaciones y recomendaciones de vacunación contra VPH Recomendaciones del Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) sobre inmunizaciones, de la Organización Mundial de la Salud, en la reunión de Noviembre de 2008, y la Sociedad Americana de Cáncer, se determina lo siguiente: Se recomienda que la vacunación contra el VPH se incluya en los programas nacionales de inmunización, considerando que la prevención del cáncer cervical constituye un problema de salud pública prioritario.

60 Indicaciones y recomendaciones de vacunación contra VPH El grupo blanco primario puede ser en niñas entre 9 y 12 años de edad, siendo mas eficaz a vacunación en mujeres que no han estado expuestas al VPH. Como segundo grupo prioritario para la vacunación, adolescentes de mayor edad (14 a 18 años) En el caso de que sea económicamente factible, sostenible y costo-efectivo, y que además no sea causa de menor inversión de recursos para vacunar al primer grupo prioritario

61 Principales hallazgos en la investigación de vacunas contra VPH: La efectividad de la vacunación contra VPH en EUA, después de 4 años de introducción, ha logrado reducir en cerca de 56% la prevalencia de VPH en el grupo de mujeres entre 14 y 19 años, a pesar de las bajas coberturas obtenidas.

62 Australia: Impacto de la vacuna VPH en las verrugas genitales 1 Vaccination Program Begins Eligible Resident Women Versus Eligible Traveling Women -59% Heterosexual Australian Men By Age Group -39% GW = genital warts; qhpv = quadrivalent human papillomavirus. 1. Adapted with permission from Donovan B et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:39 44.

63 Vacunación vs. VPH 6/11/16/18 puede reducir dramáticamente displasias cervicales de bajo-alto grado y verrugas genitales 75,000,000 VGExt NIC 1 NIC 2/3 Cáncer Cervical HPV 16, 18 65,000,000 55,000,000-50% -70% HPV 6, 11 45,000,000-25% Número de Casos 35,000,000 25,000,000 15,000,000-10% 5,000,000 0 Casos SIN Vacunación Post Vacunación vs. VPH 16/18-90% Post Vacunación vs. 6/11/16/18

64 Principales hallazgos en la investigación de vacunas contra VPH: No se conoce el nivel mínimo de anticuerpos que se correlacione con protección clínica; Lo que se ha establecido es la correlación entre presencia de anticuerpos y el efecto profiláctico. Se ha observado que en mujeres de 10 a 15 años de edad, los títulos de IgG (GMTs) son al menos dos veces más elevados que en mujeres de 15 a 25 años.

65 Principales hallazgos en la investigación de vacunas contra VPH: La respuesta inmunológica de las niñas de 9 a 12 años después de dos dosis de vacuna es similar o mayor a la obtenida después de tres dosis en mujeres de 16 a 26 años de edad. La aplicación de una dosis extra (cuarta dosis) de vacuna a los 60 meses de la primera vacunación muestra una rápida y vigorosa respuesta inmunitaria de memoria respuesta similar a la observada con la vacuna contra la hepatitis B.

66 Memoria Inmunológica* Respuesta anamnésica rápida y fuerte al contacto con los antígenos El nivel mínimo de protección de los anticuerpos se define a través de casos de avance. Después de 5 años, no hubo aumento de los casos correlacionado con la disminución de la inmunidad de GARDASIL VACUNA Placebo Respuesta Anti-HPV 16 (Niveles GMT) V V V Los títulos de anticuerpos fueron creciendo con las 3 dosis de vacuna Tiempo (meses) Esquema de vacunación Los niveles de anticuerpos se estabilizaron A 60+1 sem Cambio de antigeno Al realizar la prueba de reto la respuesta amnésica fue rápida y fuerte V = vacunación día 0, mes 2, y mes 6; A = antigen challenge at month 60; GMT = título medio geométrico *Respuesta similar coon todos los tipos de VPH contenidos en la vacuna 552 mujeres, de entre 16 y 23 años de edad quienes recibieron la vacuna tetravalente o plavebo, con un seguimiento a 3 años. Un sub grupo de 241 subjetos con seguimiento por 2 años más. Olsson SE et al. Vaccine 2007;25:

67 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

68 Justificación para un esquema extendido de vacunación: El objetivo principal Objetivo Alcanzar la máxima protección justo antes de iniciar la actividad sexual Justificación Retrasar la administración de la tercera dosis puede incrementar el nivel de anticuerpos.

69 Monitoreo de inmunogenicidad en el esquema Una Cohorte centinela en México 1) 18 a 25 años (0, 1/2 y 6) Vacuna Bivalente Vacuna Tetravalente ) 9 y 10 años (0, 1/2 y 6) ) 9 y 10 años (0, 6 y 60) Total Población blanco Escuelas Públicas del Edo. De Morelos Asignación de intervención Vacunación Bivalente Tetravalente *Día 0 Mes 7 Mes 21 Mes 61 * Sólo 100 muestras para el grupo 18 a 25 años en visita 0. Obtención de biológicos en una fracción poblacional

70 Determinación de niveles de inmunogenicidad: comparabilidad con estudios a nivel internacional. Vacuna tetravalente Luminómetro para inmunoensayo competitivo. Merck Research Laboratories, Wayne, Pennsylvania , USA. Vacuna bivalente Técnica indirecta y prueba de inhibición de Elisa con ensayo de neutralización basado en pseudoviriones. Laboratorio de la Universiteit Gent, Bélgica.

71 Respuesta inmune de vacuna bivalente contra VPH 16 y 18 VPH 16 7 y 21 meses 2 dosis (9-10 años) vs 3 dosis (18-25 años) VPH 18 No inferioridaden la respuestainmunea los 7 y21 meses Esquema en niñasde 9-10 años vs Esquema en mujeresde años.

72 Respuesta inmune de vacuna bivalente contra VPH 16 y 18. Comparaciones internacionales. Ensayo Clínico México (2012) 9-10 vs años VPH 16 Ensayo Clínico Canadá,y Alemania (9-14 vs años (Human Vaccine 2011) Geometric Mean Titer (GMT), EU/mL Geometric Mean Titer (GMT), EU/mL Meses Meses M 0,1,6 (18-25 años) M 0,6 (9-10 años) M 0,1,6 ECA-Ger M 0,6-ECA-Ger VPH Geometric Mean Titer (GMT), EU/mL Geometric Mean Titer (GMT), EU/mL Meses M 0,1,6 (18-25 años) M 0,6 (9-10 años) Meses M 0,1,6 ECA-Ger M 0,6-ECA-Ger

73 - Un esquema extendido de vacunación (0 y 6 meses) y una tercera a los 60 meses, en niñas de 9-12 años, puede ofrecer: - a) Mejoras en la respuesta inmune a mediano y largo plazo, - b) máxima protección alrededor del inicio de relaciones sexuales. - c) ventajas en su administración, ya que es más sencilla la organización de estos esquemas en el marco de las escuelas - d) Equidad al poder obtener una mayor cobertura y adherencia a esquemas completos en población cautiva antes de abandonar la escuela obligatoria. Recomendaciones de Salud Pública Vacunas contra la infección por VPH.

74 Es más sencillo organizar una estrategia de vacunación inicial con las dosis a los 0 y 6 meses, en niñas de 9-12 años de edad (cuarto año de primaria). Recomendaciones de Salud Pública Vacunas contra la infección por VPH. Estas niñas pueden ser vacunadas durante las semanas de vacunación en las que se visitan escuelas para aplicar dosis de refuerzo de otro tipo de vacunas, a niñas en sexto año de primaria. Se amplía la cobertura de vacunación en un tercio, ya que con los mismos recursos se vacunarán más niñas inicialmente.

75 Recomendaciones de Salud Pública Vacunas contra la infección por VPH. Cuando sea necesario aplicar la tercera dosis, la vacuna tendrá un costo más accesible, por lo que en términos económicos será más costo-efectiva y sostenible. La tercera dosis se aplicaría a los 14 años (tercero de secundaria), edad previa al inicio de relaciones sexuales en la mayoría de las adolescentes.

76 El alza en los anticuerpos con la tercera dosis puede asegurar una mayor protección contra la infección persistente y sus consecuencias. Recomendaciones de Salud Pública Vacunas contra la infección por VPH. La aplicación de la tercera dosis en el tercer año de secundaria, puede ser combinada con: educación sexual para evitar conductas de mayor riesgo para adquirir la infección con VPH información sobre la detección del cáncer cervical en la vida adulta con educación sobre salud reproductiva.

77 Recomendaciones de Salud Pública Vacunas contra la infección por VPH. La monitorización de los títulos de anticuerpos en las cohortes de adolescentes mostrará si es necesario adelantar la tercera dosis, sin riesgo de exponerlas a la infección. Aun cuando se iniciara vida sexual antes de la tercera dosis, existiría una potencial protección en el periodo de riesgo de infección, que existe durante la actividad sexual.

78 Por qué todas las mujeres >25 años están aún en riesgo? Fuerte asociación entre la cantidad de parejas sexuales a lo largo de una vida y la adquisición de VPH Las mujeres tienen nuevas parejas a cualquier edad. El comportamiento sexual de la pareja es impredecible a veces. Las mujeres pueden no adquirir suficiente inmunidad para prevenir la ocurrencia de infecciones subsecuentes Con la edad incrementa la persistencia de VPH Burk, et al.jid 1996 Kjaer et al. Int J Cancer 1991; Bergman et al. J Reprod Med Bosch, et al. J Natl Cancer Inst 1996; Castellsagué, et al. JID Beral, et al. Lancet 1974; Skegg, et al. Lancet Tarkowski, et al. JID 2004; Wang, SS, et al. Br J Cancer Wheeler, et al. Sex Transm Dis 1993; Johnson, et al. Lancet 2006; Barrasso, et al. NEJM 1987.

79 Niveles de anticuerpos sobrepuestos sobre aquellos del estudio de eficacia VPH-16 Estudio de eficacia a 26-35a 36-45a 46-55a HPV-16 GMC EU/ml (log) veces más Infección natural mes Harper y cols. Lancet 2006; 367: ; Presentation TF Schwarz, ASCO 2006.

80 Niveles de anticuerpos sobrepuestos sobre aquellos del estudio de eficacia HPV-18 GMC EU/ml veces más VPH-18 Estudio de eficacia 15-25a 26-35a 36-45a 46-55a Infección natural mes Harper y cols. Lancet 2006; 367:

81 Evidencia de la eficacia en pacientes con infección previa

82 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

83 Consideraciones generales para la vacunación contra VPH en Hombres. Historia natural de VPH en hombres. Existe una exposición elevada a VPH desde temprana edad, de hecho se estima que entre 75-80% de mujeres y hombres han adquirido una infección genital por VPH a lo largo de sus vidas. La presencia de VPH en región anogenital de hombres está directamente relacionado con su conducta sexual La frecuencia se incrementa conforme exista el antecedente de mayor número de parejas sexuales y más temprana sea la edad de inicio de vida sexual.

84 Consideraciones generales para la vacunación contra VPH en Hombres. Historia natural de VPH en hombres. El VPH se transmite fácilmente, afectando las tasas de lesiones producidas por la infección tanto en mujeres, como en hombres. La duración media de la infección por algún tipo de VPH en hombres de acuerdo a estudios longitudinales es de 7.5 meses, pero se mantiene por mayor tiempo para el tipo VPH 16 con 12.2 meses.

85 Prevalencia e incidencia de VPH de bajo riesgo. Prevalencia muy baja de VPH de bajo riesgo, como el subtipo 6 con 2.1%. Los principales factores de contraer condiloma genital son infecciones por VPH 6 y 11, y el mayor número de parejas sexuales, incluyendo hombres y mujeres.

86 Eficacia de la vacuna tetravalente contra VPH en hombres. En programas nacionales de vacunación implementados en mujeres adolescentes y adultas jóvenes, son una estrategia costo-efectiva para disminuir la incidencia por infección por VPH y verrugas genitales, en mujeres y hombres heterosexuales como resultado de inmunidad de rebaño. Este impacto no ha sido demostrado para hombres que tienen sexo con hombres, un grupo con elevada prevalencia de infección por VPH, o mujeres fuera del rango de edad para vacunación. La eficacia de vacuna tetravalente contra VPH en hombres se ha demostrado para la mayor parte de tipos de VPH no oncogénicos que producen verrugas genitales,.

87 Consideraciones en contra de vacunación contra VPH en hombres Los hombres vacunados contra VPH, iniciaran su vida sexual en mujeres con cobertura de vacunación contra VPH, con escasas probabilidades de contraer la infección. En México, la cobertura de vacunación universal está focalizada a niñas que acuden al 4to año de primaria, por lo que la cobertura en un amplio grupo de edad es muy baja y limitada.

88 Consideraciones en contra de vacunación contra VPH en hombres La inmunidad de rebaño, fundamento para vacunar hombres, se ha observado sólo en poblaciones: Donde la cobertura de vacunación en mujeres son muy elevadas. En coberturas de vacunación en mujeres entre los grupos de 12 y 26 años de edad. Tal es el caso de Australia donde se han alcanzado coberturas mayores al 70%, pero en un amplio margen de edad.

89 Australia: Impacto de la vacuna VPH en las verrugas genitales 1 Vaccination Program Begins Eligible Resident Women Versus Eligible Traveling Women -59% Heterosexual Australian Men By Age Group -39% GW = genital warts; qhpv = quadrivalent human papillomavirus. 1. Adapted with permission from Donovan B et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:39 44.

90 Recomendaciones de política pública de vacunación contra VPH Ampliar la cobertura de vacunación de VPH en mujeres desde los 11 hasta los 24 años. Iniciar estudios aleatorizados para vacunar a mujeres adultas VPH negativas que se encuentren en programas de tamizaje basados en pruebas de ADN de VPH de alto riesgo. Iniciar programas de vacunación en hombres vulnerables a neoplasia intraepitelial anal y cáncer anal. Hombres que tienen sexo con hombres. Hombres seropositivos a HIV.

91 Presentación Frecuencia del Cáncer Historia natural del VPH Prevención Secundaria Tamizaje Resultados de MARCH Resultados de VPH-Morelos Prevención Primaria Fundamentos del esquema Resultados de Vacunas Mujeres Hombres Conclusiones

92 Recomendaciones basadas en evidencia científica Realidades El cáncer cervical sigue siendo una prioridad en salud publica. El tamizaje convencional ha tenido un impacto limitado. México es innovador en las nuevas opciones preventivas en tamizaje y vacunación aportadas por la tecnología de VPH. Vacunación contra VPH Vacunación universal sistemática y organizada en niñas menores de 12 años Vacunación oportunista hasta 18/26 + Vacunación masculina en fase de evaluación Introducción de vacunas en grupos vulnerables Hombres que tienen sexo con hombres Tamizaje con VPH y citología como triage. Fortalecer programas de detección primaria de lesiones con pruebas de VPH Garantizar el seguimiento de mujeres con anormalidades detectadas. Establecer los mejores algoritmos de triage.

93 Para la elaboración de constancias, favor de enviar lista de participantes presenciales con: Profra. Berta Luz Téllez Videos y presentaciones anteriores en: -Videoconferencias